Болезнь Паркинсона (БП) - тяжелое инвалидизирующее заболевание, требующее существенных затрат со стороны системы здравоохранения и самих пациентов. При его прогрессировании пациенты, имеющие выраженные двигательные нарушения, гиперкинезию и дискинезию при стандартной терапии, являются кандидатами для назначения интестинального геля, содержащего леводопу и карбидопу (ИГЛК), который обеспечивает более надежный контроль за течением заболевания и замедление его прогрессирования.

Поскольку к числу основных характеристик любой медицинской технологии наряду с клинической эффективностью и переносимостью относится эффективность затрат, в ряде зарубежных исследований, результаты которых представлены ниже, была изучена эффективность затрат при лечении с применением ИГЛК.

В одном из шведских исследований [1] была использована методология построения древа решения. Анализ был осуществлен с позиции системы здравоохранения Швеции, при этом учитывались только расходы на сравниваемые вмешательства (ИГЛК и пероральная терапия БП), включающие затраты на необходимые процедуры и коррекцию побочных эффектов терапии. В связи с отсутствием на момент проведения исследования долгосрочных данных по эффективности и безопасности ИГЛК, временной горизонт исследования был принят равным 2 годам. Качество жизни пациентов соответствовало результатам исследования DIREQT (Duodopa Infusion: Randomized Efficacy and Quality of Life Trial) [2]. В модели оценивали вероятность перехода пациентов с ИГЛК на пероральную терапию. Поскольку учитывались далеко не все затраты, связанные с БП, а также в связи с небольшим временным горизонтом исследования, анализ показал низкую экономическую эффективность терапии - 6,1 млн SEK/QALY^[1], или 686 000 €/QALY. Увеличение средней продолжительности жизни с учетом ее качества при использовании ИГЛК составило 0,06 QALY [1].

В дальнейшем был осуществлен пересмотр результатов фармакоэкономической оценки с учетом обновленных данных по клинической эффективности ИГЛК.

В качестве терапии сравнения использовались подкожные инъекции апоморфина, пероральная терапия или их комбинация. При этом учитывались как прямые медицинские затраты (включающие расходы на сравниваемые препараты, их введение, коррекцию побочных эффектов и сопутствующую терапию, амбулаторную и стационарную помощь, медицинскую помощь на дому), так и прямые немедицинские затраты (содержание в доме инвалидов, помощь сиделки, уход, осуществляемый членами семьи), а также непрямые затраты, обусловленные временной нетрудоспособностью и ранним прекращением трудовой деятельности. Величина затрат рассчитывалась на основе результатов исследования DAPHNE (Duodopa in Advanced Parkinson's: Health Outcomes and Net Economic Impact) [3].

Анализ показал, что коэффициент «затраты/эффективность» для ИГЛК снижается до 430 000 SEK/QALY (около 48 357 €/QALY в текущих ценах) [4].

В Швеции не существует формально обозначенного порога «готовности платить» за 1 QALY, но при обсуждении целесообразности возмещения затрат чаще всего используется величина, равная €50 000 [5]. Таким образом, ИГЛК в Швеции может рассматриваться в качестве экономически приемлемого варианта терапии тяжелой БП.

При проведении соответствующего исследования в Великобритании было применено марковское моделирование [6]. В марковской модели использованы 2 варианта измерения тяжести заболевания - стадия болезни по Хену и Яру (H-Y) и время «выключения» (отсутствие контроля заболевания - OFF, см. рисунок).

Поскольку ИГЛК применяется лишь при тяжелом заболевании, анализ ограничивали 3-5-й стадиями по H-Y с периодом «выключения» >50% времени бодрствования на момент начала терапии, что типично для пациентов, начинающих лечение ИГЛК.

Анализ периода «дожития» пациентов осуществлялся с позиции плательщика (по данным Национальной службы здравоохранения Великобритании - NHS и Персональной социальной службы - PSS). При этом учитывались прямые медицинские затраты (включая госпитализацию) и прямые немедицинские затраты (профессиональный уход). Продолжительность цикла составляла 6 мес. После каждого цикла пациенты могли перейти в другие клинические состояния, включая смерть, при этом не предполагалось улучшения состояния пациентов с течением времени по завершении первого цикла.

ИГЛК сравнивали с пероральными препаратами для лечения БП. Предполагали, что максимальный срок терапии ИГЛК - 5 лет (10 циклов), после чего пациенты переходят на пожизненную пероральную терапию.

Предполагали, что на начальном этапе терапии пациенты из группы получающих ИГЛК проходили фазу тестирования с введением временного назодуоденального зонда, позволявшую оценить примемлемость данного лечения. В случае положительного клинического ответа на лечение ИГЛК осуществлялось хирургическое вмешательство по установке постоянной трубки для длительного введения препарата. При этом 15,38% пациентов переходили после фазы тестирования на пероральную терапию. На протяжении каждого из последующих циклов часть пациентов (1,11%), получавших ИГЛК, прекращали лечение и также переходили на пероральную терапию. Допускалось также, что вероятность перехода пациентов от одной стадии по H-Y к другой и вероятность перехода от одной степени «выключения» к другой не зависят друг от друга. Кроме того, предполагалось, что смертность пациентов, использованная при моделировании, не зависит от продолжительности периодов «выключения», а зависит только от стадии заболевания по H-Y.

Вероятность перехода между различными клиническими состояниями на протяжении марковского цикла (6 мес) представлена в табл. 1, из которой видно, что смертность пациентов при 3-й стадии по H-Y в 3,5 раза ниже, чем при 4-й стадии по H-Y и в 11,25 раза ниже, чем при 5-й в стадии по H-Y.

Качество жизни, использованное при моделировании, соответствовало данным 3-летнего обсервационного исследования DAPHNE, в котором изучались клинические и экономические последствия терапии ИГЛК в реальной практике [3]. В связи с небольшим числом пациентов данные по качеству жизни для ряда клинических состояний были получены путем экстраполяции данных, полученных в 3 клинических состояниях (3-я стадия по H-Y - OFF I, 3-я стадия по H-Y - OFF II, 4-я стадия по H-Y - OFF I) (табл. 2).

Изменение стадии БП по H-Y при терапии ИГЛК в течение первых 6 мес соответствовало объединенным результатам двух исследований, в соответствии с которыми ИГЛК улучшает клиническое состояние пациентов по сравнению с пероральной терапией (табл. 3).

Существующие клинические данные показывают, что позитивный эффект ИГЛК сохраняется на протяжении длительного времени (4-7 лет) после начала лечения [8, 9], однако его достаточно сложно оценить в количественном выражении. Вследствие этого при моделировании предполагалось снижение на 50% скорости прогрессирования состояния «выключения» при терапии ИГЛК по сравнению с пероральной терапией по завершении начального цикла, однако не предполагалось дополнительного влияния на прогресс стадии заболевания по H-Y.

Частота побочных эффектов ИГЛК (табл. 5) рассчитывалась в соответствии с результатами долгосрочного исследования [9].

Величина затрат, обусловленных БП, в различных клинических состояниях рассчитывалась на основе результатов наблюдательного исследования DIREQT и представлена в табл. 6

Результаты анализа показали, что затраты при терапии ИГЛК составят £201 192, а при стандартной терапии - £161 548. При этом продолжительность жизни в расчете на 1 пациента составит 5,30 года при терапии ИГЛК и 4,53 года при пероральной терапии. QALY составит при этом 1,88 и 0,78 года соответственно. Таким образом, ИГЛК обеспечивает увеличение средней продолжительности жизни на 0,77 года и 1,1 QALY по сравнению со стандартной терапией. Коэффициент эффективности дополнительных затрат на терапию ИГЛК по сравнению с пер­оральной терапией составит £51 741/1 дополнительный год жизни и £36 024/1QALY.

Для положительного решения о возмещении затрат, как правило, в Великобритании затраты на 1 QALY не должны превышать £30 000 [10]. Однако необходимо учитывать, что, как и в США [11], Австралии [12] и Японии [13], ИГЛК имеет в Европе статус орфанного препарата [14], что предполагает меньшую жесткость в отношении возмещения затрат по сравнению с другими медицинскими технологиями.

Орфанные препараты - препараты, предназначенные для терапии орфанных (редких) заболеваний, которые разрабатываются производителями не из-за экономических причин, а в ответ на потребности общества. При этом в настоящее время орфанными могут быть не только препараты, но и показания (например, действующее вещество может использоваться при лечении распространенных заболеваний, но лекарственная форма для редких показаний до настоящего времени не разрабатывалась).

К числу орфанных заболеваний относятся болезни, имеющие жизнеугрожающий или инвалидизирующий характер; болезни, распространенность которых находится в пределах 1-7 случаев в расчете на 10 000 населения (в Австралии - не более 1:10 000; в Японии - 4:10 000; в Евросоюзе - 5:10 000; в США - 7,5:10 000).

Орфанная медицинская технология должна не иметь альтернативы и обеспечивать существенное улучшение прогноза по сравнению с использующимися в настоящее время методами лечения или профилактики. Количество препаратов, имеющих орфанный статус, достаточно невелико: менее 100 в Австралии, Евросоюзе, Японии и 350 в США.

Для стимулирования исследований и разработки орфанных препаратов был принят ряд регулирующих документов и процедур. Первым из них был «Акт по орфанным препаратам» (Orphan Drug Act) в США (1983), затем подобные решения были приняты в Японии (1993), Австралии (1997), Евросоюзе (1999).

Сложность оценки орфанных технологий заключается в том, что в связи с небольшим числом пациентов они имеют менее надежную доказательную базу, чем при терапии распространенных заболеваний. Так, анализ, осуществленный в Бельгии, показал, что результаты рандомизированных клинических испытаний имелись только для 52% орфанных лекарственных средств, которые оценивались в 2002-2007 гг., тогда как в отношении прочих лекарственных средств они были представлены в 84% случаев (р=0,02) [15].

Однако, несмотря на это, решение о возмещении затрат на орфанную технологию принимается чаще, чем при широко распространенных заболеваниях. Например, в Бельгии положительное решение о возмещении затрат было принято в отношении 88% орфанных препаратов и лишь в 63% случаев при оценке прочих лекарственных средств (р<0,01) [15].

В Великобритании коэффициент «затраты/эффективность» для препарата церезим, используемого в качестве ферментозаместительной терапии при болезни Гоше, составляет £380 000-476 000/1QALY в зависимости от генотипа, что существенно превышает стандартный порог «готовности платить» в £30 000/1QALY [16].

Однако отношение общества к терапии редких заболеваний весьма неоднозначно. Опрос жителей европейских стран показал, что 56% из них считают, что диагностика и терапия редких заболеваний должны быть приоритетом системы здравоохранения. Впрочем, по мнению 39% респондентов, существуют более важные проблемы в области здравоохранения. В 6 странах Европы (Эстония, Венгрия, Румыния, Чехия, Словакия, Португалия) так считает большинство населения. Как показал анализ, среди «старых» членов Евросоюза (EU-15) готовность рассматривать терапию редких заболеваний в качестве приоритетного направления выше, чем в «новых» членах Евросоюза (12 стран) [17].

Это говорит о высокой востребованности тщательной оценки (в том числе фармакоэкономической) орфанных технологий и необходимости определения приоритетов при наличии финансовых ограничений.

Несмотря на то что не все жители европейских стран согласны, что терапия редких заболеваний - приоритетное направление, абсолютное большинство (96%) считают, что необходимо облегчать доступ пациентам с редкими заболеваниями к современной терапии, и только 2% против этого утверждения. При этом 93% жителей Евросоюза в принципе согласны, что расходы на лечение редких заболеваний должны полностью возмещаться, несмотря на крайне высокую стоимость терапии, а 64% полностью согласны с этим утверждением (от 88% на Кипре до 51% в Чехии) [17].

Таким образом, даже в случае отказа от приоритетного финансирования терапии редких заболеваний речь идет лишь о том, что возмещать затраты нужно как на терапию редких заболеваний, так и на лечение распространенных болезней, и не следует лечить редкие болезни за счет остальных пациентов.

В целом, анализ зарубежных исследований показал, что терапия тяжелой БП с использованием ИГЛК увеличивает продолжительность жизни пациентов как без учета ее качества (на 0,77 года), так и с учетом качества (на 1,1 QALY). При этом существенно снижаются затраты на социальную помощь пациентам. Поскольку ИГЛК назначается лишь в том случае, когда доступные комбинации лекарственных средств для лечения БП не дали удовлетворительных результатов или противопоказаны, данную терапию будет получать ориентировочно 1% от общей популяции пациентов с БП [6, 18]. Приемлемый уровень коэффициента «затраты/эффективность» для данной технологии и небольшое число нуждающихся в ней пациентов позволяют рассматривать ИГЛК в качестве допустимого с экономической точки зрения вмешательства.