История изучения болезни Паркинсона (БП) насчитывает около двух столетий, начиная с первого клинического описания Дж. Паркинсона до идентификации дофамина в головном мозге шведским исследователем

A. Carlsson, за открытие которого в 2000 г. он получил Нобелевскую премию. Создание лекарственных препаратов леводопы началось в 1911 г., когда она была синтезирована польским биохимиком C. Funk [1]. В 1970 г. был налажен промышленный выпуск лекарственного препарата леводопы и началось его применение в США. Так как назначение леводопы в чистом виде сопровождается большим количеством побочных эффектов (рвота, тошнота, колебания артериального давления, сердечные аритмии и т.д.), а клинический эффект является кратковременным, W. Birkmayer впервые использовал комбинацию леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) [2]. Применение ингибиторов ДДК (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через гематоэнцефалический барьер и блокируют трансформацию леводопы на периферии, а также уменьшают дозу леводопы, необходимую для достижения терапевтического эффекта, позволяет значительно снизить число нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, а также увеличить длительность клинического эффекта от каждой принятой дозы леводопы. В связи с этим в 1975 г. было начато промышленное производство препаратов леводопы в комбинации с ингибитором ДДК [3]. Однако при добавлении ингибитора ДДК к леводопе резко возрастает активность катехол-О-аминотрансферазы (КОМТ) и связанного с ней альтернативного пути метаболизма леводопы - метилирования.

В 80-е годы прошлого столетия проводились исследования с целью создания препарата, позволяющего пре­одолеть развитие моторных флюктуаций и дискинезий [4]. В 2003 г. в США и Европе был разрешен к применению трехкомпонентный лекарственный препарат сталево (производитель - «Орион Корпорэйшн Орион Фарма», Финляндия), содержащий леводопу, ингибитор ДДК и ингибитор КОМТ, применение которого позволило добиться более стабильной концентрации леводопы в плазме крови и обеспечить постоянную, близкую к физиологическим условиям, дофаминергическую стимуляцию, что дает возможность увеличить эффективность каждой принятой дозы леводопы и уменьшить кратность приема препарата в течение суток.

По мере прогрессирования заболевания на фоне длительного приема двухкомпонентных дофасодержащих препаратов происходят снижение их эффективности и появление осложнений в виде лекарственных дискинезий и двигательных флюктуаций. Причинами двигательных флюктуаций являются прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, пульсирующая стимуляция, изменение чувствительности и функционального состояния дофаминовых рецепторов, а также колебание концентрации леводопы в плазме с нарушением возможности ее синтеза из дофамина и неравномерное ее высвобождение в синаптическую щель.

Наличие лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций зависит от дозы, длительности приема препа­ратов леводопы, а также продолжительности и тяжести заболевания. Так, если пациент начинает принимать препараты леводопы на 3-й стадии заболевания (по Хену и Яру), то флюктуации в среднем развиваются через 2,5 года, если на 1-2-й стадии - через 4,5 года, а на 4-й стадии - через 1 год, а иногда даже через 3 мес [5, 6].

Феномен «истощения» дозы - уменьшение длительности действия леводопы с нарастанием двигательных, вегетативных симптомов к моменту очередного приема препарата. Для предупреждения его развития используют следующие подходы: 1) коррекция разовой дозы леводопы и увеличение кратности приема, но не более 5 раз в сутки, или увеличение ее, если разовая доза слишком мала; 2) назначение ингибитора КОМТ - переход на прием препарата сталево; 3) добавление к схеме лечения агонистов дофаминовых рецепторов (пирибедил, прамипексол, ропинирол, ротиготин); 4) добавление к схеме лечения ингибиторов МАО (розагилин или селегилин); 5) добавление к схеме лечения амантадина.

При наличии феномена «застывания» используются те же препараты, только больше внимания уделяется тренингам ходьбы и постуральной устойчивости, а также обучению приемам преодоления застываний.

Феномен «включения-выключения» является следствием быстрого наступления и прекращения действия разовой дозы леводопы. Данный феномен может быть предсказуемым и непредсказуемым по отношению к приему препаратов леводопы. Коррекция возможна с помощью: 1) назначения препарата сталево; 2) добавления ингибиторов МАО (розагилин или селегилин); 3) добавления агониста дофаминовых рецепторов; 4) добавления амантадина; 5) назначения препаратов леводопы в растворимой форме; 6) нейрохирургического лечения.

При дискинезиях «пика дозы» применяют следующие подходы: 1) прием препаратов леводопы вместе с пищей или снижение разовой дозы и увеличение кратности их приема; 2) отмена или снижение дозы препаратов, усиливающих дискинезии (холинолитики, селегилин); 3) добавление амантадина; 4) добавление агонистов дофаминовых рецепторов (пирибедил, прамипексол, ропинирол, ротиготин) и, по возможности, снижение дозы препаратов леводопы; 5) добавление антидискинетических средств (клоназепам, миртазапин, баклосан, β-блокато­ры); 6) нейрохирургическое вмешательство.

Для коррекции дискинезии периода «выключения» используют: 1) прием пролонгированных форм препаратов леводопы; 2) назначение сталево; 3) добавление агонистов дофаминовых рецепторов (пирибедил, прамипексол, ротиготин) предпочтительно в пролонгированных формах; 4) прием леводопы в растворимой форме; 5) добавление холинолитиков (клоназепам, баклосан).

Коррекция «двухфазных» дискинезий включает:

1) увеличение разовой дозы препаратов леводопы при снижении кратности приема; 2) назначение сталево, агонистов дофаминовых рецепторов; 3) отмену препаратов с замедленным высвобождением (мадопар ГСС, мирапекс ПД); 4) оптимизацию всасывания леводопы (прием не позже чем за 1 ч до еды, и не раньше чем через 2 ч после еды; прием белковой пищи в вечернее время; прием препаратов, улучшающих перистальтику кишечника; добавление антацидных средств; прием леводопы в растворенном виде); 5) нейрохирургическое вмешательство.

У пациентов с БП имеются симптомы, проявляющиеся в ночное время с разной степенью выраженности, а так как БП - «болезнь 24 часов», то данные симптомы могут значительно снижать качество жизни. Условно можно разделить ночные симптомы на моторные и немоторные. К немоторным симптомам относятся нарушение сна, вегетативные нарушения (никтурия, ночное недержание мочи, гиперсаливация), аффективные и психотические расстройства (ночные кошмары, галлюцинации, психомоторное возбуждение во сне). К моторным ночным симптомам относятся [7]: ночная акатизия - чувство беспокойства, возникающее в вечернее и ночное время, заставляющее непроизвольно совершать движения (обычно наблюдается у пациентов с наличием дискинезий и моторных флюктуаций); ночная акинезия (гипокинезия) - снижение спонтанной двигательной активности (невозможность самостоятельно перевернуться в кровати); крампи - болезненные непроизвольные мышечные спазмы (чаще в нижних конечностях); ночные миоклонии - кратковременные мышечные подергивания (чаще у больных с дневными дискинезиями); синдром беспокойных ног - нарушения сна обусловлены периодическими движениями в нижних конечностях (разгибание большого пальца, тыльное сгибание стопы, сгибание в коленном суставе), возникающими у 80% больных во время фазы медленного сна; психомоторное возбуждение во сне (чаще в фазе с быстрыми движениями глаз) - проявляется криками, стонами, сноговорением, движениями конечностей, приводящими к травматизации больного и лежащего рядом члена семьи.

«Ночные» симптомы можно купировать и пред­упреждать назначением сталево однократно перед сном. Необходимо отметить, что доза леводопы, принимаемая пациентом перед ночным сном, должна оставаться неизменной. Так, например, если в соответствии со схемой лечения дозировка леводопы в двухкомпонентном препарате, который пациент принимает в течении суток, составляет 200 мг, то пациент должен принять 1 таблетку сталево, содержащую 150 мг леводопы, и часть обычной двухкомпонентной таблетки, содержащую 50 мг леводопы. Таким образом, пациент получит дофаминергическую стимуляцию обычной для него дозой леводопы 200 мг, но при этом эффект будет пролонгирован на весь период сна. При назначении пациентам сталево важно помнить, что таблетку надо принимать целиком и не следует ее делить.

В 2003 г. впервые в клинической практике был применен препарат сталево, выпускаемый в 3 дозировках (в мг): сталево-50, сталево-100 и сталево-150 (содержание леводопы и карбидопы соответственно - 50:12,5; 100:25; 150:37,5 мг); каждая таблетка, кроме того, содержит 200 мг энтакапона [8]. Наличие 3 компонентов обеспечивает несомненное преимущество и удобство в индивидуальном подборе схем лечения пациентов с БП.

Применение сталево позволяет: 1) достигать более равномерной концентрации леводопы в плазме крови, что обеспечивает постоянную, близкую к физиологическим условиям, дофаминергическую стимуляцию; 2) увеличить время полувыведения леводопы, обеспечив удлинение периода ее полужизни в крови до 85%; 3) повысить биодоступность леводопы на 50%; 4) увеличить продолжительность действия каждой дозы леводопы; 5) уменьшить суточную дозу леводопы (при переходе с двухкомпонентных препаратов) на 10-30%; 6) уменьшить степень выраженности «ночных» симптомов (акатизия, акинезия, крампи, синдром беспокойных ног, миоклонии, вегетативные нарушения).

Цель настоящего исследования - оценка эффективности и переносимости применения трехкомпонентного препарата сталево у пациентов с БП.

На базе городского кабинета экстрапирамидных заболеваний нервной системы (Воронеж) проводилась оценка эффективности терапии пациентов с БП препаратом сталево.

В исследование были включены 47 пациентов, 21 мужчина и 26 женщин, с БП 3-4-й стадии (по Хену и Яру). Возраст больных составил от 58 до 76 лет, длительность заболевания - 6-18 лет.

Пациенты имели клинические признаки двигательных флюктуаций с наличием феноменов «истощения» дозы, «включения-выключения». У 7 больных наблюдались нарушения в виде хореиформных дискинезий или болезненных дистоний, у 8, кроме того, имелись «ночные» симптомы (акинезия, миоклонии, синдром беспокойных ног, нарушения мочеиспускания). Больные получали двухкомпонентные препараты леводопы на протяжении 3 лет и более (доза леводопы от 600 до 1500 мг) в комбинации с неэрголиновыми агонистами дофаминовых рецепторов и/или амантадинами.

Всем больным был назначен препарат сталево (100-150 мг) в комбинации с двухкомпонентными препаратами леводопы (¼-½ таблетки леводопа-карбидопа или леводопа-бенсеразид 3-4 раза в день) с учетом эквивалентной суточной дозы леводопы. Пациентам с 4-кратным приемом двухкомпонентных препаратов леводопы назначалось от ¾ до целой таблетки леводопы-карби­допы или леводопы-бенсеразида. В схеме лечения пациентов с наличием ночных симптомов третий прием сталево назначался перед сном. Пациентам с увеличенными суточной дозой и кратностью приема леводопы (более 5 раз в сутки), был оптимизирован режим терапии (не более 1000 мг леводопы в день).

Оценка эффективности лечения проводилась с использованием унифицированной рейтинговой шкалы оценки БП (UPDRS), дневника самоконтроля пациента, опросника колебаний двигательных функций. Контрольный осмотр осуществлялся через 1, 4 и 6 нед лечения.

Через 6 нед лечения у 45 из 47 пациентов наблюдались уменьшение выраженности или полное исчезновение феномена «истощения» дозы, уменьшение продолжительности феномена «выключения» в течение суток. У 5 пациентов уменьшились выраженность и длительность дискинезий; 2 больных отмечали значительное уменьшение болезненных судорог и проявлений синдрома беспокойных ног; 4 пациента отметили улучшение сна и уменьшение императивных позывов на мочеиспускание. У 10 пациентов оказалось возможным уменьшить суточную дозу леводопы без ухудшения общей симптоматики.

При анализе резвившихся нежелательных побочных эффектов оказалось, что у 1 пациента наблюдались диспепсические явления в первые 2 суток приема препарата, и у 2 пациентов произошло усиление дискинезий, которое было купировано снижением суточной дозы сталево. У 3 пациентов имела место ортостатическая гипотензия, купированная коррекцией проводимой антигипертензивной терапии.

На фоне лечения отмечалось достоверное снижение выраженности двигательных нарушений у 42 пациентов по 1-й части шкалы UPDRS; у 33 - по 2-й части (повседневная активность); у 23 - по 3-й части (двигательные нарушения) и у 37 - по 4-й части (дискинезии).

Приводим пример клинического наблюдения.

Пациент Х., 1942 г. рождения. В 2006 г. обратился к неврологу по месту жительства с жалобами на дрожание в правой руке, изменение походки («шарканье правой ногой»), изменение почерка, замедленность движений. Была диагностирована БП и сразу назначен препарат наком в дозе 125 мг 3 раза в день. В течение 4 лет пациент самостоятельно увеличил дозу накома до 8 таблеток по 250 мг в сутки. На фоне лечения у пациента появились «выкручивания» в конечностях, покачивание головы, чаще через 1-2 ч после приема препарата леводопы, выраженное дрожание (до приема лекарства, а иногда и без связи с приемом накома) продолжительностью от 2 до 4 ч, по несколько раз в сутки, боли в мышцах, судороги в ногах, чаще вечером, частые позывы на мочеиспускание, эпизоды резкого падения артериального давления. Пациент был направлен на консультацию в кабинет экстрапирамидных заболеваний нервной системы.

При осмотре выявлены: дрожательно-ригидный синдром, преимущественно выраженный в правых конечностях, моторные флюктуации с феноменами «истощения» дозы, «включения-выключения», лекарственные дискинезии, постуральные нарушения, наличие вегетативной дисфункции.

Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий. В 2007 г. был установлен кардиостимулятор. Гипертоническая болезнь 11А, риск 111. Хроническая сердечная недостаточность. Аденома предстательной железы. Принимает лекарственные препараты: наком 250 мг 8 таблеток, конкор, омник, кордарон, варфарин.

Рекомендовано с учетом сопутствующей патологии: в 8 ч - мадопар ГСС 1 капсула + сталево (150 мг) 1 таблетка; в 10 ч - мирапекс ПД 0,75 мг; в 12 ч - сталево (150 мг) 1 таблетка + ½-¼ таблетки накома; в 17 ч - ¾ таблетки накома; в 21 ч - сталево (150 мг) 1 таблетка + ½ таблетки накома.

Через 1 мес произошло значительное улучшение состояния в виде регресса лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций, уменьшилась выраженность вегетативной дисфункции. Отмечались хорошая переносимость лекарственных препаратов и стойкий терапевтический эффект.

Проведенное наблюдение за пациентами, получающими сталево, продемонстрировало, что препарат является эффективным средством в лечении моторных флюктуаций, чаще при феномене «истощения» эффекта дозы леводопы и синдроме «включения-выключения», а также при дискинезиях. При необходимости допускается совместное назначение сталево с двухкомпонентными препаратами леводопы. При полном переводе пациента на сталево возможно снижение суточной дозы леводопы на 10-30%.

Терапия сталево позволяет значительно уменьшить выраженность моторных флюктуаций, увеличить продолжительность действия разовой дозы леводопы в среднем на 40 мин и сократить длительность периода «выключения» в течение дня на 30% [9]. Использование сталево для коррекции «ночных» симптомов у пациентов с БП позволяет уменьшить болевой синдром и ночные судороги, психомоторное возбуждение во сне, проявления синдрома беспокойных ног, явления никтурии [10-13].

По мере увеличения тяжести заболевания у пациентов пожилого возраста значительно возрастает риск развития когнитивных нарушений, психотических расстройств, ортостатической гипотензии, пароксизмальной сонливости, отечного синдрома и др. При выраженных психотических расстройствах с наличием галлюцинаций, дементных нарушений возникает необходимость в отмене некоторых противопаркинсонических препаратов (холинолитики, амантадины, агонисты дофаминовых рецепторов). На практике на фоне комбинированного лечения с препаратами леводопы отмечаются появление или значительное усиление психотических нарушений при увеличении суточной дозы агонистов дофаминовых рецепторов (например, прамипексола - более 1,5 мг в сутки, пирибедила - более 150 мг в сутки), что значительно ограничивает возможности увеличения дозы и приема других противопаркинсонических препаратов (холинолитики, амантадины, агонисты дофаминовых рецепторов). Данная группа больных чаще всего бывает ограничена терапией двух- или трехкомпонентными препаратами леводопы.

Сталево является препаратом выбора для борьбы с двигательными флюктуациями и ночными симптомами у пожилых пациентов с БП, имеющих противопоказания к приему агонистов дофаминовых рецепторов и других противопаркинсонических препаратов или неприемлемые осложнения на фоне их приема.