В настоящее время оксидантный стресс (ОС) рассматривается в качестве важного патогенетического фактора в развитии широкого спектра заболеваний. Доказано его исключительное значение в патогенезе поражения периферической и центральной нервной системы. В естественных условиях в ходе многочисленных биохимических реакций, протекающих в организме, образуются свободные радикалы, в связи с чем они могут практически постоянно присутствовать в различных тканях. В организме свободные радикалы выполняют сложные функции регуляторов целого ряда метаболических и физиологических процессов, принимая участие в жизнедеятельности различных клеток и тканей. Так, они участвуют в синтезе целого ряда биологически активных соединений (простагландины, некоторые ферменты), обмене катехоламинов, реакциях окислительного фосфорилирования [1]. Кислородные радикалы вызывают расширение церебральных артериол, активируя кальций-зависимые калиевые каналы [2]. В ткани головного мозга образующиеся в микроглиальных клетках свободные радикалы участвуют в процессах элиминации патогенов - продуктов распада погибших вследствие травмы, ишемии, дегенерации нейронов, способствуют уничтожению вредоносных микроорганизмов, представляющих опасность для организма [3]. В определенной степени свободные радикалы определяют способность клеток к миграции, пролиферации, дифференцировке, адгезии.

Интенсивность и направленность реакций, регулируемых, в том числе, свободными радикалами, определяется потребностями тканей организма в данной конкретной ситуации, состоянием его адаптационных механизмов [4]. В нормальных условиях интенсивность процессов образования и устранения свободных радикалов контролируется антиоксидантной системой (АОС) организма. Утилизация образующихся свободных радикалов осуществляется ферментативным путем, в котором принимают участие супероксиддисмутаза (СОД), глютатионпероксидаза, каталазы, а также с использованием антиоксидантов, не обладающих свойствами ферментов, в частности витаминами Е и С, убихинонами, трансферрином и др.

В условиях целого ряда патологических состояний баланс между формированием необходимого для организма количества кислородных радикалов и скоростью их нейтрализации нарушается, образование продуктов свободнорадикального окисления приобретает избыточный характер, полностью утрачивая свое адаптационное назначение и вызывая тяжелые последствия, вплоть до разрушения мембран органелл и клеток [5, 6]. Указанное состояние рассматривается как ОС, повреждающее действие которого является важным компонентом патогенетических механизмов как острого, так и хронического поражения центральной и периферической нервной системы. Развитие ОС может быть связано как с избыточным образованием радикалов, так и с неэффективностью функционирования собственных АОС организма, их истощением и неспособностью нейтрализовать значительное количество образующихся радикалов [7]. Это характерно для токсических и дисметаболических поражений нейронов, острой и хронической церебральной ишемии и последующей реперфузии, травмы, острого воспаления и др. В пораженную мозговую ткань поступает избыточное количество кислорода, который не может быть утилизирован в ходе физиологических процессов [8]. Важно также, что запасов собственных антиоксидантов в ткани мозга оказывается недостаточно для контроля образования радикалов, и их выработка приобретает неконтролируемый характер. В условиях реперфузии продемонстрировано резкое угнетение синтеза клетками мозга ряда антиоксидантных ферментов, принимающих участие в нейтрализации свободных радикалов, в частности СОД.

Показана связь выраженности ОС и исхода поражения головного мозга. В частности, установлена связь концентрации циркулирующих в крови продуктов перекисного окисления липидов с активностью параоксоназы и тяжестью течения инсульта. Имеется зависимость концентрации в крови естественных антиоксидантных ферментов трансферрина, церулоплазмина с исходом ишемического инсульта [9]. Такая связь не всегда имеет линейный характер, тяжесть ОС зависит не только от размера очага поражения, но и от целого ряда факторов, в частности характера патологического процесса, реактивности организма и др.

Особую роль ОС играет в реализации поражения нервной ткани при сахарном диабете (СД), в частности СД 2-го типа. На протяжении последних десятилетий регистрируется значительный рост числа таких больных [10]. Предполагается, что в значительной степени это связано с негативным влиянием окружающей среды, изменением образа жизни - преобладанием в рационе высококалорийных пищевых продуктов, дефицитом физических нагрузок, хроническим стрессом, некоторыми другими факторами [11]. Совершенствование методов ранней диагностики СД 2-го типа, возможность его выявления на ранних стадиях развития способны обеспечить последующее назначение адекватной терапии заболевания и предупреждение возможных осложнений.

Одним из наиболее частых осложнений СД 2-го типа является диабетическая полинейропатия (ДПН), характеризующаяся разнообразными клиническими проявлениями, наиболее яркими из которых являются нейропатический болевой синдром, вялые парезы конечностей (чаще - дистальных отделов), вегетативные и трофические нарушения [12]. Развитие ДПН резко ограничивает работоспособность пациентов, снижает качество их жизни, увеличивает расходы на проведение лечебных мероприятий, создает реальную угрозу для жизни пациента, например, при наличии инфицированных ран при диабетической стопе, при развитии вегетативной полинейропатии вследствие нарушений сердечного ритма и проводимости [13, 14].

В основе развития ДПН лежит сложный комплекс биохимических изменений, обусловленных нарушениями углеводного обмена [15]. Считается, что ключевым моментом ее развития является активация гексозоаминового пути утилизации глюкозы с последующим накоплением в тканях продуктов ее обмена, в частности глюкозо-6-фосфата. Это приводит к активация ряда киназ (в частности протеинкиназы С) с образованием большого числа конечных продуктов - гликированных белков [16]. Следствием указанных биохимических процессов являются развитие токсического поражения периферических нервов, эндотелиальная дисфункция с преимущественным поражением микроциркуляторного русла (в частности vasa nervorum), а в итоге - нарушения чувствительных, двигательных и вегетативных функций периферической нервной системы [16].

Установлено, что в патогенезе ДПН, как и многих других осложнений СД, существенную роль играет активация перекисного окисления липидов с образованием большого количества свободных радикалов, что приводит к поражению нейронов центральной и периферической нервной системы вследствие поражения мембран клеток и их органелл, разрушения митохондриальной ДНК, включения некоторых других патогенетических механизмов повреждения нейронов и клеток глии. Существует тесная связь между ОС и инициацией таких важных патологических процессов, как митохондриальная дисфункция, с дальнейшим усугублением расстройств энергетического метаболизма, нарушение кальциевого гомеостаза, активация апоптоза [15]. Быстрое формирование поражения нервной системы с выраженным неврологическим дефицитом наблюдается у пациентов с недостаточностью эндогенной АОС [17]. Генетически детерминированные особенности функционирования АОС организма в значительной степени определяют характер течения, в частности темпы прогрессирования ДПН.

Не вызывает сомнения, что своевременное выявление ДПН, коррекция метаболических расстройств, в первую очередь гипергликемии, симптоматическая терапия, направленная на устранение основных клинических проявлений, способны обеспечить улучшение состояния пациентов, увеличить срок и качество их жизни. Имеется зависимость тяжести проявлений ДПН, с одной стороны, и длительности течения СД и уровня гипергликемии, с другой [18]. Следует, однако, отметить, что даже адекватный контроль уровня глюкозы в крови не всегда является надежной гарантией предупреждения осложнений заболевания [16]. Выраженное поражение периферических нервов наблюдается и у пациентов с относительно благоприятным течением СД.

Установление ключевых механизмов развития ДПН позволило разработать основные направления пред­упреждения и лечения данного состояния. Ими являются нормализация углеводного обмена, восстановление микроциркуляции, стимуляция трофического обеспечения нервных клеток. Учитывая, что даже эффективное устранение гипергликемии и поддержание уровня глюкозы в крови на оптимальном уровне не всегда способно пред­упредить развитие ДПН, желательно как можно более раннее начало профилактических мероприятий.

Перспективным направлением лечения пациентов с осложнениями СД, в частности расстройствами мозгового кровообращения, ДПН, является применение антиоксидантов, способных уменьшать содержание свободных радикалов, предупреждать развитие ОС и ограничивать выраженность их повреждающего действия. В клинической практике широко используется мощный антиоксидант альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (АЛК), которая применяется под торговым названием тиогамма как в виде растворов для парентерального введения, так и виде таблеток для приема внутрь.

Антиоксидантные свойства АЛК обусловлены способностью препарата связывать свободные радикалы, являясь своеобразной их ловушкой, а также участием в восстановлении ключевого естественного антиоксиданта организма - витамина Е и синтезе другого важного антиоксиданта - глутатиона [19, 20]. Помимо того, что АЛК обладает выраженным антиоксидантным эффектом, установлена ее способность повышать выживаемость шванновских клеток, обеспечивающих восстановление оболочки периферических нервов [21]. Наконец, в экспериментальных условиях было продемонстрировано, что применение АЛК обеспечивает угнетение процессов апоптоза вследствие ингибирования активности каспаз 3 и 9, благодаря чему в условиях повреждения обеспечивается сохранность тела нейронов и миелиновой оболочки аксонов [22]. Установлено, что применение АЛК повышает выживаемость нейронов не только при стойкой гипергликемии у больных СД, но и при интермиттирующей гипергликемии, связанной с резким повышением образования свободных радикалов и развитием ОС [21].

Препараты АЛК изначально широко применялись для лечения пациентов с ДПН и целым рядом других заболеваний периферической и центральной нервной системы. Эмпирический опыт их клинического применения явился основанием для проведения рандомизированных клинических исследований. Результаты серии таких исследований у пациентов с ДПН (ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY) продемонстрировали высокую эффективность применения АЛК у данной категории больных [23, 24]. Важными итогами этих исследований явились достоверное уменьшение на 50% и более интенсивности нейропатического болевого синдрома, уменьшение выраженности или полный регресс парестезий, восстановление сниженной чувствительности, которые имели место более чем у половины пациентов. Значительный положительный клинический эффект подтверждался результатами электрофизиологического обследования (электромиография, электронейромиография).

В настоящее время препараты АЛК зарегистрированы во многих странах в качестве эффективного средства симптоматической и патогенетической терапии больных ДПН [25]. Как свидетельствуют результаты метаанализа серии из 58 исследований применения АЛК у больных с болевой дистальной ДНП, в которые были включены в общей сложности 11 883 пациента, применение АЛК оказывало противоболевой эффект (оценивался как уменьшение интенсивности болевого синдрома на 50%) [26]. Примечательно, что выраженность противоболевого эффекта при применении АЛК достоверным образом не отличалась от такового при лечении амитриптилином, при том, что частота побочных эффектов была существенно меньшей. Задачами другого обширного метаанализа [27] явились не только оценка клинической эффективности АЛК у больных ДПН, но и исследование терапевтического влияния препарата на состояние электрофизиологических показателей периферических нервов. Авторы про­анализировали результаты 15 рандомизированных клинических исследований, в ходе которых больные получали АЛК в дозе 300-600 мг в сутки на протяжении 2-4 нед или другие препараты, в настоящее время используемые для лечения пациентов с поражением периферической нервной системы у больных СД 2-го типа (группы сравнения). Оказалось, что даже при относительно коротком сроке лечения наблюдался достоверный положительный эффект АЛК в виде уменьшения интенсивности так называемых позитивных симптомов (в отечественной литературе - симптомы раздражения), к которым относятся нейропатическая боль, аллодиния, парестезии. Важно, что клиническое улучшение состояния больных подтверждалось данными электронейромиографии, результаты которой продемонстрировали достоверное нарастание скорости проведения импульса по нервам верхних (срединный) и нижних (большеберцовый) конечностей. Кроме того, результаты метаанализа подтвердили преимущество применения АЛК по сравнению с другими вариантами лечения больных ДПН. Достаточная эффективность терапии препаратами АЛК сочеталась с их хорошей переносимостью. Также в результате исследований было констатировано отсутствие значимых лекарственных взаимодействий с другими препаратами.

Несомненный интерес представляет возможность применения АЛК у пациентов с ДПН с преобладанием вегетативных нарушений. Это имеет исключительное клиническое значение, так как нарушение вегетативной иннервации сердца у больных СД ассоциировано с неблагоприятным прогнозом и повышенным риском наступления летального исхода [28]. В исследовании C. Deng и соавт. [29] применение АЛК приводило к значительному восстановлению регуляции сердечного ритма и уменьшению объема экспериментального инфаркта миокарда у крыс.

Несомненный интерес представляют результаты исследования [30], посвященного возможности использования АЛК для коррекции эректильной дисфункции у пациентов с СД. Авторами была убедительно продемонстрирована эффективность проводимого лечения с применением препарата в дозе 600 мг в сутки парентерально на протяжении 7 дней стартовой терапии с последующим приемом поддерживающей дозы 600 мг в день перорально на протяжении 11 нед. Наряду с уменьшением выраженности эректильной дисфункции, было отмечено достоверное повышение целого рядка изучавшихся параметров качества жизни.

Положительные результаты назначения препаратов АЛК больным ДПН явились основанием для попыток ее применения у пациентов с заболеваниями периферической нервной системы другой этиологии. Так, был продемонстрирован положительный эффект использования АЛК у пациентов с полинейропатией сочетанного - диабетического и алкогольного генеза [31]. Наблюдавшееся значительное клиническое улучшение в виде уменьшения выраженности двигательных и сенсорных нарушений было подтверждено результатами электронейромиографии, свидетельствующими об увеличении скорости распространения импульса по периферическим нервам. В соответствии с результатами данного исследования, даже двухнедельный курс терапии позволяет добиться значимого регресса неврологического дефицита. Эти данные могут явиться основанием для дальнейшего проведения антиоксидантной терапии препаратами АЛК с целью достижения стойкой ремиссии и регресса имеющейся симптоматики у пациентов с полинейропатиями сочетанного генеза.

Проводится дальнейшее изучение эффективности применения препаратов АЛК и у пациентов с другими неврологическими заболеваниями, в частности с хронической поясничной болью [32]. Планируя данное исследование, авторы исходили из предположения о существовании связи между хроническим болевым синдромом, активацией ОС и последующим формированием депрессивных и тревожных расстройств. Исследователи наблюдали 98 больных с хронической поясничной болью (длительностью не менее 12 нед). Включенные в исследование пациенты на протяжении 60 суток ежедневно получали 600 мг АЛК и 140 М.Е. СОД. На момент окончания исследования из 73,5% больных, изначально нуждавшихся в постоянном приеме противоболевых препаратов, их прием продолжили только 8,0%. На основании как индивидуальной оценки самочувствия после проведенной терапии, так и объективных тестов было установлено, что комбинированная терапия позволила уменьшить интенсивность болевого синдрома и снизить потребность в противоболевых препаратах, а также способствовала значительному расширению двигательного режима, соответственно чему возрастало качество жизни больных. Достоверные отличия от исходного уровня регистрировались начиная с 3-5-й недели терапии. Применение препаратов АЛК характеризовалось хорошей переносимостью - только 4 больных досрочно прекратили лечение вследствие неприемлемой персистирующей боли, которая не могла быть купирована использованными препаратами (болевой синдром не был обусловлен приемом АЛК и СОД). Полученные результаты позволили авторам рассматривать комбинацию указанных препаратов в качестве эффективного адьювантного лечебного средства у пациентов с хроническим болевым синдромом.

В ходе экспериментальных и клинических исследований получены данные об эффективности применения препаратов АЛК при заболеваниях не только периферической, но и центральной нервной системы, в частности при острых и хронических расстройствах мозгового крово­обращения [33-35]. Предполагается, что ведущим механизмом действия препаратов АЛК является их антиоксидантный эффект, хотя и другие свойства АЛК могут способствовать выживанию нейронов в условиях ишемии, гипоксии и повреждения, обусловленного воздействием других факторов. Показано [36], что применение АЛК у больных с ишемическим инсультом приводит к увеличению мозгового кровотока, угнетению процессов перекисного окисления липидов, в конечном итоге - к уменьшению объема инфаркта мозга и более полному восстановлению нарушенных функций.

Исходя из имеющихся сведений о мощной антиоксидантной активности АЛК, рассматривается возможность ее применения у пациентов с острой черепно-мозговой травмой. В экспериментальных условиях было установлено, что назначение АЛК не только подавляет образование свободных радикалов и снижает степень структурного поражения ткани мозга, обусловленного травмой, но и стимулирует процессы неоангиогенеза, являющегося неотъемлемой составной частью феномена нейропластичности, обеспечивающего адекватный приток крови в пораженные отделы мозга [37, 38]. В условиях эксперимента на животных (модель тупой травмы спинного мозга у крыс, вызванная его сдавлением) также был показан положительный эффект от применения АЛК [39]. Авторы выявили, что защитный эффект АЛК, вводимой в дозе 15-50 мг/кг массы тела животного оказался сопоставимым с таковым при введении метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг массы тела, причем эффект носил дозозависимый характер. По мнению авторов, дальнейшие исследования позволят не только уточнить механизм нейропротективного действия АЛК, но и установить оптимальные дозы препарата и сроки терапии.

Проведена серия пилотных исследований, посвященных возможности применения препаратов АЛК при различных нейродегенеративных заболеваниях. Одно из них было предпринято с целью изучения эффективности АЛК у пациентов с болезнью Альцгеймера [40]. Исследование носило сравнительный характер, в качестве препаратов сравнения использовались производные омега-3 жирных кислот. В ходе исследования контролировались состояние когнитивных функций (при помощи психометрического тестирования с использованием стандартных шкал MMSE и ADAS-cog, а также шкалы оценки повседневной активности) и динамика активности маркеров ОС. Было убедительно показано, что применение препаратов АЛК как в режиме монотерапии, так и в комбинации с полиненасыщенными жирными кислотами на протяжении 12 мес сопровождалось достоверным замедлением темпов прогрессирования когнитивных нарушений. При обсуждении результатов исследования авторы отмечают, что относительно небольшой размер выборки больных и малый срок наблюдения затрудняют вынесение окончательного суждения об эффективности предложенного лечения, однако положительные предварительные результаты позволяют рекомендовать проведение дальнейших клинических исследований в этом направлении. Предполагается, что защитный эффект АЛК при болезни Альцгеймера обусловлен как снижением образования свободных радикалов, так и активацией процессов энергопродукции в нейронах головного мозга [41]. Важно, что оба этих процесса тесно связаны между собой. Развитие ОС ведет к нарушению функций митохондрий и снижению образования АТФ, кроме того, существует возможность существования и других путей реализации терапевтических эффектов препарата. Имеются данные о том, что применение АЛК на ранних стадиях болезни Альцгеймера существенно повышает эффективность утилизации глюкозы клетками головного мозга, способствует насыщению субстратами цикла трикарбоновых кислот, что имеет значение на ранних стадиях заболевания, характеризующихся наличием областей гипометаболизма в определенных участках коры головного мозга [42].

При изучении эффективности применения АЛК у пациентов с болезнью Паркинсона были получены сопоставимые результаты [43]. Представляется вполне обоснованным ее назначение в данной ситуации, учитывая роль ОС в патогенезе заболевания, повышенную уязвимость как нейронов в целом, так и их органелл, в первую очередь, - митохондрий с увеличением возраста под повреждающим воздействием свободных радикалов. Авторы рассматривают возможность одновременного применения и целого ряда других лекарственных препаратов, обеспечивающих нормализацию энергетического метаболизма нейронов головного мозга и уменьшающих последствия разрушительного воздействия ОС.

Большинство исследователей, изучавших эффективность препаратов АЛК в клинической практике, отмечают хорошую переносимость препарата. Частота побочных эффектов при его применении не превышает таковую у пациентов контрольных групп, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются аллергические реакции, кожный зуд, диспептические нарушения. Эти расстройства выражены умеренно и не требуют отмены препарата. Назначение АЛК может сочетаться с одновременным приемом других лекарственных препаратов, в частности оказывающих влияние на метаболизм нервной ткани. Данных о случаях лекарственных взаимодействий при применении препарата в доступной литературе не обнаружено. Не вызывает сомнений, что хорошая переносимость препарата является важным фактором обеспечения высокой приверженности пациентов к лечению.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о целесообразности применения препарата АЛК тиогаммы в лечении пациентов с различными заболеваниями периферической и центральной нервной системы. Своевременное выявление таких больных, раннее начало лечебных мероприятий, адекватная длительность их проведения способны повысить эффективность терапевтических мероприятий.