Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Тимофеева А.А.

Лечение поздних стадий болезни Паркинсона: обзор эффективности и безопасности леводопа/карбидопа интестинального геля

Авторы:

Тимофеева А.А.

Подробнее об авторах

Просмотров: 6425

Загрузок: 102


Как цитировать:

Тимофеева А.А. Лечение поздних стадий болезни Паркинсона: обзор эффективности и безопасности леводопа/карбидопа интестинального геля. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(11):145‑151.
Timofeeva AA. Treatment for advanced Parkinson's disease with intestinal levodopa/carbidopa gel: review of efficacy and safety. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2014;114(11):145‑151. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ас­со­ци­ация од­но­нук­ле­отид­но­го по­ли­мор­физ­ма rs6265 ге­на ней­рот­ро­фи­чес­ко­го фак­то­ра го­лов­но­го моз­га с осо­бен­нос­тя­ми кли­ни­чес­кой кар­ти­ны бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):82-88
Сар­ко­пе­ния как не­мо­тор­ный сим­птом бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):15-22
Ас­со­ци­ация вос­па­ле­ния и син­дро­ма хро­ни­чес­кой ус­та­лос­ти при бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):79-87
Биоэлек­три­чес­кая ак­тив­ность моз­га на ран­ней и поз­дней кли­ни­чес­ких ста­ди­ях эк­спе­ри­мен­таль­но­го мо­де­ли­ро­ва­ния бо­лез­ни Пар­кин­со­на при при­ме­не­нии ги­ман­та­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):129-134
Диаг­нос­ти­ка и под­хо­ды к ле­че­нию си­ало­реи у па­ци­ен­тов с бо­лез­нью Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(10):29-34
Ней­ро­хи­ми­чес­кие ме­ха­низ­мы воз­ник­но­ве­ния тре­мо­ра при бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):64-72
Кли­ни­ка и ди­аг­нос­ти­ка бо­лез­ни Пар­кин­со­на у па­ци­ен­тов с расстройства­ми ши­зоф­ре­ни­чес­ко­го спек­тра. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):73-80
Проб­ле­мы ор­га­ни­за­ции ней­ро­хи­рур­ги­чес­кой по­мо­щи па­ци­ен­там с бо­лез­нью Пар­кин­со­на в Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2024;(3):5-13
Эф­фек­тив­ность при­ме­не­ния вы­тя­же­ния поз­во­ноч­ни­ка при де­ге­не­ра­тив­ных за­бо­ле­ва­ни­ях поз­во­ноч­ни­ка. (Об­зор ли­те­ра­ту­ры). Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(4):60-69
Оп­ре­де­ле­ние фак­то­ров, влияющих на эф­фек­тив­ность дис­пан­се­ри­за­ции взрос­ло­го на­се­ле­ния, про­жи­ва­юще­го в сельской мес­тнос­ти. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(10):23-28

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, связанное с дегенерацией и гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции [1-3]. Эти изменения определяют развитие «ядра» клинической картины болезни - моторных симптомов, представленных гипокинезией в сочетании с ригидностью мышц, тремором покоя и пост­уральной неустойчивостью. По мере развития заболевания нарушения в двигательной сфере дополняются разнообразными немоторными симптомами: вегетативными, психическими, сенсорными и другими, связанными с нарушением функционирования недофаминергических трансмиттерных систем, возникающим на развернутых стадиях БП.

Почти полувековую историю имеет опыт применения препаратов леводопы у пациентов с этим недугом. Несмотря на то что в настоящее время медицина располагает достаточно широким спектром противопаркинсонических препаратов не менее 6 фармакологических групп, леводопа была и остается «золотым стандартом» лечения БП [1, 4-6], и имеются все основания для того, чтобы предполагать сохранение леводопасодержащими средствами лидирующих позиций и в будущем [4, 7].

Однако драматический эффект от приема леводопы, характеризующийся равномерным улучшением самочувствия пациента в течение суток на фоне 2- или 3-кратного приема лекарства, неизбежно в течение нескольких месяцев или лет сменяется развитием моторных флюктуаций и дискинезий [1-3]. В течение достаточно длительного времени данный факт расценивался как следствие токсического действия леводопы на дофаминергические нервные клетки. Исследования последних десятилетий как in vivo, так и in vitro, позволили опровергнуть предположения о нейротоксичности леводопы [1, 8]. Эти результаты были получены в ходе многоцентрового исследования ELLDOPA (Earlier vs Later L-DOPA). Таким образом, токсичность леводопы не может служить причиной развития флюктуации симптомов паркинсонизма и основанием для откладывания начала лечения. Согласно гипотезе A. Schapira и соавт. [6, 9, 10], максимально возможная компенсация дофаминового дефицита и дисбаланса других нейротрансмиттерных систем способствует повышению пластических свойств нейронов и замедлению прогрессирования БП.

В чем же причина появления моторных флюктуаций на фоне приема леводопы? В основе развития данных клинических симптомов лежит короткий период полужизни леводопы в крови (не более 60-90 мин), связанный с быстрым метаболизмом молекулы. Однако в начале лечения леводопа обеспечивает стойкий противопаркинсонический эффект в течение суток, несмотря на дробный прием. Этот феномен объясняется способностью клеток черной субстанции накапливать синтезируемый из экзогенной леводопы дофамин и обеспечивать стабильное, тоническое высвобождение его в межклеточное пространство. Эта функция дофаминергических нейронов, получившая название «буферной», обеспечивает относительно постоянную концентрацию дофамина в синаптической щели, стабильное функциональное состояние базальных ганглиев и равномерный противопаркинсонический эффект в течение суток [1, 8].

По мере развития нейродегенеративного процесса происходит неуклонный рост гибели нейронов черной субстанции. В результате уменьшения количества нигростриарных терминалей их буферная функция постепенно утрачивается. В сохранившихся нейронах обмен дофамина ускоряется: клетки перестают депонировать дофамин, а стремительно высвобождают его в синаптическую щель. Соседние глиальные клетки и недофаминергические нейроны в условиях гибели специализированных клеток начинают принимать все большее участие в синтезе дофамина из леводопы, но отсутствие у данного пула клеток механизма депонирования дофамина приводит к массивному высвобождению нейротрансмиттера после каждой принятой дозы препарата леводопы. В результате описанных выше процессов концентрация дофамина в синапсе постоянно колеблется параллельно изменениям концентрации леводопы в крови, физиологическая тоническая пульсация дофаминовых рецепторов превращается в пульсирующую, что влечет за собой изменение функционального состояния постсинаптического аппарата: извращение чувствительности дофаминовых рецепторов в условиях десенситизации, нарушение работы нейротрансмиттерных генов и сигнальных клеточных систем, нарушение пространственно-временны'х базовых закономерностей разрядов нейронов экстрапирамидной системы.

А моторные флюктуации и дискинезии являются клиническим отражением пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов. И хотя причина их развития - короткий период полужизни леводопы, проявляется он только на фоне выраженного нейродегенеративного процесса [1], который и является главным фактором развития моторных флюктуаций у пациентов с БП. Кроме того, развитию флюктуаций способствуют снижение моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанное с нарушением вегетативной регуляции при БП, особенности абсорбции молекулы леводопы: ее всасывание происходит почти исключительно в области тощей кишки в условиях конкуренции с аминокислотами пищевых белков в процессе преодоления гематоинтестинального барьера.

Частота моторных флюктуаций вариабельна и зависит от стадии болезни и длительности приема леводопы. После 5 лет приема препарата флюктуации развиваются у 30-50% пациентов, по прошествии 10 лет лечения - у 60-85% [10], по окончании 15-летнего наблюдения в Сиднейском исследовании частота флюктуаций составила 96% [11]. Имеющаяся статистика демонстрирует неизбежность развития моторных флюктуаций на развернутых и поздних стадиях развития БП и важность поиска путей оптимизации леводопатерапии в целях уменьшения выраженности двигательных осложнений.

Учитывая основные причины развития флюктуаций, можно предложить два пути преодоления данной проблемы: замедление или приостановление нейродегенеративного процесса с целью сохранения максимального количества функционирующих нигростриарных нейронов и обеспечение постоянной дофаминергической стимуляции, приближенной к физиологической. К сожалению, в настоящее время медицина не располагает средствами, способными достоверно воздействовать на скорость и интенсивность нейродегенеративного процесса. Достижение же постоянной стимуляции постсинаптических рецепторов возможно с помощью агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), в первую очередь, назначения их пролонгированных форм, а также путем обеспечения стабильной концентрации леводопы в крови. Использование АДР на поздних стадиях заболевания часто бывает ограничено их побочными эффектами и не дает возможности значимо влиять на выраженность симптомов БП, в то время как на ранних и развернутых стадиях болезни АДР успешно используются как для компенсации имеющихся симптомов, так и в целях создания условий для более позднего развития моторных осложнений [12]. Формы леводопы с контролируемым замедленным высвобождением не оправдали возложенных на них надежд обеспечения длительного контроля моторных симптомов БП в течение дня и уменьшения выраженности моторных флюктуаций [1, 13], что, по-видимому, связано с особенностями всасывания молекулы леводопы в условиях дискинезии ЖКТ, поступления пищевых белков и непредсказуемостью количества леводопы в верхнем сегменте тощей кишки. В ряде случаев они успешно применяются для коррекции ночных симптомов паркинсонизма. Ингибиторы ферментов, участвующих в метаболизме дофамина, ингибиторы КОМТ и МАО-В, используются на развернутых стадиях болезни, обеспечивая положительную динамику двигательных нарушений [1, 9, 14], однако в условиях выраженных флюктуаций и дискинезий на поздних стадиях БП их эффективность не всегда позволяет получить желаемый клинический эффект.

В настоящее время надежды на достижение постоянной концентрации леводопы в крови, в том числе на поздних стадиях БП, связаны с разрабатываемыми инновационными технологиями улучшения абсорбции леводопы в ЖКТ или стабилизации ее концентрации в крови: это создание аппликационных форм и трансдермальных систем доставки леводопы в организм, внедрение адъювантов для максимально длительного нахождения леводопы в пилородуоденальном участке, прямое непрерывное введение леводопакарбидопасодержащего геля в тощую кишку. Первые две технологии находятся на начальных стадиях разработки, а интраеюнальное введение леводопы/карбидопы внедрено в практику и успешно используется в течение многих лет. На данном этапе эта технология позволяет обеспечить наиболее точное претворение в жизнь концепции постоянной дофаминергической стимуляции.

Впервые интраеюнальная инфузия леводопы и карбидопы была осуществлена в Швеции в 1991 г. Технологически метод был разработан S. Aquilonius и соавт. [15] в университете г. Уппсала. С 2004 г. данный метод активно используется для лечения пациентов с поздними стадиями БП, с моторными флюктуациями и дискинезиями, не поддающимися коррекции другой противопаркинсонической терапией [7, 15-18].

Данная стратегия лечения предполагает введение леводопы и карбидопы в тощую кишку в составе геля (ЛКИГ). Использование гелевой формы дает возможность растворить 2000 мг леводопы и 500 мг карбидопы в 100 мл геля. Концентрация леводопы составляет 20 мг/мл, а суточное количество вводимого препарата у большинства пациентов соответствует 100 мл или 1 кассете. Использование гелевой формы препарата дает возможность обеспечить постоянную инфузию леводопы и карбидопы с помощью компактной помпы и кассеты, которые не мешают пациенту в повседневной жизни. Первоначально введение геля осуществляется через назогастродуоденальный зонд. В течение нескольких дней оценивается эффект препарата и проводится титрация дозы. В случае получения положительного эффекта лечения и после подбора индивидуальной для каждого пациента эффективной дозы препарата проводится наложение гастростомы и установление гастроеюнальной инфузионной системы трубок (одна из которых - интестинальная - располагается внутри наружной, заканчивающейся в желудке). Стандартная инфузия ЛКИГ длится в течение 16 ч с перерывом на ночной сон. После введения утренней болюсной дозы начинается постоянное введение препарата (утренняя и поддерживающая дозы определяются во время титрации), на фоне которого возможно введение дополнительных внеочередных доз при ухудшении самочувствия пациента.

Результаты фармакокинетических исследований продемонстрировали значимую оптимизацию профиля концентрации леводопы в плазме крови на фоне инфузии ЛКИГ по сравнению со стандартными пероральными формами леводопы [19]. Интраеюнальное введение леводопы/карбидопы обеспечивает столь необходимую для поддержания постоянной дофаминергической стимуляции стабилизацию леводопы в крови: коэффициент вариации концентрации леводопы в плазме на фоне приема пероральных форм леводопы колеблется от 20 до 75%, в том числе при использовании ингибитора КОМТ, а при интраеюнальной инфузии находится в пределах от 6 до 20% [19]. Данные изменения фармакокинетики леводопы сопровождаются улучшением клинической картины развернутых и поздних стадий БП, что демонстрируют результаты ряда проведенных клинических исследований.

В обзоре эффективности и безопасности интраеюнального введения леводопы/карбидопы, проведенном D. Nyholm в 2012 г. [17], представлен анализ результатов 23 исследований применения метода у пациентов с поздними стадиями БП с выраженными моторными флюктуациями и дискинезиями. В большинстве исследований была проведена оценка выраженности симптомов паркинсонизма с использованием шкалы UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale), включающей 4 части, каждая из которых позволяет оценить отдельные стороны болезни:

I часть - немоторные симптомы, II - ежедневную активность пациента, III - двигательные симптомы паркинсонизма и IV - осложнения терапии. Оценка динамики симптомов паркинсонизма на фоне введения ЛКИГ по сравнению с исходными данными или выраженностью симптомов при лечении стандартными препаратами была проведена в 14 исследованиях, по крайней мере по одной из частей UPDRS, в 8 из них осуществлен статистический анализ полученных показателей. Результаты 7 из 8 исследований продемонстрировали статистически значимое снижение паркинсонических симптомов на фоне энтерального введения леводопы/карбидопы хотя бы по одной из частей UPDRS [16, 17].

Более важным показателем эффективности лечения на поздних стадиях БП является уменьшение выраженности моторных флюктуаций. Анализ динамики длительности периодов «включения» и «выключения» был проведен в 12 исследованиях. Во всех случаях проведения статистического анализа было выявлено значимое улучшение по сравнению с исходными данными (табл. 1).

В 8 исследованиях в анализ были включены показатели динамики качества жизни пациентов, оцениваемые с помощью опросника PDQ (Parkinson's Disease Questionnaire), состоящего из 39 (полная) или 8 (краткая версия) вопросов. Улучшение показателей качества жизни в 7 из этих исследований было статистически значимым. Недавние исследования подтвердили, что улучшение качества жизни пациентов сопровождается уменьшением выраженности стресса и нагрузки у ухаживающих за ними лиц [17].

Несмотря на безусловный интерес, вызываемый результатами приведенных выше исследований, следует отметить относительную малочисленность вовлеченных в них пациентов (от 10 до 24) и разную длительность наблюдения (от 3 дней до 2 лет).

С учетом сказанного выше особого внимания заслуживают результаты ретроспективного мультицентрового исследования пациентов с поздней стадией БП, получавших инфузию ЛКИГ, проведенного A. Antonini и соавт. [16]. Были проанализированы результаты лечения 98 пациентов, получавших лечение ЛКИГ длительностью до 2 лет, 73 из которых продолжали лечение на момент завершения исследования. Для анализа динамики симптомов использовались шкалы UPDRS и PDQ-8. Полученные результаты выявили значимое снижение длительности и выраженности дискинезий, а также периодов «выключения» на протяжении всего периода наблюдения, что полностью согласуется с результатами более ранних исследований [17], а также подтверждает сохранение эффективности данной терапевтической стратегии в течение продолжительного промежутка времени (табл. 2).

Тот факт, что постоянная интраеюнальная инфузия обеспечивает стабильную концентрацию леводопы в крови и одновременно значительное сокращение длительности периодов «выключения», можно считать дополнительным доказательством ведущей роли нарушений фармакокинетики леводопы и ее абсорбции в патогенезе моторных флюктуаций [16]. Исследование показателей качества жизни, проведенное с участием 20 пациентов, выявило значимое их улучшение и продемонстрировало важность коррекции моторных осложнений на поздних стадиях БП для улучшения качества жизни больных.

Интересна динамика показателей моторных подшкал UPDRS (II и III части), полученная в данном исследовании. Через 6 и 12 мес наблюдения было отмечено достоверное снижение показателей обеих моторных подшкал, которое нивелировалось к концу наблюдения за пациентами. Подобные результаты имели место и при проведении ряда других исследований [21]. Полученные данные имеют большое значение при выборе метода лечения на поздних стадиях БП: постоянная инфузия леводопы может быть показана пациентам с достаточной коррекцией симптомов в период «включения», если они имеют выраженные моторные флюктуации и дискинезии, которые являются ведущими в клинической картине заболевания и определяют его тяжесть.

Суточная доза леводопы в условиях постоянной инфузии, по данным A. Antonini и соавт. [16], составила 68,9±31,0 мл или 1378 мг и значимо не изменялась на протяжении всего периода наблюдения, привыкания к данному препарату не возникало даже в условиях длительного многомесячного лечения. Количество леводопы, поступающей в организм в составе ЛКИГ, значительно превышало ее суточную дозу в составе пероральных препаратов. Этот факт, вероятно, объясняется возможностью достижения более высокого и постоянного уровня леводопы в плазме, который необходим для адекватной коррекции моторных симптомов и осложнений, но достижим только в условиях ее постоянной энтеральной инфузии в противовес дробному пероральному приему.

Динамика такого показателя, как стадия БП, традиционно оцениваемая с помощью шкалы Хена и Яра, заслуживает внимания в силу следующих обстоятельств. Стадия развития болезни является наиболее торпидной характеристикой заболевания, крайне редко претерпевающей положительную динамику на фоне лечения. Наоборот, смена стадий заболевания с переходом на более выраженную знаменует новый этап в развитии болезни и, как правило, требует усиления противопаркинсонической терапии. Однако проведенное K. Eggert и соавт. [20] наблюдение за 13 пациентами с поздними стадиями БП, находившимися на лечении ЛКИГ, продемонстрировало уменьшение удельного веса 4-й и 5-й стадий БП и увеличение числа пациентов с 3-й стадией после 6-месячного периода инфузионной интраеюнальной терапии леводопой, в то время как изменения стадий заболевания среди пациентов, принимавших пероральные препараты, не произошло (табл. 3).

Эти результаты согласуются с данными других исследований [22]. В отличие от большинства наблюдений за пациентами, получающими ЛКИГ, стадия БП по Хену и Яру оценивалась не только в начале, но и в конце исследования, что позволило получить следующие результаты. Анализ динамики стадий БП, оцениваемой в период «выключения», продемонстрировал переход на более высокую стадию (т.е. ухудшение) в 3 случаях, на более низкую стадию (т.е. улучшение) - в 9 случаях и отсутствие изменений у 26 пациентов. Сходные изменения наблюдались и при анализе данных, полученных при оценке в период «включения»: 3, 15 и 20 пациентов соответственно. Уменьшение среднего значения стадии болезни (т.е. улучшение) оказалось статистически значимым (p=0,02 в период «выключения» и p=0,0048 в период «включения»). Половина обследуемой когорты пациентов продемонстрировали уменьшение стадии БП, по крайней мере, на 1 ступень. Позитивное изменение стадий БП оказалось более выраженным к концу 6-месячного лечения пациентов ЛКИГ по сравнению с 6-недельным. Вероятно, снижение стадии заболевания продолжается после инициации лечения энтеральной инфузией леводопы/карбидопы на протяжении полугода, а может быть и далее.

Положительная динамика, оцениваемая по стадиям БП, к сожалению, не является следствием обратного развития нейродегенеративных морфологических изменений. Тем не менее она указывает на определенную степень компенсации симптомов паркинсонизма.

Стратегия использования энтеральной инфузии ЛКИГ на поздних стадиях БП в большинстве случаев предполагает длительное применение данного вида лечения. Поэтому особый интерес для понимания эффективности и безопасности этого метода представляют результаты многолетнего лечения пациентов. Оценка длительности лечения пациентов ЛКИГ и его результатов стала целью ретроспективного обзора, проведенный D. Nyholm и соавт. [23]. Был проведен анализ результатов терапии пациентов, которые лечились с помощью ЛКИГ в Швеции с 01.01.1991 до 30.08.2008 г. Из 135 пациентов, вошедших в исследование, 13 человек лечились в течение 10 лет и более. В большинстве случаев старт терапии пришелся на промежуток между 2003 и 2007 гг., поэтому средняя продолжительность лечения составила 4,2±3,5 года. Учитывая тот факт, что большинство пациентов (81 человек) на момент окончания исследования продолжили лечение, показатель длительности терапии был откорректирован с помощью метода Каплана-Мейера и стал соответствовать 7,6-7,8 годам. Длительный срок лечения вызывал вопрос - когда следует прекращать терапию ЛКИГ и следует ли ее прекращать вообще? Может ли этот метод использоваться в качестве паллиативного на терминальных стадиях БП? Известно, что терминальные стадии могут сопровождаться снижением эффективности леводопы, доминированием в клинической картине деменции и нарушений постуральных рефлексов, резистентных к леводопатерапии [11]. Является ли экономически оправданным продолжение лечения в подобных случаях? Эти вопросы требуют дальнейшего изучения и проведения исследований с длительным периодом наблюдения. На данный момент имеются отдельные случаи прекращения лечения ЛКИГ на терминальных стадиях БП, протекавшие без значительного ухудшения состояния пациента, так же как и наблюдения, когда прекратить лечение с использованием энтеральной инфузии леводопы не удавалось из-за резкого нарастания моторных и немоторных симптомов БП [23].

Основной причиной столь длительных сроков лечения, несмотря на инвазивность и определенные технические сложности метода, вероятно, следует признать его высокую эффективность [23]. Другой причиной может быть отсутствие эффективных альтернативных методов коррекции симптомов на поздних стадиях БП. Значительная часть пациентов, участвовавших в исследованиях, проанализированных в данном обзоре, уже имели опыт лечения апоморфином, многим было противопоказано проведение глубокой стимуляции мозга. Однако маловероятно, чтобы такой метод лечения, как интраеюнальная инфузия леводопы/карбидопы, использовался бы в течение длительного времени не будучи более эффективным, чем предыдущие стратегии лечения. Еще одним доказательством эффективности ЛКИГ можно считать большое число пациентов, у которых данный метод применялся в качестве монотерапии (63% случаев). Суточная доза препарата оставалась стабильной в течение многолетнего периода, что согласуется с данными других исследований и подтверждает отсутствие привыкания к леводопе при доставке ее в организм путем постоянной энтеральной инфузии.

Из сопутствующей терапии следует отметить использование в ночное время препаратов леводопы с контролируемым высвобождением (39%), которое оставалось стабильным на протяжении всего периода лечения, подтверждая значимость «ночных» симптомов БП и необходимость их коррекции в ночные часы, когда инфузия ЛКИГ приостанавливается. Проблема коррекции «ночных» симптомов БП заставляет все чаще обращаться к вопросу 24-часовой инфузии леводопы, которая могла бы применяться у пациентов с выраженными симптомами паркинсонизма в ночное время. Число подобных пациентов в исследованиях, включенных в данный обзор, было невелико и отдельно не анализировалось, однако скоро ожидается появление результатов анализа 24-часовой инфузии леводопы. Сопутствующая терапия также была представлена АДР (21% в начале лечения и 17% по завершении наблюдения), ингибиторами МАО-В (7 и 3 пациента соответственно), ингибиторами КОМТ (4 и 8 пациентов); 6 пациентов в начале лечения принимали амантадины, а по завершении периода наблюдения их число возросло до 12, что, вероятно, связано с антидискинетическим потенциалом этой группы препаратов. Однако нельзя не заметить, что в целом сопутствующая антипаркинсоническая терапия на фоне инфузии ЛКИГ применялась в незначительном (менее 7%) количестве случаев за исключением АДР (менее 20% случаев), а также препаратов леводопы с контролируемым высвобождением, необходимость приема которых была обусловлена «ночными» симптомами БП.

Сопутствующая терапия, отличная от противопаркинсонических препаратов, использовалась для коррекции немоторных симптомов БП и сопутствующих заболеваний и включала препараты для коррекции деменции, галлюцинаций, депрессии, тревоги, болей, нарушений мочеспускания и запоров. Использование атипичных нейролептиков для коррекции галлюцинаций возросло с 12 до 27%, тем не менее данные показатели могут быть расценены как низкие по сравнению с высокой частотой развития галлюцинаций на поздних стадиях БП [2]. Среди сопутствующей терапии обращает на себя внимание частое (более чем в половине случаев к концу периода наблюдения) назначение пациентам витамина В12, которое значимо выросло в процессе лечения ЛКИГ. Предположительно витамин В12 назначался пациентам с повышенным уровнем гомоцистеина в крови, однако данных о частоте встречаемости нейропатии у данных пациентов получено не было.

Частота развития нежелательных явлений, оценка безопасности применения ЛКИГ, наряду с изучением эффективности данной терапевтической стратегии, безусловно, является одним из важнейших аспектов исследований и обзоров, касающихся данной проблемы. Инвазивность метода, определенные технические сложности его осуществления усиливают интерес к вопросам безопасности лечения пациентов ЛКИГ и анализу причин прекращения лечения этим методом.

По данным ретроспективного анализа 135 пациентов, получавших ЛКИГ, проведенного D. Nyholm и соавт. [23], 23 пациента умерли, 31 человек прекратили лечение по тем или иным причинам. Пневмония явилась причиной смерти в 7 случаях, инфаркт миокарда - в 5, инсульт и субдуральная гематома - в 2, причины смерти 9 пациентов остались неизвестны. Следует отметить, что ни в одном из случаев смерть не наступила вследствие осложнения хирургических манипуляций. Наиболее частой причиной прекращения лечения были проблемы, связанные с нарушением работы технических устройств подачи геля в тощую кишку (в 14 случаях), среди которых лидировали повторяющиеся дислокации интестинальных трубок. Недостаточная эффективность стала причиной завершения лечения ЛКИГ только в 3 случаях. Сопутствующие заболевания, прогрессирование БП и нежелательные явления, связанные с хирургическим вмешательством, привели к прекращению лечения в 6 случаях (каждая причина имела место у 2 пациентов). Нежелательные явления, обусловленные непосредственно самой леводопой, привели к завершению лечения только в 2 наблюдениях: 1 случай галлюцинации и 1 - дискинезии.

Данные по безопасности, представленные в обзоре D. Nyholm [17], были основаны на анализе 33 исследований, относящихся к 1998-2012 гг. Все нежелательные явления были разделены на 3 основные группы: связанные с наложением гастростомы; связанные с работой помпы или систем (соединительные трубки), обеспечивающих инфузию; связанные непосредственно с препаратом леводопы. Подобное разделение впервые было предложено D. Devos и соавт. [24] при проведении анализа нежелательных явлений у 91 наблюдаемых пациентов на фоне лечения ЛКИГ. Они отметили, что наиболее частой причиной нежелательных явлений были: нарушения в работе использовавшихся соединительных трубок - у 63% пациентов; нарушения, связанные с наложением гастростомы, были отмечены в 18% случаев, а связанные с леводопой - только в 2% случаев. Аналогичные показатели были приведены и в обзоре D. Nyholm, отметившим также гипергомоцистеинемию, которая в исследовании D. Devos и соавт. не оценивалась. Инфекции и воспалительные реакции как осложнения хирургических манипуляций в большинстве случаев имели легкую степень выраженности и поддавались излечению. Особенности анализируемой в данном обзоре первичной документации не позволили точно оценить частоту каждого нежелательного явления. Однако полученные результаты предоставили возможность установить преобладание среди таких явлений тех, которые связаны с техническими проблемами (прежде всего с дислокацией кишечных трубок) и в меньшей степени с хирургическими манипуляциями (инфекции и воспаление). Вероятно, техническое усовершенствование систем, обеспечивающих инфузию ЛКИГ в тощую кишку, могло бы уменьшить их число.

Что касается нежелательных явлений, связанных непосредственно с препаратом леводопы, преобладают полинейропатии. Их частота у пациентов с БП выше, чем в общей популяции, причем выявлены позитивные корреляции между частотой полинейропатий и длительностью леводопатерапии [25]. В основе описанных выше фактов могут лежать по крайней мере два патобиохимических механизма. С одной стороны, в процессе метаболизма леводопы образуется 3-0-метилдопа, которая приводит к повышению уровня гомоцистеина в крови, что в свою очередь вызывает повреждение нейронов [26]. С другой стороны, для снижения повышенного уровня гомоцистеина требуется большее количество витаминов В6 и В12, а также фолиевой кислоты, что приводит к снижению количества этих метаболитов и сопровождается развитием полинейропатии. Полученные результаты позволяют предположить необходимость проведения мониторинга уровня витаминов группы В до и во время лечения ЛКИГ, а также, возможно, введение витамина В12 с целью предупреждения развития полинейропатий [26, 27].

A. Antonini и соавт. [16] по результатам проведенного ретроспективного исследования сообщают о 23 (23,5%) пациентах, прекративших лечение ЛКИГ. В 5 случаях причиной завершения лечения стали нежелательные явления, связанные с препаратом леводопы (2 случая - полинейропатия, 1 - галлюцинации, 1 - психоз, 1 - недифференцированное нарушение). Проблемы, связанные с процедурой наложения стомы и функционированием устройств для доставки препарата, привели к завершению лечения в 7 случаях, нарушение комплаентности - в 3 и недостаточная эффективность лечения - в 8 случаях. Всего было отмечено 8 нежелательных явлений, связанных с леводопой, в том числе 3 случая нейропатии, и 76 эпизодов нарушения работы помпы и/или инфузионных систем у 27 (27,5%) пациентов. Низкая частота развития нейропатий может объясняться относительно меньшей длительностью лечения (до 2 лет) в сравнении с результатами исследования D. Nyholm и соавт. [23], анализировавших пациентов с большей длительностью лечения леводопой (7,6-7,8 года).

Таким образом, нежелательные явления, обусловленные нарушением работы помпы и инфузионных систем и связанные с хирургическим вмешательством, явно преобладают над теми, причиной которых является непосредственно препарат леводопы, что согласуется с данными других исследований безопасности ЛКИГ [17, 23, 28].

Анализ результатов большого числа наблюдений пациентов с поздними стадиями БП позволил установить выраженную положительную динамику двигательных симптомов паркинсонизма на фоне интраеюнальной инфузии ЛКИГ: улучшение коррекции моторных симптомов, удлинение периодов «включения», укорочение периодов «выключения», уменьшение выраженности дискинезий, повышение качества жизни пациентов. Эффективность ЛКИГ сочетается с благоприятным профилем безопасности. В структуре нежелательных явлений преобладают связанные с инфузионной системой доставки препарата, а значит, могут быть нивелированы в будущем техническими средствами. Высокая эффективность препарата в коррекции симптомов поздних стадий БП, лечение которых всегда затруднительно и не всегда успешно, объясняет большую приверженность пациентов к лечению, несмотря на инвазивность и техническую сложность данного метода, и является залогом дальнейшего его развития и распространения.

Лечение пациента с поздней стадией БП должно проводиться с учетом клинической картины заболевания, всего комплекса показаний и противопоказаний для каждого применяемого метода лечения. В настоящее время для коррекции нарушений на поздних стадиях БП используется ряд высокотехнологичных методов, к которым наряду с энтеральной инфузией леводопы относят глубокую стимуляцию мозга и подкожное введение апоморфина с помощью помпы. Отсутствие таких противопоказаний для применения ЛКИГ, как пожилой возраст, наличие депрессии и умеренных когнитивных нарушений, расширяет возможности применения данного инновационного метода и делает его незаменимым в лечении поздних стадий БП.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.