Остеоартроз (ОА) коленных суставов занимает 4-е место среди основных причин нетрудоспособности у женщин и 8-е у мужчин [1]. Ревматоидный артрит (РА) возникает значительно реже, однако является более тяжелым заболеванием: в первые три года трудоспособность утрачивают примерно 35% больных, а через 5 лет более половины уже не могут продолжать нормально трудовую деятельность [2-4].

Одним из основных дезадаптирующих факторов при данных заболеваниях является боль в суставах. При ОА наиболее часто наблюдаются гонартроз и коксартроз, причем рентгенологические признаки первого обнаруживаются у 30% больных старше 65 лет и зачастую могут не сопровождаться болевым синдромом. РА характеризуется преимущественно поражением суставов кистей (включая запястье), стоп и коленных суставов. В отличие от ОА РА является системным аутоиммунным заболеванием, при котором поражаются не только суставы, но и другие органы и системы, в том числе и нервная. Современные представления о патогенезе болевых синдромов позволяют говорить о боли как о междисциплинарной проблеме медицины. Сходные механизмы могут участвовать в формировании боли при различных заболеваниях и требуют единых подходов к ее изучению.

Длительно существовавшее мнение о том, что болевой синдром при ревматических заболеваниях носит исключительно ноцицептивный характер, претерпевает изменения. В последние годы проведены клинико-экспериментальные исследования, демонстрирующие роль нейрогенных механизмов в патогенезе болевого синдрома при РА [5] и ОА [6]. В формировании боли помимо самого поражения сустава участвуют и другие факторы: возраст, пол, этническая принадлежность, семейное положение, социально-экономический статус, длительность заболевания, индекс массы тела, психологические факторы, состояние ментального здоровья [7]. Механизмы их влияния на выраженность болевого синдрома являются предметом активного изучения.

При повреждении органов и тканей выделяются воспалительные медиаторы. Активация метаболизма арахидоновой кислоты приводит к продукции простагландинов и лейкотриенов; иммунные клетки перемещаются в зону поражения и выделяют медиаторы воспаления, включая цитокины, в том числе фактор некроза опухоли [8]. При воспалении первичные афферентные нейроны, волокна которых иннервируют сустав, становятся гиперчувствительными (сенситизированными). В ответ на давление и движение неболевые механорецепторы (α-бета волокна), имеющие, как правило, низкий порог активации, активируются. Высокопороговые ноцицепторы (α-дельта волокна и С-волокна) начинают отвечать на легкое давление и движение, а «молчащие ноцицепторы» становятся чувствительными к механическим стимулам. Результатом этих изменений является активация ноцицептивной системы безболезненными стимулами - возникает периферическая сенситизация (ПС) ноцицепторов [9, 10].

В результате хронического воспаления в суставах постоянно повторяющаяся активация первичных афферентных волокон изменяет функциональное состояние и активность центральных нервных путей. Эти изменения обусловливают усиленный ответ на болевые воздействия как в области воспаления, так и в окружающих неповрежденных тканях (феномен wind-up). Он обусловлен повышенной электрической активностью нейронов задних рогов спинного мозга, которая приводит к изменению спинальной возбудимости - центральной сенситизации (ЦС) [11]. ЦС наряду с ПС в результате хронического воспалительного процесса в суставе являются основными механизмами патогенеза боли и поддержания ее хронизации у больных РА и ОА [12, 13].

Цель исследования - изучение особенностей патогенеза хронического болевого синдрома у пациентов с ОА коленных суставов и больных РА, в частности выявление нейропатического компонента боли (НКБ), оценка его влияния на качество жизни пациентов, влияние медикаментозной терапии на хронический болевой синдром.

В исследование были включены 80 пациентов женского пола в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 59±5 лет) с ОА коленных суставов (по критериям ACR, 1987) и 183 пациента с достоверным РА (по критериям ACR), из них 166 (91%) женщин и 17 (9%) мужчин (средний возраст 46,6±11,7 года). Все пациенты проходили обследование в Научно-исследовательском институте ревматологии им. В.А. Насоновой РАМН. Пациентам проводилось ревматологическое обследование, для выявления нейропатического компонента - неврологическое обследование с применением опросников DN4 и PainDETECT. Оценивались интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уровень качества жизни (EQ-5D) и эмоционально-аффективной сферы (HADS).

Статистический анализ проводили с использованием программы Statistiса-6. Достоверность отличий оценивалиь на основании критерия Стьюдента, U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни и точного метода Фишера, рангового коэффициента корреляции Спирмена. Достоверными считались различия при р<0,05.

Средняя длительность заболевания у больных ОА составляла 9,3±6,5 года, все пациенты имели повышенную массу тела (ИМТ=34 кг/м²), II-III стадии ОА по Келлгрену и Лоуренсу, средняя интенсивность боли составляла 5,1±2,2 балла по ВАШ. На основании опросника DN4 были выделены 2 подгруппы пациентов - с признаками НКБ (24 пациента; значения по DN4≥4 б); 1-я - подгруппа а и группа пациентов, не имеющих НКБ (значения по DN4<4 б); 2-я - подгруппа б. Группы не отличались по возрасту, длительности ОА и ИМТ. Наличие НКБ у пациентов с ОА также не зависело от выраженности структурных изменений сустава. Подруппа 1а характеризовалась более интенсивной болью (6,1±2,2 балла по ВАШ) по сравнению с подгруппой 1б, у которых интенсивность боли составила 4,7±1,9 балла (p=0,007). Более выраженные нарушения функции сустава по WOMAC также отмечались у пациентов с НКБ (1186±409 мм), тогда как у пациентов без НКБ индекс WOMAC составил 955±435 мм (р=0,028). Наличие НКБ наблюдалось у пациентов с более высоким уровнем тревоги 10,3±3,2 балла (в подгруппе 1б - 8,2±4,0 балла; р=0,038). У пациентов подгруппы 1а отмечалась тенденция к более низкому уровню качества жизни (0,35±0,27 балла), по сравнению подгруппой 1б (0,46±0,25 балла; р=0,068) (табл. 1).

Наличие НКБ определяло статистически достоверное преобладание таких ощущений, как пощипывание и ползание мурашек (58,3%, р=0,000), удар электрическим током (87,6%, р=0,000), зуд в области боли (25%, р=0,012), аллодиния (37,5%, р=0,002). При исследовании чувствительной сферы было обнаружено наличие болевой гипер­алгезии у 60% пациентов с ОА. При этом гипералгезия чаще встречалась у пациентов с НКБ (76,2%; р=0,055). Гипералгезия подразделялась на первичную, с наличием повышенной чувствительности к боли в области пораженного сустава, и вторичную, с наличием повышенной чувствительности в отдаленной от пораженного сустава области: голени, а в ряде случаев и бедре. Для подгруппы 1а было более характерно наличие вторичной гипералгезии (71,4%, р=0,068), которая может быть расценена в качестве проявления ЦС.

Проведенное исследование среди пациентов с РА выявило, что у 78 больных (43%) имеется НКБ (4 и более баллов, подгруппа 2а), а у 105 (57%) он отсутствовал (подгруппа 2б). Пациенты подгруппы 2а достоверно оказались более старшего возраста, с большей длительностью РА и более выраженной интенсивность боли (табл. 2).

Характерные для НКБ чувствительные нарушения у пациентов с РА были представлены спонтанными симптомами (парестезия и дизестезия), а также вызванными симптомами (аллодиния, гипералгезия, гиперестезия). Такие симптомы, как зуд, не встречались, а ощущение прохождения электрического тока отмечено в единичных случаях (табл. 3).

Таким образом, болевой синдром при РА носит смешанный характер, причем при НКБ спонтанные симптомы наблюдались чаще вызванных. Данные проявления наблюдались в зонах иннервации периферических нер­вов, а не в области пораженных суставов. У 40% больных РА имелись признаки вовлечения соматосенсорной нервной системы, чаще при наличии НКБ. У 55% из них отмечалась дистальная сенсомоторная полинейропатия, у 14% - туннельные синдромы, у 19% - мононейропатия, у 4% - сочетание туннельных синдромов и полинейропатии. У больных подгруппы 2б поражение периферической нервной системы наблюдалось только в 4% (в 3% - полинейропатия, в 1% - туннельный синдром). Тревожно-депрессивные нарушения также чаще наблюдались при НКБ.

Наибольший интерес вызвала оценка влияния медикаментозной терапии на НКБ у больных с РА. Большинство из пациентов подгруппы 2а с НКБ принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а 77% получали базисную противовоспалительную терапию (БПВТ): метотрексат, сульфасалазин или лефлуномид (арава). У 56% использовали системное введение глюкокортикоидов (ГК), из них у 47% внутрисуставное введение дипроспана. 16% больных получали генно-инженерную биологическую терапию (ГИБТ).

Поскольку терапия у больных с РА является комплексной, нами был проведен анализ динамики НКБ, активности заболевания и интенсивности болевого синдрома в зависимости от терапии в 3 группах больных. I группу составили 46 больных, получавших НПВП и БПВТ; во II группу вошли 20 пациентов, получавших внутрисуставные инъекции ГК на фоне приема НПВП и БПВТ, III группу составили 12 пациентов, получавших ГИБП и БПВТ. Проведенный анализ показал в 1-й группе статистически значимое снижение выраженности НКБ через 3 нед терапии (с 5,3±1,1 балла по шкале DN4 до 4,2±1,4 балла; р=0,001), снижение интенсивности боли (с 5,8±1,8 балла по ВАШ до 5,1±1,5 балла; p=0,04), а также выраженности активности РА (с 4,6±1,3 усл. ед. по индексу DAS28 до 4,3±1,4 усл. ед.; p=0,04). Средние значения выраженности НКБ оставались в пределах 4 баллов.

Во II группе было выявлено достоверное и более значительное снижение выраженности НКБ (с 5,1±1,3 балла по шкале DN4 до 3,6±1,3 балла; р=0,001), активности заболевания (4,6±1,4 против 3,8±1,3; p=0,02) и интенсивности болевого синдрома (с 5,7±1,7 балла по ВАШ до 5,5±2,4 балла; p=0,05). Использование в терапии генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) оказалось тоже эффективно в отношении исследуемых параметров (значения DAS28 снизились с 5,5±0,8 до 3,6±0,9 усл. ед; по шкале DN4 с 5,4±1,1 до 3,8±1,6 балла; p=0,002; по ВАШ с 6,5±1,5 до 5,8±1,3 балла; p=0,04). Следует отметить, что эффективность терапии в отношении НКБ оценивалась не только по средним показателям опросника DN4, но и по количеству пациентов, ответивших на лечение снижением показателя DN4 на 1 балл и более. Так, в I группе значения НКБ остались прежними у 21 (45,7%) пациента, во II - у 7 (35%) , а в III группе - у 4 (33,3%).

Проведенное исследование показало наличие НКБ у 30% больных ОА коленных суставов и 43% РА. При ОА коленного сустава НКБ был ассоциирован с большей интенсивностью боли по шкале ВАШ, более выраженными нарушениями функции сустава по WOMAC и более высоким уровнем тревоги. При РА НКБ был характерен для больных старшего возраста, с большей длительностью РА, у которых более высокая клиническая, рентгенологическая стадия, функциональный класс. НКБ также, как и при ОА, был ассоциирован с более высокой интенсивностью боли и низким качеством жизни пациентов, а не с активностью воспалительного процесса.

Чувствительные нарушения были выявлены у пациентов с суставной патологией, преимущественно при наличии НКБ. При РА были характерны онемение, покалывание, жжение и гипестезия в зонах иннервации пораженных нервов, а при ОА чувствительные нарушения были чаще представлены парестезиями, зудом и гипер­алгезией в области пораженного сустава и в отдаленных зонах. Следовательно для ОА более характерны вызванные симптомы (аллодиния, гипералгезия и др.), чем спонтанные (онемение, жжение, покалывание и др.), при РА, наоборот, чувствительные нарушения чаще возникали спонтанно.

Современная классификация выделяет три основных механизма возникновения боли: ноцицептивный, нейропатический и дисфункциональный, при которой отсутствуют неврологический дефицит или тканевые нарушения, а ее возникновение связано с различными изменениями ЦНС. Отсутствие поражения соматосенсорной системы при ОА не исключает вовлечения ЦНС в патогенезе хронического болевого синдрома. Наличие НКБ и вторичной гипералгезии, распространяющейся за область пораженного сустава, может быть расценено в качестве клинических признаков ЦС и свидетельствовать о важной роли нейропластических изменений, подтверждающих дисфункциональный характер боли при ОА.

Проведенное исследование показало поражение периферической нервной системы при РА (полинейропатии, туннельные синдромы, множественные мононейропатии) с наличием сенсорных феноменов в соответствующих зонах иннервации, что подтверждает наличие НКБ.

В патогенезе хронической боли при РА наряду с ПС и ЦС могут участвовать такие механизмы, как деафферентация, дизингибиция и эктопическое распространение болевых импульсов по поврежденному нерву.

Проведенное исследование показало, что хронический болевой синдром при ОА и РА носит смешанный характер, в его патогенезе с различной частотой и по различным механизмам принимает участие нервная система. Смешанная модель формирования хронической боли при суставной патологии может объяснить такие феномены, как несоответствие воспалительных и структурных изменений в области сустава интенсивности боли, наличие отдаленной боли и чувствительных нарушений в областях вне сустава, недостаточную в ряде случаев эффективность противовоспалительной терапии.

Полученные данные позволяют говорит о том, что проводимая терапия оказывала преимущественное воздействие на ноцицептивный компонент боли, тогда как влияние на НКБ было недостаточным. Вероятно, для оптимального контроля хронического болевого синдрома можно рекомендовать у части больных РА и ОА использовать в комбинированной терапии противоэпилептические средства и антидепрессанты.

Хорошо изученным противоэпилептическим препаратом, применяемым в терапии нейропатической боли, является прегабалин. Его эффективность обусловлена тем, что он представляет собой дериват ГАМК, является ее аналогом. Механизм действия препарата направлен на уменьшение выделения активирующих нейротрансмиттеров. Прегабалин связывается с добавочной субстанцией альфа-2-дельта потенциалзависимых кальциевых каналов, которая располагается на его внеклеточной стороне, в результате чего уменьшается приток внутрь клетки кальция и тормозится высвобождение медиаторов боли - глутамата и субстанции Р. Снижение концентрации этих нейротрансмиттеров приводит к замедлению передачи нервного импульса на следующий нейрон, вызывая регресс болевого синдрома.

Проведено несколько исследований, посвященных влиянию противоэпилептических препаратов на хронический болевой синдром у больных ОА. Так, показано влияние прегабалина на интенсивность болевого синдрома у больных ОА при тотальном эндопротезировании коленного сустава [14]. Были отобраны 60 пациентов с ОА коленного сустава, которым показано тотальное эндопротезирование. Больные были разделены на две группы, в 1-й группе на фоне хирургического лечения назначался прегабалин за сутки до операции и в течение 14 дней после, 2-я группа получала плацебо по той же схеме. В результате данного исследования было показано значительно меньшее применение анальгетиков в 1-й группе через 32 ч после операции и в последующие дни, а также интенсивность боли по ВАШ у больных варьировала в пределах 2-4 баллов в отличие от 2-й группы с плацебо, где уровень боли составил 6-7 баллов.

В 2013 г. проведено исследование, в котором приняли участие 89 пациентов с ОА коленных суставов, первая группа которых получала прегабалин, вторая - сочетание прегабалина и мелоксикама, третья - только мелоксикам [15]. Перед началом исследования не было различия между больными по ВАШ и по шкале WOMAC. Оценка эффективности лечения проводилась на 1, 2 и 4-й неделях терапии. Было показано, что наибольшая эффективность в отношении болевого синдрома не наблюдалась в 1-й и 2-й группах. Был сделан вывод, что болевой синдром при ОА обусловлен сочетанием ноцицептивного и нейропатического компонентов.

Таким образом, проведенное нами исследование позволило выявить смешанный характер хронического болевого синдрома у больных РА и ОА коленных суставов, на фоне ноцицептивной боли у части больных выявляется нейропатический компонент боли. Согласно Рекомендациям Европейской Федерации Неврологоческих Обществ (EFNS), для лечения нейропатической боли рекомендовано использование противоэпилептического препарата прегабалин, что дает основания рассматривать его применение у данной категории больных [16].