В настоящее время проблеме нейрокогнитивного дефицита при шизофрении придается особое значение в связи с возможностью прогнозировать его последствия в виде нарушений психосоциальной адаптации, включая самообслуживание, социальное и профессиональное функционирование, возможность независимого проживания [1-6].

M. Green [7] разделил социальное восстановление больных шизофренией на три сферы: функционирование в обществе, проблемно-решающее поведение и усвоение навыков. Он предположил, что характер и уровень социального функционирования в значительной мере обусловлены вербальной памятью. В этом же аспекте другие авторы [8, 9] рассматривают функцию внимания. D. Penn и соавт. [10, 11] выделили макро- и микросоциальный уровни социальной состоятельности, при этом проблемно-решающее поведение отнесли к микро-, а функционирование в обществе - к макросоциальному уровню. P. Corrigan [12] высказал гипотезу, что нейрокогнитивное функционирование в большей мере ассоциируется с микросоциальным уровнем. J. Addington и D. Addington [13] также представили данные, свидетельствующие о том, что вербальная память и когнитивная гибкость во многом определяют способность к проблемно-решающему поведению. Нарушение проблемно-решающего поведения и когнитивного стиля было установлено одним из авторов этой статьи [14]. Приведенным данным соответствуют результаты ряда работ [2, 4, 13, 15, 16], в которых было отмечено, что улучшение когнитивного функционирования может способствовать улучшению психосоциальной адаптации.

Нейрокогнитивный дефицит выявляется у 20-60% больных шизофренией при изучении способности к решению межличностных проблем, в большей степени определяя возможности функционирования больных, чем собственно психопатологические явления [13, 15].

Исследования системной организации когнитивных процессов у больных шизофренией показали, что результаты нейрокогнитивных тестов у них значительно хуже, чем у здоровых, причем наиболее выражены нарушения внимания, памяти, скорости обработки информации и исполнительных функций [17-19]. Некоторые авторы [20-22] считают, что когнитивный дефицит при шизо­френии носит генерализованный характер. Тем не менее в качестве наиболее выраженных и часто встречающихся проявлений выделяют [17, 23-29] дефицит устойчивости и избирательности внимания, нарушения вербальной и пространственной памяти, слухового и зрительного гнозиса, недостаточность контроля деятельности и ее организации, особенно в мыслительной сфере, а также общую структуру познавательных функций, нарушения краткосрочной и рабочей памяти, внимания, речи и проблемно-решающего поведения.

Когнитивный дефицит у больных шизофренией является более тяжелым и устойчивым по сравнению с пациентами с аффективными расстройствами [30].

Наибольшая выраженность когнитивного дефицита наблюдается при раннем начале заболевания [31, 32]. Однако расстройства когнитивного функционирования могут выявляться и в преморбидном периоде (например, в раннем школьном возрасте), в продроме заболевания до начала нейролептической терапии, до манифестации и развития позитивных симптомов, у нелеченых пациентов с первым эпизодом шизофрении, а также в период ремиссии [33-42].

Кроме того, рядом исследователей [33, 43-44] было установлено, что снижение когнитивных функций определяется и у родственников больных шизофренией, что некоторые специалисты [45, 46] считают проявлением генетической уязвимости. Этому соответствуют представления о том, что комплекс когнитивных нарушений рассмат­ривается как относительно стабильная величина, обусловленная врожденной неполноценностью головного мозга. При этом большинство авторов сходятся во мнении, что когнитивное расстройство при шизофрении отражает скорее наличие стабильной энцефалопатии, чем прогрессирующую деменцию, тем более что это соответствует данным нейровизуализационных исследований [47-51]. Речь идет о первичном нарушении функции нейронов, а не влиянии хронически развивающихся нейродегенеративных изменений [22, 47, 52, 53].

Важную роль в патогенезе когнитивных расстройств при шизофрении отводят [54] дофамину как модулятору когнитивных процессов. Определяющей развитие когнитивных нарушений при этом считают [35] префронтальную область коры. Заметим, что большая часть дофамин­ергической системы префронтальной области мозга для функционирования когнитивной сферы была установлена в преклинических исследованиях [55]. Эти данные согласуются с результатами исследования [56], свидетельствующими о том, что носители «высокоактивной» аллели гена, кодирующего фермент катехол-о-метилтранс­феразу (COMT), участвующий в метаболизме дофамина, демонстрируют более низкие показатели при выполнении различных когнитивных задач по сравнению с носителями аллели, приводящей к сниженной концентрации дофамина в префронтальной коре. К сказанному можно добавить, что с ухудшением когнитивного функционирования связывают сниженную концентрацию гомованилиновой кислоты в цереброспинальной жидкости, сопряженную с низкой дофаминергической активностью в префронтальной коре [57, 58].

С гипотезой о роли снижения дофаминергической активности в префронтальной коре в развитии когнитивного дефицита при шизофрении согласуются данные о том, что дофаминовые агонисты могут положительно влиять на выполнение больными нейропсихологических тестов [59]. Однако есть и более прямые доказательства в этой области.

В одной из работ [60] было установлено с помощью перголида (агонист D1 и D2 дофаминовых рецепторов), что рабочая память находится под контролем дофаминергической системы префронтальной коры. Было также выявлено, что под влиянием перголида улучшаются показатели пространственной рабочей памяти, исполнительных функций, вербального обучения и памяти и у пациентов с шизотипическим расстройством личности [60]. В опытах на обезьянах было показано [61], что α-1-агонисты адрен­ергических рецепторов улучшают рабочую память при их воздействии на префронтальную кору. Аналогичные данные были получены в опытах с клонидином [62] на крысах. Есть данные и о том, что α-2-антагонисты указанных рецепторов могут противостоять преимуществам агонистов при одновременном применении и нарушать процессы памяти [63, 64].

Существует также гипотеза, что нарушение моторных, исполнительных функций и ассоциированные с этим негативные симптомы при шизофрении могут быть следствием избыточной серотонинергической модуляции лобных отделов коры головного мозга [65] и других нейрохимических систем мозга. Так, было отмечено, что некоторые вещества, вызывающие изменения мембранных транспортеров катехоламинов, могут активно влиять на состояние больных с синдромом дефицита внимания. В частности, психостимуляторы амфетамин и модафинил улучшают когнитивные функции, регулируемые префронтальной корой [66-68]; атомоксетин улучшает активность префронтальной коры и рабочую память у больных шизофренией [69], а ингибирование катехол-О-метилтрансферазы с помощью толкапона дает аналогичный эффект у здоровых [56]. Предполагается [70], что блокада серотониновых (5-НТ2А)-рецепторов оказывает влияние на когнитивные функции в связи с увеличением высвобождения дофамина и ацетилхолина в структурах префронтальной коры [70], а в условиях стресса блокада 5-НТ2А-рецепторов в гиппокампе предупреждает негативное влияние стрессового воздействия на когнитивные процессы [8].

Известно, что в последние годы в качестве ключевого звена патогенеза шизофрении рассматривают глутаматергическую систему мозга [71-74]. E. Yuen и соавт. [75] в качестве одной из причин когнитивных нарушений при шизофрении считают гипофункцию N-метил-D-аспар­тат­ного рецептора (NMDA-рецептор).

Особым направлением работ в рассматриваемой области следует считать исследования, в которых учитывается взаимодействие глутамат-, дофамин- и ГАМКергической систем мозга. Интерес в этом отношении представляют работы с психотомиметиком - фенциклидином [76, 77], который, как и его аналог кетамин, ослабляет глутаматергическую передачу [78] с помощью блокады NMDA-рецепторов [76-80]. При однократном введении фенциклидина возникают эффекты, сходные с позитивными, негативными и когнитивными симптомами шизофрении. Его длительное назначение вызывает состояние дофаминергического дефицита в префронтальной коре, которое может быть ответственно за развитие негативной симптоматики [81, 82]. Хроническое введение фенциклидина приводит к большинству характерных когнитивных нарушений [82, 83]: ухудшению рабочей памяти [84], внимания [85, 86], зрительной памяти (задача различения новых предметов) [87-89] и затруднению в задаче поиска решений [90-95]. Стойкие когнитивные нарушения после неонатального введения фенциклидина были выявлены при использовании теста социального распознавания [96], водного теста Морриса [77, 97], задач на пространственные память и мышление [98-100] и задачи смещения цели [101]. Важно отметить, что вызванный фенциклидином когнитивный дефицит регрессирует при применении некоторых атипичных антипсихотиков, например сертиндола [102]. Но этого не происходит при применении рисперидона или клозапина [103]); не приводит к улучшению результатов по большинству тестов и галоперидол [102].

К приведенным выше данным можно добавить, что когнитивные нарушения после прекращения приема антагонистов NMDA-рецепторов у крыс сохраняются долго [104, 105]. Кроме того, у крыс, как и у людей, были выявлены половые различия в фармакокинетике фенциклидина и результатах когнитивных тестов [106, 107].

В недавних исследованиях посмертно взятой ткани мозга было выявлено нарушение экспрессии генов и активности ферментов кинуренового метаболического пути у больных шизофренией [108] и установлена возможная связь повышения уровня кинуреновой кислоты в коре головного мозга со степенью когнитивных нарушений [109]. Возможность этой связи была подтверждена в поведенческих исследованиях на крысах [110].

В последнее время большое место в патогенезе шизофрении отводится и ГАМКергической системе [8, 111, 112-115]. В рамках соответствующих представлений высказывается мнение, что одну из ключевых ролей в обес­печении когнитивных функций, в частности рабочей памяти, извлечения и пополнения долговременной памяти, играет синхронность нейронной активности в коре головного мозга, которая обеспечивается специфическими подтипами ГАМКергических нейронов коры, функция которых нарушается при шизофрении [116].

В настоящее время в области изучения когнитивного дефицита при шизофрении используются и различные модели на животных [117-120], среди которых значительное место занимают модели нарушения нейрогенеза [121, 122]. Так используется введение цитостатического агента растительного происхождения - метилазоксиметанола (МАМ); на 17-й день гестации оно приводит к сходным с шизофренией нейроморфологическим изменениям, а также нарушениям поведения, отражающим дисфункцию фронтальной коры и дофаминергической передачи в лимбической системе [118-124]. Сходные данные были получены в опытах с «социальной» изоляцией крысят [125-139].

На фармакологических моделях показано, что амфетамин приводит к нарушению ряда когнитивных функций, в частности внимания [140-142], а положительное влияние в этих случаях оказывают клозапин и в меньшей степени галоперидол [143].

В понимании генеза когнитивного дефицита при шизофрении роль могут сыграть исследования с применением антипсихотических средств. К настоящему времени сформировалось мнение, что традиционные нейролептики не оказывают благоприятного влияния на когнитивные процессы при шизофрении [8, 16, 144-146], более того в ряде работ [145, 147, 148] был показан дозозависимый негативный эффект традиционных нейролептиков. Вместе с тем было отмечено [148] и положительное влияние галоперидола, хлорпромазина и перфеназина на некоторые показатели внимания; антихолинергические препараты могут приводить к мнестическим нарушениям.

Введение в терапию атипичных антипсихотиков, в большей степени лишенных неврологических побочных эффектов, позволяет по-новому подойти к проблеме терапии нейрокогнитивного дефицита.

Возможные механизмы действия атипичных нейролептиков на когнитивные функции изучались в эксперименте. Так, исследование эффектов антипсихотика второй генерации (луразидона), производимых в пирамидных нейронах коры лобных долей головного мозга крыс, продемонстрировало значительное и избирательное улучшение синаптической передачи на уровне NMDA-рецепторов и экспрессию NR2A- и NR2B-субъединиц на поверхности нейронов [83]. В исследовании E. Yuen и соавт. [75] было показано, что луразидон, имеющий высокое сродство к серотониновым (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7) и D2-дофаминовым рецепторам, способен при однократном применении сократить когнитивные нарушения, вызванные длительным введением фенциклидина - неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов. Было отмечено, что клозапин и луразидон восстанавливают синаптическую передачу, осуществляемую через NMDA-рецепторы, до нормального уровня у животных в фенциклидиновой модели шизофрении и одновременно взаимодействуют с серотониновыми, дофаминовыми и адрен­ергическими рецепторами. V. Martinez и М. Sarter [143] установили, что прием клозапина улучшает результаты тестов на пространственное мышление и память.

Антипсихотики второго поколения могут оказывать положительное влияние и на когнитивное функционирование больных [48, 65, 149-151]. Это подтверждается результатами нейропсихологического тестирования при терапии атипичными антипсихотиками по сравнению с традиционными нейролептиками [150]. В исследованиях с применением метаанализа установлено, что в каждых трех из четырех двойных слепых сравнительных исследований и в семи из девяти открытых - отмечалось достоверное улучшение по крайней мере в одной из когнитивных функций при применении атипичных антипсихотиков у больных шизофренией [152, 153]. В связи с этим было высказано предположение о наличии нейропротективного действия атипичных антипсихотиков и способности этих препаратов приостанавливать прогрессирование когнитивных расстройств [31, 33, 38, 65, 154, 155]. Редукция когнитивных нарушений при терапии атипичными антипсихотиками происходит постепенно в течение полугода и может продолжаться при более длительной терапии [150, 153].

М.В. Иванов и соавт. [28] выделили несколько категорий когнитивных нарушений при шизофрении в зависимости от характера их связи с другими психопатологическими феноменами и скорости их редукции в процессе антипсихотической терапии. Эти исследователи установили, что динамика расстройств внимания связана с редукцией позитивной, общепсихотической и негативной симптоматики уже на этапе купирующей терапии с последующей стабилизацией. Был сделан вывод, что эти когнитивные нарушения свидетельствуют об остроте состояния и не являются определяющими для выбора антипсихотика. Исполнительная функция, вербальная ассоциативная продуктивность, стратегия категориального мышления, некоторые параметры зрительной памяти (аккуратность и точность воспроизведения рисунка) улучшались более медленно, с 6-го, а иногда с 9-го (зрительная память) месяца терапии. Были отмечены значимые различия в уровне улучшения перечисленных функций у пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения, по сравнению с принимавшими галоперидол, у которых исполнительные функции и ассоциативная продуктивность не претерпели существенных изменений, и их выраженность была прямо пропорциональна выраженности экстрапирамидных расстройств. Авторы объясняют этот факт, в частности, способностью антипсихотиков второго поколения эффективно редуцировать негативную симптоматику, ассоциированную с этими функциями, а также способностью абстрактно мыслить, формировать и поддерживать стратегию мышления.

В литературе имеются и данные метаанализов о действии атипичных нейролептиков. Так, С.Н. Мосоловым и соавт. [156] показано, что рисперидон оказывает положительное влияние на рабочую память независимо от приема антихолинергических корректоров, что связывают с его положительным прямым влиянием на регионарный кровоток в лобно-теменных долях мозга. На фоне рисперидона отмечено улучшение долговременной вербальной и слухоречевой памяти, а также исполнительных функций. Сертиндол, будучи практически полностью лишен не только побочных неврологических, но и седативного эффектов, достоверно улучшает показатели внимания, исполнительной функции, скорости моторных реакций, а также рабочей памяти. Высокая степень связывания кветиапина с D2-рецепторами существует непродолжительное время после приема из-за «быстрой константы диссоциации», кроме того, кветиапину присущ 5НТ2-антагонизм, который связывают с улучшением парамет­ров когнитивного функционирования. На фоне терапии кветиапином наблюдается улучшение функции внимания, речевой беглости, вербальной памяти, моторных и исполнительных функций, вербального и вербально-логического мышления, причем этот эффект не зависит от влияния препарата на психопатологическую симптоматику и выраженности побочных эффектов. Долгосрочная (в течение 12 мес) монотерапия рисполептом конста сопровождается положительной динамикой показателей концентрации внимания, нестойким улучшением исполнительных функций (через 3 мес терапии), а также кратковременной и долговременной зрительной памяти (через 9 мес).

S. Stahl и D. Shayegan [157] показали, что для зипрасидона характерен высокий показатель соотношения сродства к рецепторам 5НТ2А/D2, что коррелирует с более низкой вероятностью развития экстрапирамидных проявлений, а также эффективностью в отношении негативных расстройств. Наличие значительной способности к взаимодействию с рецепторами 5НТ2С, 5НТ1D и 5НТ1А позволяет предполагать в том числе улучшение со стороны когнитивной сферы. Кроме того, наличие у зипрасидона умеренной степени сродства к 5НТ-рецепторам и взаимодействия с участками обратного захвата норадреналина свидетельствует о возможном антидепрессивном/анксиолитическом действии, а низкая степень сродства к α-адренергическим, гистаминовым Н1- и мускариновым М1-рецепторам является предпосылкой для уменьшения риска когнитивных расстройств. Результаты исследования P. Harvey [146] свидетельствуют о том, что препарат способен улучшать когнитивные функции даже у больных, состояние которых не является стабильным. На протяжении 6-недельной фазы сравнительного клинического испытания было выявлено, что и зипрасидон (в дозе 40-80 мг 2 раза в сутки) и оланзапин (в дозе 5-15 мг 2 раза в сутки) способствуют значительному улучшению со стороны вербальной памяти, скорости моторных процессов, а также исполнительной функции. Через 6 мес было отмечено более значительное улучшение среди пациентов, получавших зипрасидон. Существует также мнение о целесообразности отмены долговременно применяемых в дневное время бензодиазепинов при лечении больных антипсихотиками второго поколения для улучшения интеллектуально-мнестической деятельности.

В то же время некоторые исследования [155] ставят под вопрос преимущества атипичных антипсихотиков в отношении влияния на когнитивное функционирование больных шизофренией. Например, некоторые лечившиеся клозапином пациенты показывали худшие результаты в тестах оценки функции памяти. В клинической практике достоверных различий между традиционными и атипичными антипсихотиками не было выявлено.

Помимо медикаментозной терапии, одним из путей решения проблемы коррекции нейрокогнитивного дефицита при шизофрении может быть психосоциальная терапия в виде тренингов когнитивных и социальных навыков [19, 147, 158-160], которые в значительной степени способствуют улучшению социальной адаптации больных [11, 13, 146, 161-164].