Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) - хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, связанная с многоочаговым или диффузным поражением головного мозга. ДЭ клинически проявляется комплексом неврологических и психиатрических синдромов [1-3]. Хотя больные ДЭ обычно акцентируют внимание врача на таких ее субъективных проявлениях, как головная боль, головокружение, шум в ушах, быстрая утомляемость, ядром клинической картины, определяющим тяжесть состояния пациентов, является нарастающее ограничение когнитивных и двигательных функций [4, 5]. При прогрессировании когнитивных нарушений может развиться сосудистая деменция [6-8].

В большинстве случаев ДЭ связана с патологией малых мозговых артерий (церебральная микроангиопатия), затрагивающей в первую очередь наиболее длинные пенетрирующие медуллярные артерии больших полушарий и ствола мозга [9-11]. Основная причина церебральной микроангиопатии - артериальная гипертония, реже причиной поражения малых артерий мозга служат амилоидная ангиопатия, наследственные и воспалительные васкулопатии [11, 12]. Прижизненная верификация поражения малых сосудов не всегда возможна, однако его последствия - лейкоэнцефалопатия, лакунарный статус, микроинфаркты, микрокровоизлияния, вторичная церебральная атрофия и др. - могут быть выявлены методами нейровизуализации [11-14].

Большую роль в развитии ДЭ играет дисфункция нейроваскулярных единиц, объединяющих в единую функциональную систему нейроны, астроциты и клетки сосудистой стенки. Нарушение функционирования нейроваскулярных единиц приводит к расстройству механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения, сопровождающемуся повреждением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Одним из важнейших звеньев этого процесса является развитие эндотелиальной дисфункции на уровне малых сосудов, вызывающей снижение их реактивности и дефицит перфузии функционально активных участков мозга [15-17].

Несмотря на высокую распространенность ДЭ, вопросы ее диагностики и лечения остаются недостаточно разработанными. В отечественной клинической практике в течение многих лет имеет место гипердиагностика ДЭ. Это связано с тем, что практически любое неврологическое, а иногда и психическое расстройство, отражающее дисфункцию головного мозга, у пациента пожилого возраста, особенно страдающего сердечно-сосудистыми заболеваниями, относят на счет ДЭ. С другой стороны, тенденция к ареактивности малых церебральных сосудов при ДЭ ставит под сомнение вопрос о действенности некоторых широко применяемых в клинической практике вазоактивных (сосудистых) средств. Тем более что исследования их эффективности иногда проводились на группах пациентов, у которых диагноз ДЭ не был верифицирован современными нейропсихологическими и нейровизуализационными методами, а для оценки эффекта от лечения не применялись современные клинические и психометрические шкалы [18-20].

Цель данного открытого наблюдательного многоцентрового исследования - оценка эффективности и без­опасности препарата вазобрал у больных ДЭ, диагностированной на основе четких клинических, нейропсихологических и/или нейровизуализационных критериев.

Комбинированный препарат вазобрал состоит из 2 компонентов: дигидрированного производного спорыньи α-дигидроэргокриптина и кофеина. α-дигидроэрго­крип­тин блокирует α1- и α2-адрено­рецепторы гладкомышечных клеток сосудов, а также оказывает стимулирующее влияние на дофаминовые и серотониновые рецепторы ЦНС. Согласно экспериментальным данным, при применении вазобрала уменьшается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, снижается проницаемость сосудистой стенки, повышается устойчивость тканей мозга к гипоксии. Кофеин оказывает стимулирующее действие на ЦНС, главным образом, на кору головного мозга, повышая умственную и физическую работоспособность, а также повышает биодоступность дигидроэргокриптина.

В исследование были включены 300 пациентов из 37 центров 11 городов России. Больные были в возрасте от 45 до 75 лет и страдали ДЭ 1-й и 2-й стадии. ДЭ 1-й стадии с легкими когнитивными нарушениями была выявлена у 178 (59,3%) пациентов, длительность заболевания у них составила в среднем 4,6±3,5 года; ДЭ 2-й стадии с умеренными когнитивными расстройствами установлена у 122 (40,7%) пациентов с достоверно большей длительностью заболевания - 10,1±5,9 года (р<0,001).

Диагноз ДЭ устанавливали при соответствии заболевания следующим критериям: наличие объективно выявляемых психических и неврологических симптомов, имеющих тенденцию к прогрессированию; наличие признаков цереброваскулярного заболевания, в том числе факторов риска и/или анамнестических или инструментально подтвержденных признаков поражения мозговых сосудов и/или вещества мозга; причинно-следственная связь между клиническими проявлениями и цереброваскулярным заболеванием с доказанными изменениями вещества мозга сосудистого генеза при рентгеновской или магнитно-резонансной компьютерной томографии (КТ/МРТ), соответствующим основным клиническим проявлениям, и/или наличием когнитивного дефекта или двигательных нарушений подкорково-лобного типа (лобная дисбазия/дизартрия) с учетом особенностей течения, указывающих на сосудистый генез симптомов (ступене­образное прогрессирование); отсутствие признаков, характерных для других заболеваний, которые способны объяснить клиническую картину [2, 3, 21].

Из включенных в исследование пациентов только у 78 (26%) диагноз был подтвержден с помощью КТ/МРТ головного мозга. Выявленные при этом изменения (лейко­ареоз, множественные лакунарные очаги, микрокровоизлияния, «немые» инфаркты, как правило, сопровождающиеся корковой атрофией) с учетом клинической картины соответствовали диагнозу ДЭ [22, 23].

Основную часть исследуемой группы составили женщины - 220 (73,3%) человек, средний возраст - 57,8±7,7 года. Доля мужчин составила 26,7%, средний возраст - 57,2±7,7 года. Вазобрал всем пациентам назначался по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3 мес (по решению лечащего врача доза могла быть уменьшена).

Для количественной оценки результатов лечения использовались следующие шкалы: Монреальская когнитивная шкала (МоСА) для оценки когнитивных функций [24]; госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) для оценки аффективных нарушений [25]; шкала EQ-5D для исследования качества жизни [26]. Применялась также шкала клинического впечатления врача. Результаты ее использования оценивались следующим образом: 0 баллов - ухудшение, 1 - без динамики, 2 - удовлетворительно (минимальное, но заметное улучшение), 3 - хорошо (клинически значимое улучшение), 4 - отлично (отчетливо выраженное улучшение).

Кроме указанных шкал для оценки субъективных проявлений ДЭ применялась специально разработанная шкала [20]. Пациентам предлагалось отметить, беспокоили ли их за 2 последних недели следующие патологические проявления: головокружение, головная боль, шум в голове и/или в ушах, снижение слуха, шаткость при ходьбе, утомляемость, общая слабость, плохой сон, дневная сонливость, ухудшение памяти и внимания, снижение работоспособности, подавленность (плохое настроение, снижение интереса к жизни), раздражительность. Пациенты отмечали выраженность этих симптомов по 5-балльной шкале: 0 - отсутствие жалобы, 1 - легкая выраженность, 2 - умеренная выраженность, 3 - значительная выраженность, 4 - резко выраженное (тяжелое) проявление заболевания. Оценки по отдельным жалобам суммировались.

Оценка по первым трем шкалам проводилась при включении пациентов в исследование и через 3 мес. Оценка по шкале клинического впечатления и шкале субъективных проявлений осуществлялась через 1 и 3 мес лечения.

Динамика качества жизни пациентов по шкале EQ-5D оценивалась через 3 мес терапии по сравнению с исходным уровнем так же, как и динамика оценки по шкале общего клинического впечатления врача - это были первичные конечные точки оценки. В качестве вторичных конечных точек оценивались динамика когнитивных функций по шкале МоСА, аффективных нарушений по HADS, а также субъективных проявлений ДЭ (через 3 мес терапии) по сравнению с исходным уровнем.

При каждом визите у всех пациентов проводилось измерение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, 57 больным было выполнено суточное мониторирование АД и ЧСС. На протяжении всего курса лечения пациенты не должны были принимать другие вазоактивные, ноотропные препараты, а также α-адреноблокаторы.

Статистический анализ проведен с использованием стандартного пакета статистических программ SPSS 20.0. Уровень статистической значимости составлял 5% (или 0,05). Выбор статистического критерия оценки зависел от вида распределения данных и выполнения условия равенства дисперсий. Анализ нормально распределенных величин проводили с помощью параметрических методов (дисперсионный анализ, t-критерий Стьюдента), в остальных случаях использовали непараметрические методы (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни). Сравнительный анализ качественных переменных проводили с помощью критерия &khgr;² и точного двустороннего критерия Фишера.

Полный курс терапии (3 мес) завершили подавляющее число больных - 293 пациента, которые и были включены в итоговый анализ. Преждевременно выбыли из исследования по причинам, не связанным с исследуемым препаратом, 8 (2,7%) из 300 пациентов; при этом отказался от дальнейшего участия 1 пациент, был утерян контакт с 7 пациентами.

По основным использованным шкалам - МоСА, HADS, шкале субъективных проявлений ДЭ, качества жизни EQ-5D - через 3 мес на фоне приема вазобрала была отмечена достоверная положительная динамика состояния больных (табл. 1).

Через 3 мес терапии достоверно уменьшилась выраженность когнитивных и аффективных нарушений, а также улучшилось качество жизни пациентов. Оценка когнитивных функций по шкале МоСА увеличилась в среднем на 3,3 балла (на 14% от исходного уровня), при этом максимальная динамика отмечена в отношении зрительно-конструктивных навыков (прирост на 19%), внимания (на 18%) и памяти (на 25%). Наиболее значительное улучшение было достигнуто при оценке по шкалам субъективных проявлений, госпитальной шкале тревоги и депрессии и качества жизни, при этом результаты изменились в позитивную сторону на 38-56% от исходного уровня.

Следует отметить, что улучшение по шкале субъективных проявлений нарастало на протяжении всех 3 мес терапии: через 1 мес выраженность жалоб уменьшилась на 29%, через 3 мес - на 56%. При этом динамика жалоб к концу исследования была статистически достоверна по сравнению не только с исходным уровнем, но и с выраженностью симптомов через 1 мес терапии, что свидетельствует о целесообразности длительного приема вазобрала - на протяжении как минимум 3 мес. Примером может служить такой важный симптом, как головокружение. Эти данные отражены на рисунке (при их интерпретации следует учитывать, что у одного больного могли быть эпизоды головокружения разной тяжести).

Клиническое впечатление врача после 3 мес терапии вазобралом у пациентов с ДЭ было выражено в следующих оценках: «отлично» - 29% пациентов, «хорошо» - 48%, «удовлетворительно» -20%, «без динамики» - 2%, «ухудшение» - 1%. Через 3 мес лечения 97% врачей положительно оценили эффективность терапии вазобралом.

По приведенным выше показателям не было отмечено достоверных различий в результатах применения вазобрала между подгруппой с диагнозом, подтвержденным нейровизуализационными методами, и общей группой больных.

Безопасность терапии вазобралом оценивалась с учетом влияния на сердечно-сосудистую систему и риска нежелательных явлений. Нежелательных явлений, связанных с терапией вазобралом, зарегистрировано не было. Оптимальный режим терапии - по 4 мг (1 таблетка) 2 раза в день был назначен большинству пациентов - 96%. По решению лечащего врача уменьшенная доза (по ½ таблетки 2 раза в день) использовалась у 4% пациентов.

В ходе исследования у больных произошло достоверное снижение уровня общего холестерина в плазме крови - на 6,5% от исходного, остальные биохимические и клинические показатели существенно не изменились.

Артериальная гипертония имела место у всех 300 пациентов. Антигипертензивную терапию получали 285 (95%) больных, причем 54 (18%) из них была назначена комбинация 2 препаратов, 6 пациентам - комбинация 3 препаратов, остальные получали монотерапию. Кроме того, у 36,7% пациентов была отмечена дислипидемия, у 31,7% - избыточная масса тела, у 26,7% - ишемическая болезнь сердца, у 8% - сахарный диабет II типа. Необходимую сопутствующую фармакотерапию (кардиотропную, сахароснижающую, гиполипидемическую) получали 47 (15,7%) больных. Случаев нежелательного лекарственного взаимодействия вазобрала с другими препаратами не отмечено.

При применении вазобрала не происходило клинически значимых изменений АД или ЧСС. Лишь у 1 пациента было зафиксировано нежелательное явление в виде приступа тахикардии, который купировался самостоятельно и без отмены исследуемого препарата (данный случай был связан с сопутствующим приемом амлодипина). Данные суточного мониторирования АД свидетельствовали о некотором снижении среднего систолического АД (САД) - дневного и ночного, однако и эти показатели оставались в пределах нормы (табл. 2).

Полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности препарата вазобрал у пациентов с начальными стадиями ДЭ. Наиболее значимая положительная динамика была отмечена по шкалам субъективных проявлений ДЭ и качества жизни пациентов EQ-5D. Эти результаты согласуются с изменением оценки выраженности аффективных расстройств по шкале HADS, которая снизилась к концу 3-го месяца исследования на 40% по сравнению с исходным уровнем. Учитывая, что аффективные нарушения при ДЭ появляются уже на начальной ее стадии и в значительной степени влияют на качество жизни пациента, отмеченное позитивное влияние вазобрала на тревожно-депрессивную симптоматику представляется весьма ценным.

Улучшение когнитивных функций было не столь выраженным: оценка по шкале МоСА повысилась на 3,3 балла, т.е. на 14% от исходного уровня, но это изменение было статистически достоверным. Нельзя исключить, что этому способствовало значительное улучшение аффективного статуса пациентов [27, 28].

Учитывая нарастающую позитивную динамику на протяжении 3 мес лечения вызобралом по ряду шкал, можно сделать вывод о целесообразности длительной терапии этим препаратом. Так, улучшение по шкале субъективных проявлений через 3 мес терапии было достоверно более выраженным (на 56%), чем через 1 мес лечения (на 29%). Необходимость длительного приема вазобрала нашла отражение также и при оценке по шкале клинического впечатления врача: через 1 мес наибольшее число врачей оценили эффект вазобрала как «удовлетворительный», а через 3 мес - как «хороший». Дополнительным косвенным признаком эффективности вазобрала может являться высокая приверженность пациентов к терапии - за 3 мес из исследования выбыли только 8 пациентов из 300.

Наличие в составе вазобрала кофеина может вызывать у врача опасения относительно нежелательных колебаний АД у пациентов с ДЭ и артериальной гипертензией. В данном наблюдательном исследовании помимо измерений АД и ЧСС примерно у 20% больных было проведено суточное мониторирование АД до включения в исследование и через 3 мес лечения. При этом не было отмечено клинически значимого влияния вазобрала на показатели АД на фоне продолжающейся в прежнем режиме антигипертензивной терапии. Более того, при суточном мониторировании АД отмечено некоторое снижение среднего САД как в дневное, так и в ночное время (в пределах диапазона нормальных значений). Таким образом, вазобрал продемонстрировал свою безопасность у пациентов с ДЭ даже при наличии артериальной гипертонии. Следует подчеркнуть важность поддержания стабильного АД у данной категории пациентов, поскольку эпизоды его падения могут способствовать прогрессированию ДЭ. Механизм действия вазобрала прежде всего может быть связан с нейромедиаторным и нейрометаболическим эффектами, а также вазоактивным влиянием основных компонентов препарата.

Следует отметить некоторые ограничения при проведении наблюдательного исследования. Во-первых, отсутствие плацебо-контроля не позволяет исключить влияние эффекта плацебо на результаты исследования. Тем не менее нарастание клинического эффекта терапии от 1-го к 3-му месяцу исследования скорее свидетельствует о достоверности лечебного действия, так как для эффекта плацебо более типично «истощение» при длительном приеме препарата. Во-вторых, нейровизуализация с целью подтверждения диагноза ДЭ была проведена лишь 78 (26%) пациентам, что могло повлиять на «чистоту» их выборки. Но поскольку отсутствовали статистически значимые различия в результатах применения вазобрала между подгруппой с диагнозом, подтвержденным методами нейровизуализации, и общей группой больных, влияние данного фактора нельзя считать существенным.

По результатам проведенного открытого наблюдательного многоцентрового исследования можно сделать вывод об эффективности и безопасности вазобрала у пациентов с 1-2-й стадиями ДЭ, связанной с артериальной гипертонией. Было установлено позитивное влияние вазобрала не только на субъективные проявления ДЭ, такие как головная боль и головокружение, но также и на когнитивные и аффективные нарушения. В ходе исследования отмечены высокая приверженность пациентов проводимой терапии, а также отсутствие существенного влияния вазобрала на уровень АД даже у больных с артериальной гипертонией, получающих стабильную антигипертензивную терапию.