Длительное время среди психиатров было принято разделение симптомов шизофрении на негативные и позитивные. В настоящее время внимание исследователей привлекает третья составляющая симптоматики шизо­френии - нейрокогнитивный дефицит.

Снижение в нейрокогнитивной сфере часто обнаруживается уже после первого психотического приступа, но оно особенно выражено у пациентов с хроническим течением заболевания. Улучшение нейрокогнитивных функций, определяя функциональный исход у пациентов, является одним из ключевых факторов качества ремиссий при шизофрении. Важную роль в формировании качественной ремиссии играют внимание и исполнительная функция [11, 12].

Ввиду высокой клинической и социальной значимости в последние годы активно проводится разработка терапии, направленная на улучшение нейрокогнитивных функций. Широко исследуется влияние на когнитивную сферу классических и атипичных антипсихотиков, адрено-, холин-, глутаминергических препаратов. При этом за последние 15 лет вышло немало статей, в которых было показано преимущество атипичных антипсихотических препаратов над классическими в воздействии на нейрокогнитивную сферу при шизофрении. Однако мнения отдельных авторов по данному вопросу различаются. Существует большое количество работ, в которых показано, что атипичные нейролептики обладают лучшим влиянием на когнитивную симптоматику по сравнению с традиционными [4, 15, 17, 22]. Однако имеются и исследования [8, 24], в которых было констатировано, что атипичные нейролептики не оказывают (или оказывают минимально) благоприятного влияния на познавательную сферу, а в чрезмерно больших дозах вызывают экстрапирамидную симптоматику (ЭПС) и в комбинации с холинолитиками могут эту функцию ухудшать.

Анализ методологии проведения сравнительных исследований по влиянию различных групп нейролептиков на нейрокогнитивные функции показал ее недостатки, связанные с неоднородностью выборок больных, неадекватным подбором доз в группах сравнения, а также неоднозначной интерпретацией результатов [3, 16, 18, 20]. Активной критике в методологии подвергалась и малая длительность всех сравнительных исследований, так как ранее было доказано, что нейрокогнитивные функции восстанавливаются не менее полугода; кроме того, оценка выраженности симптоматики, проведенная до наступления клинической ремиссии, когда доза классических нейролептиков соответствует терапевтическим, не может быть однозначно интерпретирована [14, 19].

Таким образом, несмотря на большое число работ по сравнительному влиянию психофармакотерапии на выраженность нейрокогнитивной симптоматики, выводы по данному вопросу оказались достаточно противоречивыми и с учетом поправки на методологию проведения исследований не могут быть окончательными.

Цель настоящего исследования - изучение динамики нейрокогнитивных нарушений (внимание и исполнительная функция) в процессе психофармакотерапии у больных с манифестным приступом параноидной шизофрении.

В задачи исследования входило изучение динамики выраженности различных кластеров нейрокогнитивных расстройств при психофармакотерапии различными группами антипсихотиков во время становления и в период ремиссии.

Были обследованы 120 больных, 67 мужчин и 53 женщины, с манифестным приступом параноидной шизофрении. Средний возраст обследованных был 21,25±3,22 года. Продолжительность психотического состояния до начала исследования составила 2,67±1,05 нед.

У 79 (62,29%) больных была выявлена отягощенность по психическим заболеваниям. Наличие акушерских осложнений при родах было диагностировано у 19 (15,7%) пациентов, преморбидных особенностей личности - у 39 (32,2%). Образовательный уровень пациентов (общее число лет, затраченных на получение образования в школе, средних специальных и высших учебных заведениях) составил 11,23±2,68 года.

В зависимости от проводимой терапии были сформированы две терапевтические группы: 1-я состояла из 60 больного, который лечился с применением типичных нейролептиков (ТН) в период как купирования психотической симптоматики, так и последующей поддерживающей терапии; 2-я - из 60 пациентов, лечившихся атипичными нейролептиками (АН).

Больные были рандомизированы методом конвертов, вероятность попадания в различные терапевтические группы была одинаковой. В группе ТН в виде монотерапии применялись галоперидол (5-15 мг/сут), трифтазин (10-30 мг/сут), этаперазин (15-30 мг/сут). Из АН применялись рисперидон (2-8 мг/сут), оланзапин (5-20 мг/сут), кветиапин (100-600 мг/сут). Антипсихотики назначались в среднетерапевтических дозах, рекомендованных фирмами-изготовителями. Дозы подбирались индивидуально как минимальные эффективные. После наступления ремиссии дозы препаратов снижались с терапевтических до поддерживающих.

В процессе обследования больных проводился целенаправленный мониторинг развития ЭПС, при их развитии допускалось назначение корректора (тригексифенидил) в дозах от 2 до 10 мг/сут. При появлении симптомов постпсихотической депрессии допускалось назначение антидепрессанта (пароксетин) из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) продолжительностью до 8 нед, но не совпадающее с моментами обследования когнитивных функций.

Клинический и статистический анализ позволил выделить внутри каждой из групп две подгруппы с благоприятным (легкий - БТ) и неблагоприятным (тяжелый - НТ) типом течения приступа. К БТ были отнесены приступы с малой систематизированностью бреда, аффективной заряженностью бредовых переживаний, отсутствием разрастания фабулы бреда, острым началом заболевания, обилием галлюцинаций. Среди получавших ТН 29 имели БТ и 32 - НТ. Среди получавших АН 27 имели БТ и 21 - НТ. По клинико-демографическим характеристикам подгруппы были сопоставимы между собой.

Оценку нейрокогнитивных функций проводили ежемесячно. Точками сравнительного анализа были 2 нед, 8 нед терапии и через 5 мес после наступления ремиссии.

Конечной точкой сравнения в двух группах препаратов было наступление ремиссии, состояние после выхода из приступа, при котором редуцировались острая психотическая симптоматика (возможно, наличие отдельных бредовых идей, не влияющих на социальное функционирование больного) и аффективные колебания, формировалась критика к перенесенному острому периоду, социальное функционирование достигало адаптивных значений. Для объективизации ремиссии была введена оценка по шкале ремиссии Авруцкого-Зайцева.

В качестве нейропсихологических инструментов использовались Висконсинский тест сортировки карточек для оценки исполнительной функции - WCST (Wisconsin Card Sorting Test) и тест вариабельности внимания - TOVA (Test of Variables of Attention).

С помощью TOVA были оценены три показателя внимания: количество пропусков стимула, импульсивные ответы и коэффициент успешности. В процессе терапии пациенты постепенно стали отмечать, что им стало легче читать и усваивать прочитанное, повысилась концентрация внимания, многие смогли вернуться к работе и учебе и в дальнейшем успешно справлялись со своими обязанностями (табл. 1).

Количество пропусков символа в TOVA через 2 нед лечения во всех терапевтических подгруппах не имело статистически значимых отличий (см. табл. 1). К концу 2-го месяца терапии количество пропусков стимула у пациентов, принимавших АН, стало меньше по сравнению с принимавшими ТН (р<0,05) вне зависимости от типа течения заболевания. Подобные результаты сходны с данными многих краткосрочных исследований, где показано превосходство АН по влиянию на функцию внимания над ТН [15, 21, 23].

В процессе психофармакотерапии после наступления ремиссии и снижения доз нейролептиков с терапевтических до поддерживающих различия в фармакологических подгруппах сглаживались. Сравнительный анализ между подгруппами после выхода больных в ремиссию показал, что основное влияние на количество пропусков стимула при оценке внимания имел тип течения приступа. Так, оно было статистически значимо выше в подгруппах с НТ по сравнению с подгруппой с БТ вне зависимости от терапии.

Улучшение других показателей внимания происходило равномерно во всех подгруппах (табл. 2 и 3).

С помощью WCST были оценены четыре показателя исполнительной функции: количество использованных карточек, правильных ответов, ошибок и сформированных категорий. У больных во всех группах исполнительная функция была существенно снижена, что проявлялось в ограничении способности формировать, поддерживать и координировать эффективную стратегию категориального мышления. Нарушения данной области нейрокогнитивных функций у многих больных приводило к невозможности построения планов, составления последовательности решения простейших бытовых задач, сильно нарушая адаптацию.

Во всех терапевтических группах на фоне психофармакотерапии у больных улучшилась исполнительная функция, что проявлялось в уменьшении общего количества использованных карточек (табл. 4).

Сравнительный анализ между подгруппами после выхода больных в ремиссию показал, что ведущее значение в выраженности нарушения внимания (по показателю «количество использованных карточек») имел тип течения приступа. Так, количество использованных карточек было статистически значимо выше в подгруппах с НТ вне зависимости от терапии (р<0,05). НТ зачастую определяет более выраженные негативные проявления, и полученные данные соотносятся с результатами работ, в которых было показано, что исполнительная функция связана с выраженностью негативных симптомов [4, 9].

Статистический анализ показал, что в начале терапии выраженность нарушений исполнительной функции по параметру «количество ошибок» не отличалась в подгруппах (табл. 5).

Однако после наступления ремиссии и снижения доз нейролептиков с терапевтических до поддерживающих количество ошибок в обеих подгруппах с БТ было статистически значимо ниже, чем в подгруппах с НТ вне зависимости от терапии. Отличий между подгруппами с одинаковым типом течения обнаружено не было. Как и предыдущий показатель исполнительной функции, количество ошибок во многом определяет выраженность ее нарушений и, по данным литературы [4, 9], должно коррелировать с выраженностью негативной симптоматики.

Тип фармакотерапии и вариант течения приступа не оказывали влияния на количество правильных ответов и сформированных категорий при выполнении теста на исполнительную функцию WCST (табл. 6 и 7).

Исходя из полученных данных нейрокогнитивных тестов, можно говорить о существенном снижении показателей когнитивного функционирования у больных шизофренией. Это соотносится с подобными исследованиями российских и зарубежных авторов [1, 2, 6, 7, 10], которые отмечают выраженные проявления нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией уже после первого приступа.

Было показано, что у больных параноидной шизо­френией восстановление нейрокогнитивных функций наблюдается после приступа в течение длительного времени. Тот факт, что нейрокогнитивные функции продолжают улучшаться и после наступления ремиссии, согласуется с мнением большинства исследователей о том, что редукция когнитивных нарушений при терапии антипсихотиками происходит постепенно в течение полугода и может продолжаться при проведении более длительной терапии [6, 13]. Подобное наблюдение обусловливает необходимость проведения длительных исследований для объективизации оценки выраженности нейрокогнитивных нарушений. Ранее уже упоминалось [14, 19], что сравнительный анализ влияния препаратов на те или иные нейрокогнитивные функции целесообразно проводить только после наступления ремиссии.

Таким образом, клинико-динамические характеристики нарушений внимания и исполнительной функции при параноидной форме шизофрении определяются не только вариантом получаемой психофармакотерапии, но и типом течения заболевания. Возможно, меньший седативный эффект обеспечивал лучшее выполнение нейрокогнитивных тестов у больных на начальных этапах терапии, что особенно заметно для подгрупп с БТ. Однако после выхода больных в ремиссию показатели внимания и исполнительной функции были лучше в подгруппах с БТ вне зависимости от терапии. Выраженные улучшения в процессе психофармакотерапии наблюдались в обеих сферах нейрокогнитивных функций после купирования психотической симптоматики, хотя большая часть этих изменений отмечалась в течение 6 мес после наступления ремиссии и некоторые показатели оставались сниженными в ремиссии.