Опыт применения лакосамида в комплексной терапии пациентов с фармакорезистентной парциальной эпилепсией

Авторы:
  • М. Я. Киссин
    Кафедра психиатрии и наркологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
  • И. И. Бондаренко
    Санкт-Петербургский городской эпилептологический центр, Санкт-Петербург
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(9): 23-28
Просмотрено: 937 Скачано: 620

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний [2, 3, 8]. Заболеваемость ею составляет 50-70 на 100 000 человек, а ее распространенность - 5-10 на 1000 человек (0,5-1%). В связи со значительным расширением терапевтических возможностей за последние 20 лет эпилепсия больше не является абсолютно неизлечимым заболеванием.

Основной целью эффективной фармакотерапии эпилепсии признано достижение медикаментозной ремиссии с возможностью последующей отмены противоэпилептических препаратов (ПЭП) и одновременным сохранением высокого качества жизни пациентов [5]. Как правило, попытка купирования приступов начинается с подбора индивидуальной дозы ПЭП в режиме монотерапии [4, 12]. Поскольку после применения впервые назначенного ПЭП не у всех пациентов удается достичь контроля над приступами, все практикующие эпилептологи сталкиваются с проблемой выбора дополнительного ПЭП [26]. При назначении политерапии ПЭП (дуо-, тритерапия и т.д.) на эффективность выбранной комбинации может повлиять целый ряд факторов, например возможность взаимодействия между препаратами, что в свою очередь может не только ослабить или усилить эффективность, но и вызвать развитие побочных эффектов. Только точное знание особенностей фармакокинетики и фармакодинамики ПЭП может обеспечить максимальную эффективность и свести к минимуму риск развития нежелательных явлений. Кроме того, лечащий врач должен помнить, что у многих пациентов с эпилепсией нередко наблюдается коморбидная патология, требующая приема других препаратов [10].

Развитие побочных эффектов в результате взаимодействия ПЭП с другими лекарственными средствами зачастую снижает приверженность пациента к терапии, увеличивает возможность самостоятельного прерывания противоэпилептической терапии, что может привести к необратимым последствиям. Именно поэтому предпочтение при выборе дополнительных ПЭП отдается препаратам с низким потенциалом лекарственных взаимодействий.

Однако, несмотря на реальные успехи в терапии различных форм эпилепсии, примерно у 20-30% пациентов заболевание является пожизненным и пациенты вынуждены непрерывно принимать ПЭП [9, 13, 20, 28, 31, 32,39]. Зачастую значительная продолжительность эпилепсии связана с неэффективными назначениями ПЭП. Согласно последнему определению Всемирной противоэпилептической лиги (ILAE), в случае отсутствия терапевтического эффекта при лечении двумя ПЭП (как в монотерапии, так и в комбинации) течение заболевания принимает лекарственно-устойчивый характер, иначе говоря, развивается «фармакорезистентная» форма эпилепсии. Эксперты ILAE рекомендуют использовать термин «фармакорезистентная» вместо «рефрактерная» [6, 33]. Пациенты, страдающие фармакорезистентной формой эпилепсии, как правило, имеют полиморфные приступы и вынуждены принимать ПЭП в режиме политерапии.

Специалистами в области фармакологии проводятся непрерывный поиск и изучение свойств новых ПЭП с целью уменьшения случаев фармакорезистентной эпилепсии. Для этого современные ПЭП должны обладать широким спектром терапевтической активности относительно разных типов эпилептических приступов, хорошей переносимостью, низким потенциалом аггравации приступов и низкой вероятностью взаимодействия с другими препаратами.

Лакосамид - один из перспективных современных ПЭП, соответствующий основным требованиям эффективности и безопасности лечения эпилепсии. Лакосамид зарегистрирован в Российской Федерации в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, у пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 лет и старше. Он разрешен к использованию в максимальной суточной дозе 400 мг [7]. По своей химической структуре лакосамид - это R-энантиомер 2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид, имеющий новый механизм действия. Лакосамид селективно усиливает медленную инактивацию вольтажзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых оболочек нейронов и блокирует их повторное возбуждение [26]. Это влечет за собой снижение процента популяции нейронов, генерирующих повторные пароксизмальные деполяризационные сдвиги и приводит к затуханию эпилептического очага [18, 25, 27, 33]. Особый механизм значительно отличает лакосамид от других ПЭП - блокаторов натриевых каналов (фенитоин, карбамазепин и ламотриджин).

По результатам преклинических исследований лакосамид оказывает синергическое или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом или габапентином [38]. Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами [40]. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами маловероятно из-за низкой степени связывания лакосамида с белками плазмы крови - 15% [19, 40]. Лакосамид в любой терапевтической дозе не оказывает влияния на равновесную концентрацию леветирацетама, карбамазепина, карбамазепина эпоксида, ламотриджина, топирамата, окскарбазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, габапентина, клоназепама и зонизамида [30]. В свою очередь карбамазепин и вальпроевая кислота существенно не влияют на концентрацию лакосамида в плазме крови [19, 21, 22, 30].

Фармакокинетический профиль лакосамида выгодно отличают следующие особенности. Он быстро и полностью всасывается после приема внутрь, характеризуется линейной дозозависимостью. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100% [17, 40]. После приема внутрь его концентрация в плазме быстро увеличивается, максимальная концентрация (Сmax) достигается через 0,5-4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания [17, 40]. Около 95% дозы выводится через почки как в неизмененном виде (примерно 40% от дозы), так и в виде метаболитов, в основном под действием изофермента CYP2C19 (О-дезметиловый метаболит - менее 30%), которые не обладают фармакологической активностью [17, 40]. Период полувыведения составляет приблизительно 13 ч. Фармакокинетические параметры прямо пропорционально зависят от используемой дозы, не меняются со временем и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью [17 , 40].

Высокая эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии у пациентов, страдающих парциальной эпилепсией, была подтверждена рядом зарубежных исследований. Опубликованы и широко известны результаты 3 рандомизированных мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности и переносимости лакосамида (SP667, SP754 и SP755) [16, 24, 29]. В исследования были включены 1308 пациентов с неконтролируемыми фокальными приступами в возрасте от 16 до 70 лет. Все больные получали от 1 до 3 ПЭП [37]. При анализе результатов по методу Intention-to-treat (ITT) на фоне терапии лакосамидом медиана снижения частоты приступов через 28 дней по сравнению с исходной составила 35,5 и 41,4% соответственно в группах пациентов, получавших 200 и 400 мг/сут в сравнении с 19,2% в группе пациентов, получавших плацебо [37]. Медиана уменьшения числа приступов на 50% составила 34,8 и 44,3% в группах пациентов, получавших лакосамид по 200, 400 мг/сут соответственно (ITT). В группе плацебо этот показатель составил 23,1% [37]. Результаты объединенного анализа основных исследований продемонстрировали, что лакосамид в дозах от 200 до 400 мг/сут эффективен в качестве дополнительного ПЭП у пациентов с фокальной эпилепсией. Проведенные исследования выявили хорошую переносимость лакосамида. Выраженность нежелательных явлений (НЯ) была слабой или умеренной. Наиболее часто (≥10%) встречались следующие НЯ: головокружение, головная боль, тошнота, диплопия. Отмечено, что все эти явления, особенно головная боль, носили дозозависимый характер. НЯ были более интенсивными и чаще наблюдались в фазе титрации препарата [37].

Опыт применения лакосамида в России представлен в работе [11], выполненной коллективом отечественных авторов, проанализировавших результаты лечения 49 труднокурабельных пациентов с фокальными формами эпилепсии. Лакосамид назначался в политерапии в средней эффективной дозе 300-400 мг/сут. Была отмечена достаточно высокая клиническая эффективность препарата: 55% пациентов достигли урежения частоты приступов более чем на 50%, что подчеркивает целесообразность его применения у пациентов с труднокурабельными формами эпилепсии в режиме политерапии при неэффективности ранее проводимого лечения.

Обзор европейского опыта применения лакосамида у резистентных к терапии пациентов был дан в статье А.С. Петрухина и соавт. [14]. В данном обзоре представлены данные по биоэквивалентности лакосамида в таблетках и в форме раствора для инфузий, а также безопасности применения лакосамида в форме раствора для инфузий, в результате чего подтверждена целесообразность ее назначения в случаях, когда пероральный прием ПЭП временно невозможен у тяжелых пациентов. Подчеркивалось, что наличие инфузионной формы лакосамида - важное преимущество перед другими ПЭП.

Лакосамид отличается хорошей переносимостью у пациентов разных групп, в том числе и у пожилых, у которых отмечается высокий уровень удержания на терапии лакосамидом при длительном приеме и небольшое количество случаев отмены из-за непереносимости [15, 36]. Частота и выраженность побочных эффектов при терапии лакосамидом незначительны, носят дозозависимый характер и наблюдаются чаще при титровании дозы [15, 36]. Поскольку лакосамид отличается минимальными лекарственными взаимодействиями, это очень важно в терапии пациентов с сопутствующей коморбидной патологией, требующей одновременного назначения других препаратов [10]. В связи с тем, что лакосамид обладает низким потенциалом лекарственных взаимодействий, его можно применять в составе комплексной терапии [1, 35, 37].

Цель настоящей работы - оценка эффективности и переносимости дополнительного назначения лакосамида в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Материал и методы

Исследование было проведено на базе городского эпилептологического центра Санкт-Петербурга.

Наблюдали 56 пациентов: 25 мужчин и 31 женщину. Их средний возраст был 34,3±9,8 года (от 17 до 58 лет). Средняя длительность заболевания - 16,5±4,3 года (7-23). Средняя частота приступов в месяц - 7,86±2,57 (2-14). 4 (7,1%) пациента учились или работали, 52 (92,9%) имели группу инвалидности.

Диагноз фармакорезистентной терапии пациентам ставился согласно определению ILAE (2009) после неудач минимум двух предыдущих назначений ПЭП, и так как средняя длительность заболевания в группе составила 16,5 года, все больные отвечали данному критерию [33].

В качестве этиологического фактора заболевания представлены черепно-мозговая травма - у 19 (33,9%) пациентов, сосудистое заболевание головного мозга - у 16 (28,6%), перинатальная патология - у 7 (12,5%), перенесенная нейроинфекция - у 5 (8,9%), эндокринно-метаболическое поражение центральной нервной системы - у 2 (3,6%) и наследственная отягощенность - у 2 (3,6%); у 4 (7,1%) пациентов этиология заболевания не ясна.

У больных наблюдались полиморфные приступы: ППП - простые парциальные приступы, СПП - сложные парциальные приступы и ВГТК - вторично-генерализованные тонико-клонические приступы). ВГТК отмечались у 12 (21,4%) пациентов, СПП+ВГТК - у 10 (17,9%), а также ППП+ВГТК - у 7 (12,5%). Несколько реже отмечались СПП - у 6 (10,7%) пациентов, ППП - у 4 (7,1%), ППП+СПП - у 3 (5,4%). У 1 (1,8%) пациента приступов отмечено не было, и лакосамид был назначен в связи с непереносимостью предыдущих ПЭП.

У большинства пациентов - 46 (82,1%) - наблюдались психические расстройства. Психические расстройства были квалифицированы в соответствии с диагностическими критериями разделов МКБ-10: «другие психические расстройства вследствие повреждения или дисфункции головного мозга» (F 06), «расстройства личности и по­ведения вследствие болезни, повреждения или дисфункции головного мозга» (F 07) и «деменция при других болезнях, квалифицированных в других разделах» (F 02).

Виды психических расстройств в наблюдаемой группе распределились следующим образом: деменция (F 02.8) - у 9 (16,1%) пациентов, легкое когнитивное расстройство (F 06.72) - у 7 (12,5%), органическое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство (F 06.62) - у 6 (10,7%), другие непсихотические расстройства (F06.822) - у 6 (10,7%), непсихотическое депрессивное расстройство (F 06.362) - у 5 (8,9%), органическое тревожное расстройство (F 06.42) - у 4 (7,1%), непсихотическое смешанное расстройство (F 06.327) - у 3 (5,3%), непсихотическое биполярное расстройство (F 06.352) - у 2 (3,6%), расстройство личности (F 07.02) - у 2 (3,6%), гипоманиакальное расстройство (F 06.342) - у 1 (1,8%) и органическое диссоциативное расстройство (F 06.52) - у 1 (1,8%). У 10 (17,9%) больных психических расстройств не было.

Изменения морфологической структуры головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии выявлялись у большинства пациентов - 47 (83,9%) человек. У 10 (17,9%) человек обнаружено расширение желудочковой системы, у 9 (16,1%) - склероз гиппокампа, у 8 (14,2%) - атрофия коры головного мозга, у 5 (8,9%) - внутримозговые и арахноидальные кисты, у 5 (8,9%) - расширение цистерн основания, у 4 (7,1%) - врожденные аномалии развития. Несколько реже встречались сосудистые мальформации - у 3 (5,4%) пациентов, цереб­ральные кальцинаты - у 2 (3,6%), атрофия мозжечка - у 1 (1,8%). У 9 (16,1%) пациентов симптомы органической патологии со стороны головного мозга обнаружены не были.

Одновременно с лакосамидом 15 (26,8%) пациентов получали 1 ПЭП и 41 (73,2%) - 2 ПЭП. В качестве второго препарата лакосамид использовался в комбинации с окскарбазепином - у 5 (8,9%) пациентов, топираматом - у 4 (7,1%), вальпроатами - у 3 (5,4%), ламотриджином - у 1 (1,8%), карбамазепином - у 1 (1,8%) и леветирацетамом - у 1 (1,8%).

Комбинация лакосамида с 2 ПЭП представлена следующими сочетаниями: окскарбазепин+топирамат - 9 (16,1%) пациентов, вальпроаты+окскарбазепин - 8 (14,2%), вальпроаты+топирамат - 6 (10,7%), вальпроаты+ ламотриджин - 5 (8,9%), окскарбазепин+ламотрид­жин - 4 (7,1%), окскарбазепин+леветирацетам - 3 (5,4%), топирамат+ламотриджин - 2 (3,6%), вальпроаты+пре­габа­лин - 1 (1,8%), вальпроаты+леветирацетам - 1 (1,8%), топирамат+леветирацетам - 1 (1,8%), ламо­трид­жин+ ле­ве­ти­рацетам - 1 (1,8%).

Начальная доза лакосамида составила 100 мг/сут (в 2 приема по 50 мг) в течение недели. Затем дозу препарата постепенно повышали, титруя по 100 мг в неделю.

39 (69,6%) пациентов получали 300 мг лакосамида в сутки, а 17 (30,4%) пациентов - 400 мг. Общая продолжительность наблюдения составила 6 мес. На протяжении этого времени у некоторых пациентов доза лакосамида и других ПЭП изменялась (увеличивалась или уменьшалась) в зависимости от эффективности и переносимости.

Результаты и обсуждение

В табл. 1 представлены результаты лечения пациентов с эпилепсией лакосамидом в качестве дополнительного препарата к базовым ПЭП.

Как следует из табл. 1, снижение частоты приступов более чем на 50% было достигнуто у 46,4% пациентов. По данным И.Ю. Артемовой и соавт. [1], урежение приступов более чем на 50% отмечалось у 55,1% пациентов. Таким образом, применение лакосамида в дозе 300-400 мг/сут в качестве дополнительной терапии у пациентов с парциальной формой эпилепсии способствует уменьшению частоты приступов.

Для сравнения могут быть приведены также данные объединенного анализа результатов основных зарубежных исследований (SP667, SP754 и SP755) [23]: применение лакосамида в дозе 400 мг/сут позволяет достигать уменьшения частоты приступов на 50% и более у 39,7% пациентов по сравнению с 22,6% в группе плацебо (р<0,001). При применении лакосамида в дозе 400 мг/сут полной ремиссии достигли 3,3% пациентов и 0,9% пациентов в группе плацебо.

Анализ локализации патологического очага по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ) до назначения лакосамида и через 6 мес после назначения комбинированной терапии приведен в табл. 2 и 3.

Динамика показателей ЭЭГ показала уменьшение степени выраженности патологических изменений на фоне комбинированной терапии. Полученные результаты могут подтвердить ранее высказанное предположение о возможном нейропротективном влиянии лакосамида на уровне эпилептогенеза, который изучался на гиппокампальных моделях в доклиническом исследовании свойств препарата [6].

Переносимость лакосамида в комбинированной терапии оказалась хорошей. НЯ наблюдались у 21 (37,5%) пациента. По данным И.Ю. Артемовой и соавт. [1], НЯ не выявлялись у 19 (38,8%) человек. В нашей работе у 1 пациента наблюдалось от 1 до 2 НЯ. У 35 (62,5%) пациентов НЯ не были выявлены. У 9 (16,1%) пациентов - носили транзиторный характер и самостоятельно проходили после стабилизации дозы. У 12 (21,4%) больных проводилась коррекция НЯ путем изменения (снижения) доз базовых ПЭП и лакосамида. Ни в одном случае не было обнаружено ухудшения в психическом статусе пациентов (утяжеление психопатологической симптоматики по критериям МКБ-10). Структура НЯ оказалась следующей: диплопия - у 5 (8,9%) пациентов, аллергические реакции в виде неспецифических кожных высыпаний транзиторного характера - у 4 (7,1%), сонливость - у 3 (5,4%), головокружение - у 3 (5,4%), нарушение координации - у 3 (5,4%), тошнота - у 2 (3,6%) и головная боль - у 1 (1,8%). Обобщенные данные приведены в табл. 4.

Как видно из табл. 4, в нашем наблюдении по сравнению с данными И.Ю. Артемовой и соавт. [1] среди НЯ преобладали: диплопия, аллергические реакции, сонливость и нарушение координации. У пациентов, наблюдавшихся указанными авторами, по сравнению с нашими наблюдениями чаще отмечались головокружение и тошнота. Примерно с одинаковой частотой на фоне терапии лакосамидом развивалась головная боль. Ряд НЯ (сухость во рту, неадекватное поведение, слабость, нарушение концентрации внимания, похолодание в руках и повышение артериального давления) у пациентов данного наблюдения не обнаружены. Возможно, это связано с тем, что у некоторых из них на протяжении наблюдения суточная доза лакосамида и других ПЭП изменялась (увеличивалась или уменьшалась) в зависимости от эффективности и переносимости.

Полученные в настоящей работе данные позволяют сделать следующее заключение: лакосамид - ПЭП с новым механизмом действия, что открывает перспективы в лечении пациентов с резистентной фокальной эпилепсией. Установлена высокая эффективность и безопасность лакосамида при длительной терапии фармакорезистентных случаев эпилепсии. Наблюдаемые нами НЯ имели дозозависимый характер, поскольку чаще встречались в период подбора дозы и, как правило, самостоятельно проходили в период основного лечения на стабильной дозировке и не относились к потенциально тяжелым. Лакос­амид практически не вступает в фармакокинетические взаимодействия с наиболее часто применяемыми ПЭП [40]. Таким образом, появление лакосамида в практике современного врача-эпилептолога открывает новые возможности в терапии пациентов с резистентной эпилепсией.

Статья опубликована при поддержке компании «ЮСБ Фарма».

Список литературы:

  1. Артемова И.Ю., Бадалян О.Л., Богомазова М.А., Журавлева И.И., Исмаилов А.М., Комелькова Е.Г., Лесинкер Л.Н., Отческая О.В., Петров С.В., Соломатин Ю.В., Теплышева А.М., Вдовиченко Т.Н., Хромых Е.А., Чуканова А.С., Лебедева А.В., Бурд С.Г., Бойко А.Н. Опыт применения лакосамида при различных формах эпилепсии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2011; 3: 3: 15-20.
  2. Болдырев А.И. Эпилепсия у взрослых. М: Медицина 1971; 368.
  3. Броун Т., Холмс Г. Эпилепсия: Клиническое руководство. Пер. с англ. М: БИНОМ 2006; 288.
  4. Громов С.А., Хоршев С.К. Оптимизация монотерапии эпилепсии (клинико-фармакологическое исследование). Журн невропатол и психиат 1997; 107: 7: 15-17.
  5. Громов С.А. Контролируемая эпилепсия. Клиника, диагностика, лечение. СПб: ИИЦ "Балтика" 2004; 302.
  6. Зенков Л.Р. Противоэпилептический препарат лакосамид (вимпат). Журн неврол и психиат 2010; 10: 77-84.
  7. Инструкция по применению препарата Вимпат ЛСР-009187/09-101212.
  8. Карлов В.А. Эпилепсия. М: Медицина 1990; 336.
  9. Киссин М.Я. Клиническая эпилептология. М: ГЭОТАР-Медиа 2009; 256.
  10. Лебедева А.В., Ковалева И.Ю., Хомутов В.Е., Каймовский И.Л., Мутаева Р.Ш. Основные факторы, определяющие выбор противоэпилептических препаратов в режиме политерапии у взрослых пациентов, и особенности лечения фокальной эпилепсии некоторыми новыми препаратами. Журн неврол и психиат 2011; 111: 10: 2: 35-43.
  11. Мильчакова Л.Е., Гехт А.Б. Эффективность и безопасность нового противоэпилептического препарата лакосамид у пациентов с фокальной эпилепсией (данные двойных слепых плацебо-контролируемых исследований). Журн неврол и психиат 2010; 110: 3: 2: 39-43.
  12. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и стандарты терапии (справочное руководство). М 2005; 143.
  13. Незнанов Н.Г., Громов С.А., Михайлов В.А. Эпилепсия, качество жизни, лечение. СПб: Изд-во ВМА 2005; 294.
  14. Петрухин А.С., Воронкова К.В., Пылаева О.А. Лакосамид в лечении эпилепсии. Журн неврол и психиат 2012; 112: 6: 2: 65-71.
  15. Bainbridge J., Cooper H., Egeberg M., Spitz M., Benbadis S., Maa E. A multi-center retrospective study of Lacosamide in the Elderly (≥60 years of age). Epilepsy Curr 2012; Suppl 1: 115-116, AES Meetings, Baltimore, USA, abstract 1.292
  16. Ben-Menachem E., Biton V., Jatuzis D. et al. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia 2007; 48: 7: 1308-1317.
  17. Beydoun A., D'Souza J., Hebert D. et al. Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partial-onset seizures. Expert Rev Neurother 2009; 9: 1: 33-42.
  18. Beyreuther B.K., Freitag J., Heers C. et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev 2007; 13: 1: 21-42.
  19. Bialer M., Johannessen S.I., Kupferberg H.J., Levy R.H., Perucca E., Tomson T. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Eigth Eilat Conference (EILAT VIII). Epilepsy Res 2007; 73: 1: 1-52.
  20. Brodie M. Do we need any more antiepileptic drugs? Epilepsy Res 2001; 45: 3-6.
  21. Cawello W., Bonn R. Pharmacokinetic Interaction Between Lacosamide and Valproic Acid in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol 2012; 52: 11: 1739-1748.
  22. Cawello W., Nickel B., Eggert-Formella A. Pharmacokinetic interaction between lacosamide and carbamazepine in healthy volunteers J Clin Pharmacol 2010; 50: 4: 459-471.
  23. Chung S., Ben-Menachem E., Sperling M.R., Rosenfeld W., Nathan B. Fountain N.B. et al. Examining the Clinical Utility of Lacosamide Pooled Analyses of Three Phase II/III Clinical Trials. CNS Drugs 2010; 24: 12: 1041-1054.
  24. Chung S., Sperling M., Biton V. et al. Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: a randomized controlled trial. Epilepsia 2010; 51: 6: 958-967.
  25. Curia G., Biagini G., Perucca E. et al. Lacosamide: a new approach to target voltage-gated sodium currents in epileptic disorders. CNS Drugs 2009; 23: 7: 555-568.
  26. Errington A.C., Coyne L., Stöhr T. et al. Seeking a mechanism of action for the novel anticonvulsant lacosamide. Neuropharmacology 2006; 50: 8: 1016-1029.
  27. Errington A.C., Stöhr T., Heers C. et al. The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels. Mol Pharmacol 2008; 73: 1: 157-169.
  28. Gil-Nagel A. A review of new antiepileptic drugs as initial therapy. Epilepsia 2003; 44: Suppl 4: 3-10.
  29. Halasz P., Rosenow F., Kalviainen R. et al. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: Efficacy and safety results from a randomized controlled trial. Epilepsia 2009; 50: 3: 443-453.
  30. Jatuzis D., Biton V., Ben-Menachem E., Abou-Khalil B., Doty P., Rudd G.D. SP667 Study Group. Evaluation of the effect of oral lacosamide on concomitant AED plasma concentrations in patients with partial seizures. Epilepsia 2005; 46: Suppl 8: 170.
  31. Kraemer G. The limitations of antiepileptic drug monotherapy. Epilepsia 1997; 38: Suppl 5: 9-13.
  32. Kwan P., Brodie M. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342: 314-319.
  33. Kwan P. et al. Definition of drug resistant epilepsy. Epilepsia 2009.
  34. Patyar S., Medhi B. Lacosamide, a newer antiepileptic. Neurosciences 2010; 15: 1: 3-6.
  35. Rosenfeld W. Lacosamide efficacy is independent of concomitant AED treatment. Poster presented at the America Epilepsy Society 62nd Annual meeting 2008.
  36. Rosenfeld W., McShea C., Doty P. Evaluation of Long-Te rm Treatment with Lacosamide for Partial-Onset Seizures in the Elderly. 66th Annual Meeting of the American Epilepsy Society. San Diego, CA 2012.
  37. Sake J.K., Hebert D., Isojärvi J. et al. A pooled analysis of lacosamide clinical trial data grouped by mechanism of action of concomitant antiepileptic drugs. CNS Drugs 2010; 24: 12: 1055-1068.
  38. Shandra A., Shandra P., Kaschenko O., Stoehr T. Synergism of lacosamide with established antiepileptic drugs in the 6 hz seizure model in mice. J Neurology 2007; 14: Suppl 1: 165-301.
  39. Schmidt D., Gram L. Monotherapy versus polytherapy in epilepsy: a reappraisal. CNS Drugs 1995; 3: 3: 194-208.
  40. Thomas D., Scharfenecker U., Nickel B., Doty P., Cawello W., Horstmann R. Low potential for drug-drug-interaction of lacosamide. Epilepsia 2007; 48: Suppl 7.