Возможность использования иммунологических показателей для оценки риска манифестации эндогенных психозов у больных с непсихотическими расстройствами юношеского возраста

В литературе накоплено достаточно большое количество данных, свидетельствующих об участии иммунных реакций в патогенезе эндогенных психических заболеваний (шизофрения, аффективные психозы). В последнее время обращается внимание на повышенное содержание медиаторов воспаления в крови больных шизофренией. Речь идет о цитокинах (в частности интерлейкина (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8), факторе некроза опухоли альфа (ФНО-α), белках острой фазы [1, 2], а также увеличении количества макрофагов и активированных лимфоцитов [3, 4] и повышении уровня аутоантител к нейроантигенам в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [5-7]. Было также установлено [8, 9], что остроту и тяжесть заболевания отражает активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) - протеолитического фермента, локализующегося в азурофильных гранулах нейтрофилов и выбрасывающегося во внеклеточное пространство при развитии воспаления. Высокая энзиматическая активность ЛЭ сопровож­дает обострение эндогенных психических заболеваний, в ремиссии активность этого фермента снижается [10, 11]. Повышение энзиматической активности ЛЭ в острой стадии заболевания сопровождается повышением функциональной активности α1-ПИ - белка острой фазы воспаления, который, связываясь с ЛЭ, способствует ограничению и обратному развитию воспалительного процесса. Что касается аутоантител к белкам нервной ткани, то многими отечественными и зарубежными исследователями было показано, что их появление характеризует преимущественно прогредиентное течение эндогенных психозов.

Начиная с конца прошлого столетия в клинической психиатрии большое внимание стало уделяться доманифестным этапам развития шизофрении. Оказалось, что у 60-80% больных шизофренией на продромальном (доманифестный) этапе болезни могут выявляться отдельные психопатологические симптомы [12-16], активные исследования в этом направлении традиционно проводились в Научном центре психического здоровья РАМН.

В последнее время были предприняты попытки [17, 18] выявления психопатологических симптомокомплексов у пациентов юношеского возраста с непсихотическими формами психических расстройств, ассоциированных с высоким риском манифестации эндогенного психоза. Настоящая работа является частью таких исследований. Основанием для ее проведения послужило предположение, что в качестве дополнительного лабораторного критерия для выделения групп риска по развитию психоза могут служить некоторые иммунологические показатели, в том числе упоминавшиеся в начале статьи.

Цель работы - изучение ряда показателей врожденного (энзиматическая активность ЛЭ, функциональная - α1-ПИ) и приобретенного (уровень аутоантител к нейроспецифическим антигенам S-100 и основному белку миелина ОБМ) иммунитета в крови пациентов юношеского возраста с непсихотическими психическими расстройствами, и оценка возможности их использования в качестве дополнительного критерия при выделении групп риска по развитию манифестного психоза.

Исследование было проведено в лаборатории нейроиммунологии (руководитель - проф. Т.П. Клюшник) совместно с Отделом по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний Научного центра психического здоровья РАН (руководитель - академик РАН А.С. Тиганов).

Обследовали 49 больных мужского пола юношеского возраста (16-25 лет) с непсихотическими психическими расстройствами. Все они были впервые госпитализированы в указанный центр в период с 2011 по 2013 г.

В соответствии с нозологической принадлежностью заболевания (по критериям МКБ-10) 49 больных основной группы были подразделены на три подгруппы: 1-я подгруппа - 19 (38,8%) человек с расстройствами настроения (F31.3, F31.4, F32 (кроме F32.2), F33 (кроме F33.3), F34.); 2-я подгруппа - 17 (34,7%) больных - с расстройствами личности (F60), 3-я подгруппа - 13 (26,5%) - с шизотипическим расстройством (F21).

Критериями исключения больных из исследования были наличие сопутствующей психической (органическое психическое расстройство, алкоголизм, наркомания, умственная отсталость), клинически значимой соматической или неврологической патологии, а также клинические и лабораторные признаки воспалительной, инфекционной или аутоиммунной патологии, выявленной в течение 1-2 мес, предшествующих обследованию.

При поступлении у всех включенных в исследование больных на доманифестном этапе выявлялись отчетливые психические расстройства, которые были описаны ранее [18, 19]. Такие расстройства были представлены нарушениями мышления, неперсекуторными идеями отношения, отчетливой подозрительностью, настороженностью или недоверчивостью, напряженным или бредовым настроением, необычными сенсорными явлениями, такими как искажение или притупление чувств, яркими представлениями и иллюзиями, а также неопределенностью, метафоричностью речи с растормаживанием ассоциативного процесса. Отмечались также симптомы дезорганизации поведения, что проявлялось его странностью, импульсивностью, неадекватным ситуации аффектом, манерностью и общей диспластичностью. Характерными для изученной группы больных были и такие общие симптомы, как стойкие нарушения сна и снижение толерантности к стрессу.

Психофармакотерапия назначалась исходя из психопатологического состояния больного и включала широкий спектр антидепрессивных, нормотимических и нейролептических средств.

Больные обследовались 2 раза: при поступлении и на этапе редукции психопатологических расстройств после проведенного курса терапии при выписке.

Группу сравнения составили 124 пациента мужского пола юношеского возраста (в среднем 17,8±1,8 года) с острым манифестным приступом психоза.

Контрольная группа состояла из 30 психически и соматически здоровых, сопоставимых по возрасту с группами больных.

Помимо клинического психопатологического обследования, состояние пациентов оценивалось с применением ряда шкал. Так, для оценки скрытой или кратковременной шизофреноподобной симптоматики у больных с непсихотическими психическими расстройствами применялась шкала SOPS (The Scale of Prodromal Symptoms) [20]. Шкала является «непсихотическим» аналогом шкалы PANSS и BPRS и позволяет оценить степень выраженности психопатологической симптоматики по четырем направлениям: позитивные, негативные симптомы, степень дезорганизации и общие симптомы. Шкала состоит из 19 пунктов, каждый из которых градируется от 0 (отсутствие расстройства) до 6 баллов (крайняя степень выраженности). Для выявления депрессивных симптомов, которые могли обусловливать ложноположительные результаты по негативной субшкале SOPS, применялась шкала Гамильтона для оценки депрессии (НАМ-D). Общий уровень социального функционирования больных оценивался по шкале PSP (Personal and Social Performance scale) по четырем основным сферам: социально полезной деятельности (учебная и трудовая), межличностных отношений, самообслуживания и агрессивного поведения. Больные из групп сравнения обследовались также по шкале РАNSS.

Иммунологические показатели определяли в плазме крови, которая бралась в вакутейнеры с напылением ЭДТА (К3Е, К3ЕDТА) после информированного добровольного согласия пациентов на эти исследования.

Активность ЛЭ определяли энзиматическим методом по скорости расщепления специфического хромогенного субстрата N-терт-бутокси-карбонил-L-алaнин-пара­нитро­­фени­ло­вого эфира (N-t-BOC-Ala-ONP) в условиях полного высвобождения фермента из комплекса ЛЭ - α1-ПИ и оценивали в нмоль/мин·мл [21, 22]. Функциональную активность α1-ПИ определяли с помощью спектрофотометрического метода, основанного на взаимодействии этого ингибитора с трипсином при использовании в качестве субстрата N-α-бензоил-L-аргинин этиловый эфир гидрохлорид (BAEE) и оценивали в ИЕ/мл [23]. Для определения уровня аАТ-S100 и аАТ-ОБМ использовали иммуноферментный анализ, результат выражали в единицах оптической плотности (этот метод был описан нами ранее [24]).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica-7 (для Windows, «StatSoft., Inc.», США), определяли медиану, а также 25-й и 75-й процентили. Сравнение двух независимых выборок (межгрупповые различия) проводили с использованием теста Манна-Уитни. Сравнение двух зависимых выборок (до и после лечения) проводили с использованием теста Вилкоксона (Wilcoxon signed-ranks test). Для оценки корреляций непараметрических данных применяли коэффициент корреляции Спирмена (r).

Результаты иммунологического обследования пациентов основной группы (в целом), группы сравнения до лечения и контрольной приведены в табл. 1.

Приведенные данные свидетельствуют, что повышение энзиматической активности ЛЭ и функциональной - α1-ПИ по сравнению с контролем характерно для пациентов не только группы с манифестным психозом, но и с расстройствами непсихотического уровня (р<0,001). Вместе с тем активность ЛЭ в группе с манифестным психозом достоверно выше по сравнению с группой с расстройствами непсихотического уровня (р<0,001). Лишь для группы с манифестными психозами было выявлено повышение среднего уровня аутоантител к ОБМ по сравнению с контролем (р<0,001).

Таким образом, на данной выборке пациентов с расстройствами непсихотического уровня была выявлена активация воспалительных реакций (по активности ЛЭ, α1-ПИ), однако ее степень достоверно ниже, чем в группе с манифестными психозами. Показано также, что повышение уровня сывороточных аутоантител к нейроантигенам нехарактерно для группы пациентов с непсихотическими психическими расстройствами.

Не было выявлено достоверных различий при анализе активности ЛЭ и α1-ПИ между подгруппами пациентов с непсихотическими психическими расстройствами, выделенными по клиническим признакам: в 1-й подгруппе пациентов с расстройствами настроения активность ЛЭ составила 220,3 (203,0; 268,0) нмоль/мин×мл и активность α1-ПИ - 47,0 (36,0; 55,0) ИЕ/мл; во 2-й подгруппе больных с расстройствами личности - 248,4 (214,0; 263,5) нмоль/мин×мл и 39,6 (29,0; 44,5) ИЕ/мл; в подгруппе пациентов с шизотипическими расстройствами - 220,3 (198,7; 246,0) нмоль/мин×мл и 44,4 (36,0;58,0) ИЕ/мл соответственно.

При исследовании клинико-биологических взаимосвязей не было выявлено значимых корреляций между активностью ЛЭ, α1-ПИ, уровнем аутоантител к нейроантигенам и оценкой психопатологической симптоматики по шкале и подшкалам SOPS или PANSS как для основной группы (с непсихотическими расстройствами), так и группы сравнения (с манифестными психозами).

Наблюдался значительный разброс иммунологических показателей в выделенных по клиническим признакам подгруппах пациентов с расстройствами непсихотического уровня. В каждой подгруппе (расстройства настроения, личностные, шизотипические) встречались пациенты с иммунологическими показателями как близкими к контрольным, так и приближающимися к уровню показателей пациентов с манифестными расстройствами. В связи с этим все пациенты с расстройствами непсихотического уровня были разбиты на три иммунологические подгруппы в зависимости от величины иммунологических показателей: подгруппа А - 8 (16%) человек, у которых активность ЛЭ и α1-ПИ находилась в диапазоне контрольных значений (активность ЛЭ: 150-205 нмоль/мин×мл; α1-ПИ: 25-35 ИЕ/мл); подгруппа Б - 17 (35%) человек с умеренным повышением иммунологических показателей (активность ЛЭ: 206-250 нмоль/мин×мл; α1-ПИ: 25-35 и >35 ИЕ/мл); подгруппа В - 24 (49%) человека, у которых наблюдалось значительное повышение иммунологических показателей (активность ЛЭ>251 нмоль/мин×мл; α1-ПИ: 25-35 и >35 ИЕ/мл, уровень аАТ>0,9 ед. опт. плотн). Распределение пациентов с расстройствами непсихотического уровня по выделенным иммунологическим подгруппам А, Б, В представлено в табл. 2.

При исследовании клинико-биологических взаимо­связей были выявлены значимые корреляции: между активностью ЛЭ и выраженностью депрессивной симптоматики по шкале НАМ-D (r=0,64, p=0,009) - для пациентов иммунологической подгруппы Б (с умеренным повышением иммунологических показателей); между активностью ЛЭ и значениями по субшкале общих симптомов SOPS (r=0,47, p=0,02), функциональной активностью α1-ПИ и значениями по позитивной субшкале SOPS (r= –0,61, p=0,002) и суммарным баллом по шкале SOPS (r= –0,43, p=0,04) - для пациентов иммунологической подгруппы В (с высокими иммунологическими показателями).

Поскольку активность ЛЭ и уровень аутоантител могут отражать активность патологического процесса в мозге, закономерно предположить, что пациенты, имеющие высокие значения изученных иммунологических показателей, на момент поступления в стационар могут быть отнесены к группе риска по развитию психотического приступа. Однако в этом случае важно учитывать и реакцию больных на лечение.

Повторное обследование пациентов, проведенное при их выписке из стационара, показало, что в основной группе пациентов с непсихотическими расстройствами имело место статистически значимое (р<0,05) уменьшение баллов по шкале SOPS в целом и каждой из подшкал, а также шкале НАМ-D, что соответствовало улучшению психического состояния пациентов. В этой группе наблюдалось также достоверное снижение средних показателей активности ЛЭ (с 242,0 до 229,0 нмоль/мин×мл, р=0,004).

По результатам повторного обследования основная группа пациентов оказалась гетерогенной по особенностям динамики иммунологических показателей: у большинства - 39 (80%) из 49 пациентов наблюдалось достоверное снижение активности ЛЭ и приближение ее к нормальным значениям (p=0,007). У остальных 10 (20%) пациентов наблюдалось повышение активности ЛЭ (p=0,005). В этих случаях, несмотря на улучшение клинических показателей к периоду выписки из стационара, речь, вероятно, может идти о терапевтической ремиссии низкого качества, а не затухании патологического процесса. Это дает основание отнести таких больных к группе риска по развитию манифестного психоза.