Киссин М.Я.

Бондаренко И.И.

Кафедра психиатрии и наркологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербургский городской эпилептологический центр

Опыт применения лакосамида в комплексной терапии пациентов с фармакорезистентной парциальной эпилепсией

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(9): 23-28

Просмотров : 15

Загрузок :

Как цитировать

Киссин М. Я., Бондаренко И. И. Опыт применения лакосамида в комплексной терапии пациентов с фармакорезистентной парциальной эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(9):23-28.

Авторы:

Киссин М.Я.

Все авторы (2)

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний [2, 3, 8]. Заболеваемость ею составляет 50-70 на 100 000 человек, а ее распространенность - 5-10 на 1000 человек (0,5-1%). В связи со значительным расширением терапевтических возможностей за последние 20 лет эпилепсия больше не является абсолютно неизлечимым заболеванием.

Основной целью эффективной фармакотерапии эпилепсии признано достижение медикаментозной ремиссии с возможностью последующей отмены противоэпилептических препаратов (ПЭП) и одновременным сохранением высокого качества жизни пациентов [5]. Как правило, попытка купирования приступов начинается с подбора индивидуальной дозы ПЭП в режиме монотерапии [4, 12]. Поскольку после применения впервые назначенного ПЭП не у всех пациентов удается достичь контроля над приступами, все практикующие эпилептологи сталкиваются с проблемой выбора дополнительного ПЭП [26]. При назначении политерапии ПЭП (дуо-, тритерапия и т.д.) на эффективность выбранной комбинации может повлиять целый ряд факторов, например возможность взаимодействия между препаратами, что в свою очередь может не только ослабить или усилить эффективность, но и вызвать развитие побочных эффектов. Только точное знание особенностей фармакокинетики и фармакодинамики ПЭП может обеспечить максимальную эффективность и свести к минимуму риск развития нежелательных явлений. Кроме того, лечащий врач должен помнить, что у многих пациентов с эпилепсией нередко наблюдается коморбидная патология, требующая приема других препаратов [10].

Развитие побочных эффектов в результате взаимодействия ПЭП с другими лекарственными средствами зачастую снижает приверженность пациента к терапии, увеличивает возможность самостоятельного прерывания противоэпилептической терапии, что может привести к необратимым последствиям. Именно поэтому предпочтение при выборе дополнительных ПЭП отдается препаратам с низким потенциалом лекарственных взаимодействий.

Однако, несмотря на реальные успехи в терапии различных форм эпилепсии, примерно у 20-30% пациентов заболевание является пожизненным и пациенты вынуждены непрерывно принимать ПЭП [9, 13, 20, 28, 31, 32,39]. Зачастую значительная продолжительность эпилепсии связана с неэффективными назначениями ПЭП. Согласно последнему определению Всемирной противоэпилептической лиги (ILAE), в случае отсутствия терапевтического эффекта при лечении двумя ПЭП (как в монотерапии, так и в комбинации) течение заболевания принимает лекарственно-устойчивый характер, иначе говоря, развивается «фармакорезистентная» форма эпилепсии. Эксперты ILAE рекомендуют использовать термин «фармакорезистентная» вместо «рефрактерная» [6, 33]. Пациенты, страдающие фармакорезистентной формой эпилепсии, как правило, имеют полиморфные приступы и вынуждены принимать ПЭП в режиме политерапии.

Специалистами в области фармакологии проводятся непрерывный поиск и изучение свойств новых ПЭП с целью уменьшения случаев фармакорезистентной эпилепсии. Для этого современные ПЭП должны обладать широким спектром терапевтической активности относительно разных типов эпилептических приступов, хорошей переносимостью, низким потенциалом аггравации приступов и низкой вероятностью взаимодействия с другими препаратами.

Лакосамид - один из перспективных современных ПЭП, соответствующий основным требованиям эффективности и безопасности лечения эпилепсии. Лакосамид зарегистрирован в Российской Федерации в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, у пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 лет и старше. Он разрешен к использованию в максимальной суточной дозе 400 мг [7]. По своей химической структуре лакосамид - это R-энантиомер 2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид, имеющий новый механизм действия. Лакосамид селективно усиливает медленную инактивацию вольтажзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых оболочек нейронов и блокирует их повторное возбуждение [26]. Это влечет за собой снижение процента популяции нейронов, генерирующих повторные пароксизмальные деполяризационные сдвиги и приводит к затуханию эпилептического очага [18, 25, 27, 33]. Особый механизм значительно отличает лакосамид от других ПЭП - блокаторов натриевых каналов (фенитоин, карбамазепин и ламотриджин).

По результатам преклинических исследований лакосамид оказывает синергическое или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом или габапентином [38]. Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами [40]. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами маловероятно из-за низкой степени связывания лакосамида с белками плазмы крови - 15% [19, 40]. Лакосамид в любой терапевтической дозе не оказывает влияния на равновесную концентрацию леветирацетама, карбамазепина, карбамазепина эпоксида, ламотриджина, топирамата, окскарбазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, габапентина, клоназепама и зонизамида [30]. В свою очередь карбамазепин и вальпроевая кислота существенно не влияют на концентрацию лакосамида в плазме крови [19, 21, 22, 30].

Фармакокинетический профиль лакосамида выгодно отличают следующие особенности. Он быстро и полностью всасывается после приема внутрь, характеризуется линейной дозозависимостью. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100% [17, 40]. После приема внутрь его концентрация в плазме быстро увеличивается, максимальная концентрация (Сmax) достигается через 0,5-4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания [17, 40]. Около 95% дозы выводится через почки как в неизмененном виде (примерно 40% от дозы), так и в виде метаболитов, в основном под действием изофермента CYP2C19 (О-дезметиловый метаболит - менее 30%), которые не обладают фармакологической активностью [17, 40]. Период полувыведения составляет приблизительно 13 ч. Фармакокинетические параметры прямо пропорционально зависят от используемой дозы, не меняются со временем и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью [17 , 40].

Высокая эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии у пациентов, страдающих парциальной эпилепсией, была подтверждена рядом зарубежных исследований. Опубликованы и широко известны результаты 3 рандомизированных мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности и переносимости лакосамида (SP667, SP754 и SP755) [16, 24, 29]. В исследования были включены 1308 пациентов с неконтролируемыми фокальными приступами в возрасте от 16 до 70 лет. Все больные получали от 1 до 3 ПЭП [37]. При анализе результатов по методу Intention-to-treat (ITT) на фоне терапии лакосамидом медиана снижения частоты приступов через 28 дней по сравнению с исходной составила 35,5 и 41,4% соответственно в группах пациентов, получавших 200 и 400 мг/сут в сравнении с 19,2% в группе пациентов, получавших плацебо [37]. Медиана уменьшения числа приступов на 50% составила 34,8 и 44,3% в группах пациентов, получавших лакосамид по 200, 400 мг/сут соответственно (ITT). В группе плацебо этот показатель составил 23,1% [37]. Результаты объединенного анализа основных исследований продемонстрировали, что лакосамид в дозах от 200 до 400 мг/сут эффективен в качестве дополнительного ПЭП у пациентов с фокальной эпилепсией. Проведенные исследования выявили хорошую переносимость лакосамида. Выраженность нежелательных явлений (НЯ) была слабой или умеренной. Наиболее часто (≥10%) встречались следующие НЯ: головокружение, головная боль, тошнота, диплопия. Отмечено, что все эти явления, особенно головная боль, носили дозозависимый характер. НЯ были более интенсивными и чаще наблюдались в фазе титрации препарата [37].

Опыт применения лакосамида в России представлен в работе [11], выполненной коллективом отечественных авторов, проанализировавших результаты лечения 49 труднокурабельных пациентов с фокальными формами эпилепсии. Лакосамид назначался в политерапии в средней эффективной дозе 300-400 мг/сут. Была отмечена достаточно высокая клиническая эффективность препарата: 55% пациентов достигли урежения частоты приступов более чем на 50%, что подчеркивает целесообразность его применения у пациентов с труднокурабельными формами эпилепсии в режиме политерапии при неэффективности ранее проводимого лечения.

Обзор европейского опыта применения лакосамида у резистентных к терапии пациентов был дан в статье А.С. Петрухина и соавт. [14]. В данном обзоре представлены данные по биоэквивалентности лакосамида в таблетках и в форме раствора для инфузий, а также безопасности применения лакосамида в форме раствора для инфузий, в результате чего подтверждена целесообразность ее назначения в случаях, когда пероральный прием ПЭП временно невозможен у тяжелых пациентов. Подчеркивалось, что наличие инфузионной формы лакосамида - важное преимущество перед другими ПЭП.

Лакосамид отличается хорошей переносимостью у пациентов разных групп, в том числе и у пожилых, у которых отмечается высокий уровень удержания на терапии лакосамидом при длительном приеме и небольшое количество случаев отмены из-за непереносимости [15, 36]. Частота и выраженность побочных эффектов при терапии лакосамидом незначительны, носят дозозависимый характер и наблюдаются чаще при титровании дозы [15, 36]. Поскольку лакосамид отличается минимальными лекарственными взаимодействиями, это очень важно в терапии пациентов с сопутствующей коморбидной патологией, требующей одновременного назначения других препаратов [10]. В связи с тем, что лакосамид обладает низким потенциалом лекарственных взаимодействий, его можно применять в составе комплексной терапии [1, 35, 37].

Цель настоящей работы - оценка эффективности и переносимости дополнительного назначения лакосамида в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Материал и методы

Исследование было проведено на базе городского эпилептологического центра Санкт-Петербурга.

Наблюдали 56 пациентов: 25 мужчин и 31 женщину. Их средний возраст был 34,3±9,8 года (от 17 до 58 лет). Средняя длительность заболевания - 16,5±4,3 года (7-23). Средняя частота приступов в месяц - 7,86±2,57 (2-14). 4 (7,1%) пациента учились или работали, 52 (92,9%) имели группу инвалидности.

Диагноз фармакорезистентной терапии пациентам ставился согласно определению ILAE (2009) после неудач минимум двух предыдущих назначений ПЭП, и так как средняя длительность заболевания в группе составила 16,5 года, все больные отвечали данному критерию [33].

В качестве этиологического фактора заболевания представлены черепно-мозговая травма - у 19 (33,9%) пациентов, сосудистое заболевание головного мозга - у 16 (28,6%), перинатальная патология - у 7 (12,5%), перенесенная нейроинфекция - у 5 (8,9%), эндокринно-метаболическое поражение центральной нервной системы - у 2 (3,6%) и наследственная отягощенность - у 2 (3,6%); у 4 (7,1%) пациентов этиология заболевания не ясна.

У больных наблюдались полиморфные приступы: ППП - простые парциальные приступы, СПП - сложные парциальные приступы и ВГТК - вторично-генерализованные тонико-клонические приступы). ВГТК отмечались у 12 (21,4%) пациентов, СПП+ВГТК - у 10 (17,9%), а также ППП+ВГТК - у 7 (12,5%). Несколько реже отмечались СПП - у 6 (10,7%) пациентов, ППП - у 4 (7,1%), ППП+СПП - у 3 (5,4%). У 1 (1,8%) пациента приступов отмечено не было, и лакосамид был назначен в связи с непереносимостью предыдущих ПЭП.

У большинства пациентов - 46 (82,1%) - наблюдались психические расстройства. Психические расстройства были квалифицированы в соответствии с диагностическими критериями разделов МКБ-10: «другие психические расстройства вследствие повреждения или дисфункции головного мозга» (F 06), «расстройства личности и по­ведения вследствие болезни, повреждения или дисфункции головного мозга» (F 07) и «деменция при других болезнях, квалифицированных в других разделах» (F 02).

Виды психических расстройств в наблюдаемой группе распределились следующим образом: деменция (F 02.8) - у 9 (16,1%) пациентов, легкое когнитивное расстройство (F 06.72) - у 7 (12,5%), органическое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство (F 06.62) - у 6 (10,7%), другие непсихотические расстройства (F06.822) - у 6 (10,7%), непсихотическое депрессивное расстройство (F 06.362) - у 5 (8,9%), органическое тревожное расстройство (F 06.42) - у 4 (7,1%), непсихотическое смешанное расстройство (F 06.327) - у 3 (5,3%), непсихотическое биполярное расстройство (F 06.352) - у 2 (3,6%), расстройство личности (F 07.02) - у 2 (3,6%), гипоманиакальное расстройство (F 06.342) - у 1 (1,8%) и органическое диссоциативное расстройство (F 06.52) - у 1 (1,8%). У 10 (17,9%) больных психических расстройств не было.

Изменения морфологической структуры головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии выявлялись у большинства пациентов - 47 (83,9%) человек. У 10 (17,9%) человек обнаружено расширение желудочковой системы, у 9 (16,1%) - склероз гиппокампа, у 8 (14,2%) - атрофия коры головного мозга, у 5 (8,9%) - внутримозговые и арахноидальные кисты, у 5 (8,9%) - расширение цистерн основания, у 4 (7,1%) - врожденные аномалии развития. Несколько реже встречались сосудистые мальформации - у 3 (5,4%) пациентов, цереб­ральные кальцинаты - у 2 (3,6%), атрофия мозжечка - у 1 (1,8%). У 9 (16,1%) пациентов симптомы органической патологии со стороны головного мозга обнаружены не были.

Одновременно с лакосамидом 15 (26,8%) пациентов получали 1 ПЭП и 41 (73,2%) - 2 ПЭП. В качестве второго препарата лакосамид использовался в комбинации с окскарбазепином - у 5 (8,9%) пациентов, топираматом - у 4 (7,1%), вальпроатами - у 3 (5,4%), ламотриджином - у 1 (1,8%), карбамазепином - у 1 (1,8%) и леветирацетамом - у 1 (1,8%).

Комбинация лакосамида с 2 ПЭП представлена следующими сочетаниями: окскарбазепин+топирамат - 9 (16,1%) пациентов, вальпроаты+окскарбазепин - 8 (14,2%), вальпроаты+топирамат - 6 (10,7%), вальпроаты+ ламотриджин - 5 (8,9%), окскарбазепин+ламотрид­жин - 4 (7,1%), окскарбазепин+леветирацетам - 3 (5,4%), топирамат+ламотриджин - 2 (3,6%), вальпроаты+пре­габа­лин - 1 (1,8%), вальпроаты+леветирацетам - 1 (1,8%), топирамат+леветирацетам - 1 (1,8%), ламо­трид­жин+ ле­ве­ти­рацетам - 1 (1,8%).

Начальная доза лакосамида составила 100 мг/сут (в 2 приема по 50 мг) в течение недели. Затем дозу препарата постепенно повышали, титруя по 100 мг в неделю.

39 (69,6%) пациентов получали 300 мг лакосамида в сутки, а 17 (30,4%) пациентов - 400 мг. Общая продолжительность наблюдения составила 6 мес. На протяжении этого времени у некоторых пациентов доза лакосамида и других ПЭП изменялась (увеличивалась или уменьшалась) в зависимости от эффективности и переносимости.

Результаты и обсуждение

В табл. 1 представлены результаты лечения пациентов с эпилепсией лакосамидом в качестве дополнительного препарата к базовым ПЭП.

Как следует из табл. 1, снижение частоты приступов более чем на 50% было достигнуто у 46,4% пациентов. По данным И.Ю. Артемовой и соавт. [1], урежение приступов более чем на 50% отмечалось у 55,1% пациентов. Таким образом, применение лакосамида в дозе 300-400 мг/сут в качестве дополнительной терапии у пациентов с парциальной формой эпилепсии способствует уменьшению частоты приступов.

Для сравнения могут быть приведены также данные объединенного анализа результатов основных зарубежных исследований (SP667, SP754 и SP755) [23]: применение лакосамида в дозе 400 мг/сут позволяет достигать уменьшения частоты приступов на 50% и более у 39,7% пациентов по сравнению с 22,6% в группе плацебо (р<0,001). При применении лакосамида в дозе 400 мг/сут полной ремиссии достигли 3,3% пациентов и 0,9% пациентов в группе плацебо.

Анализ локализации патологического очага по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ) до назначения лакосамида и через 6 мес после назначения комбинированной терапии приведен в табл. 2 и 3.

Динамика показателей ЭЭГ показала уменьшение степени выраженности патологических изменений на фоне комбинированной терапии. Полученные результаты могут подтвердить ранее высказанное предположение о возможном нейропротективном влиянии лакосамида на уровне эпилептогенеза, который изучался на гиппокампальных моделях в доклиническом исследовании свойств препарата [6].

Переносимость лакосамида в комбинированной терапии оказалась хорошей. НЯ наблюдались у 21 (37,5%) пациента. По данным И.Ю. Артемовой и соавт. [1], НЯ не выявлялись у 19 (38,8%) человек. В нашей работе у 1 пациента наблюдалось от 1 до 2 НЯ. У 35 (62,5%) пациентов НЯ не были выявлены. У 9 (16,1%) пациентов - носили транзиторный характер и самостоятельно проходили после стабилизации дозы. У 12 (21,4%) больных проводилась коррекция НЯ путем изменения (снижения) доз базовых ПЭП и лакосамида. Ни в одном случае не было обнаружено ухудшения в психическом статусе пациентов (утяжеление психопатологической симптоматики по критериям МКБ-10). Структура НЯ оказалась следующей: диплопия - у 5 (8,9%) пациентов, аллергические реакции в виде неспецифических кожных высыпаний транзиторного характера - у 4 (7,1%), сонливость - у 3 (5,4%), головокружение - у 3 (5,4%), нарушение координации - у 3 (5,4%), тошнота - у 2 (3,6%) и головная боль - у 1 (1,8%). Обобщенные данные приведены в табл. 4.

Как видно из табл. 4, в нашем наблюдении по сравнению с данными И.Ю. Артемовой и соавт. [1] среди НЯ преобладали: диплопия, аллергические реакции, сонливость и нарушение координации. У пациентов, наблюдавшихся указанными авторами, по сравнению с нашими наблюдениями чаще отмечались головокружение и тошнота. Примерно с одинаковой частотой на фоне терапии лакосамидом развивалась головная боль. Ряд НЯ (сухость во рту, неадекватное поведение, слабость, нарушение концентрации внимания, похолодание в руках и повышение артериального давления) у пациентов данного наблюдения не обнаружены. Возможно, это связано с тем, что у некоторых из них на протяжении наблюдения суточная доза лакосамида и других ПЭП изменялась (увеличивалась или уменьшалась) в зависимости от эффективности и переносимости.

Полученные в настоящей работе данные позволяют сделать следующее заключение: лакосамид - ПЭП с новым механизмом действия, что открывает перспективы в лечении пациентов с резистентной фокальной эпилепсией. Установлена высокая эффективность и безопасность лакосамида при длительной терапии фармакорезистентных случаев эпилепсии. Наблюдаемые нами НЯ имели дозозависимый характер, поскольку чаще встречались в период подбора дозы и, как правило, самостоятельно проходили в период основного лечения на стабильной дозировке и не относились к потенциально тяжелым. Лакос­амид практически не вступает в фармакокинетические взаимодействия с наиболее часто применяемыми ПЭП [40]. Таким образом, появление лакосамида в практике современного врача-эпилептолога открывает новые возможности в терапии пациентов с резистентной эпилепсией.

Статья опубликована при поддержке компании «ЮСБ Фарма».

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail