Титова Н.В.

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Катунина Е.А.

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Концепция непрерывной дофаминергической стимуляции в терапии поздних стадий болезни Паркинсона

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(12): 105-112

Просмотров : 24

Загрузок : 1

Как цитировать

Титова Н. В., Катунина Е. А. Концепция непрерывной дофаминергической стимуляции в терапии поздних стадий болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(12):105-112.

Авторы:

Титова Н.В.

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Все авторы (2)

В 60-х годах прошлого века впервые был продемонстрирован значительный эффект препаратов леводопы в отношении симптомов болезни Паркинсона (БП) [91]. Несмотря на успехи современной фармакологии, на сегодняшний день эти препараты остаются «золотым стандартом» лечения этого заболевания [26, 58]. Если терапию и не начинают с леводопы, то впоследствии рано или поздно, когда становится невозможным удовлетворительно поддерживать функциональные возможности больного, неизбежно приходится ее назначать. Оптимальным периодом для начала терапии леводопой является конец второй - начало третей стадии БП.

Начало терапии леводопой называют «медовым месяцем». Это связано с тем, что отмечается стабильный и предсказуемый эффект от приема кратных доз препарата. Однако патоморфоз БП на фоне длительной терапии леводопой таков, что спустя некоторое время (это могут быть месяцы или годы) происходит сужение терапевтического окна, т.е. сужение диапазона доз (концентраций) препарата, в котором наблюдается терапевтический эффект, но отсутствуют побочные эффекты. Клинически это знаменуется появлением закономерных осложнений - моторных флюктуаций с появлением «off-периодов» (периоды «выключения») и леводопа-индуцированных дискинезий [27]. Эти осложнения являются основной причиной страданий и инвалидизации больных и плохо поддаются коррекции [32, 59]. На поздних стадиях БП интерес для врача представляют периоды «выключения», поскольку они значительно влияют на функциональное состояние пациента [11, 26, 62, 65]. Основной целью терапии является уменьшение длительности периодов «выключения» без сопутствующего появления дискинезий.

Причины флюктуаций и дискинезий

Решающую роль в возникновении моторных флюктуаций и дискинезий играет пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов. В норме нейроны черной субстанции депонируют дофамин и в тоническом, постоянном, режиме выделяют его через терминали. В начале заболевания дробный прием леводопы компенсируется способностью сохранившихся нейронов накапливать дофамин и равномерно стимулировать рецепторы стриатума. Однако по мере прогрессирования болезни непрерывная гибель дофаминергических нейронов приводит к утрате их буферных свойств. В результате концентрация дофамина в полосатом теле следует за концентрацией леводопы в крови. Флюктуации плазменного уровня леводопы определяются ее фармакокинетикой: коротким периодом полужизни (около 90 мин), что требует многократного приема препарата в течение суток [12, 27], а также особенностями всасывания (снижение абсорбции леводопы в проксимальном отделе тонкого кишечника при замедлении эвакуации желудочного содержимого и конкуренция с аминокислотами пищи за проникновение через кишечную стенку) [40, 51]. В то же время на фоне хронического недостатка дофамина развивается денервационная гиперчувствительность дофаминовых рецепторов стриатума, что является причиной развития дискинезий «пика дозы». Таким образом, можно сказать, что механизм развития моторных осложнений связан с неспособностью стандартного режима дозирования леводопы реализовывать постоянную дофаминергическую стимуляцию в условиях прогрессирующей нейродегенерации [27, 59,79].

В последнее время все большее внимание стали уделять комплаентности пациентов с БП [81]. Недостаточная приверженность лечению усугубляет колебания концентрации леводопы в плазме: это осознанное или неосознанное нарушение режима приема препарата (пропуск дозы, смещение времени приема, увеличение или уменьшение отдельных доз), что только усиливает неравномерную дофаминовую стимуляцию. Оптимизация противопаркинсонической терапии для коррекции моторных осложнений должна быть подчинена концепции непрерывной дофаминергической стимуляции. Наиболее частыми способами терапии, которые обеспечивают поддержание стабильной концентрации леводопы в крови и, как следствие, дофамина в базальных ганглиях, являются увеличение кратности приема леводопы, прием ее препаратов натощак, низкобелковая диета, питание частыми маленькими порциями, нормализация перистальтики кишечника, применение препаратов леводопы с замедленным высвобождением, усиление эффекта леводопы с помощью агонистов дофаминовых рецепторов, в том числе пролонгированных и трансдермальных форм, и амантадинов, добавление ингибиторов метаболизма леводопы и дофамина (ингибиторов КОМТ и МАО соответственно). К сожалению, неизбежное постоянное увеличение суточной дозы леводопы приводит к появлению лекарственных дискинезий. При их возникновении рекомендуют снижать разовые дозы леводопы, отменять ингибиторы МАО и КОМТ, принимать леводопу во время еды.

На развернутых стадиях болезни вышеописанные подходы часто не обеспечивают достаточной эффективности в отношении двигательных симптомов и моторных осложнений терапии. В такой ситуации, когда стандартные фармакотерапевтические возможности себя исчерпали, становится обоснованным вопрос о более сложных инвазивных методах лечения. В настоящее время существуют три таких метода: метод нейромодуляции - глубокая стимуляция мозга, и два метода, которые максимально реализуют идею продолжительной дофаминергической стимуляции - подкожное введение апоморфина и дуоденальная инфузия леводопа-карбидопа интестинального геля (за рубежом зарегистрированного как «Duodopa»), обеспечивающие постоянное введение препарата.

С каждым годом растет число исследований, подтверждающих их эффективность на поздних стадиях заболевания.

Подкожное введение апоморфина

Апоморфин - полусинтетический алкалоид, получаемый из морфина при воздействии на него хлороводородной кислоты. За счет его выраженного стимулирующего влияния на хеморецепторную зону продолговатого мозга изначально препарат использовался как рвотное средство, например при необходимости быстрого удаления из желудка токсических веществ и недоброкачественных продуктов питания, а в наркологической практике - для выработки условно-отрицательной реакции на алкоголь. Также использовались его анальгетические и снотворные эффекты, которые связаны с сохранением некоторых фармакологических свойств морфина. Затем привлекла к себе внимание способность апоморфина стимулировать дофаминергические структуры мозга, что объясняется сходством части его молекулы со структурой дофамина. В связи со способностью апоморфина проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать центральное дофаминергическое действие предпринимались попытки применять его для лечения больных БП [1].

Установлено, что апоморфин является неэрголиновым специфическим агонистом пресинаптических и постсинаптических D1/D2 дофаминовых рецепторов стриатума [46, 85, 86] и имеет короткий период полужизни - в диапазоне 30-60 мин (в среднем 40 мин). Это самый сильный дофаминовый агонист, по своим противопаркинсоническим эффектам сравнимый с леводопой [7, 85]. Изучались различные пути введения препарата, однако с учетом его интенсивного первичного метаболизма в печени в настоящее время в клинической практике используется только его подкожное введение [49]. Подкожные инъекции апоморфина в область бедра, живота или плеча с помощью специальной многодозовой шприц-ручки приводят к быстрому (в течение 5-15 мин), но короткому (40-90 мин) клиническому эффекту [49]. Поэтому его можно считать чрезвычайно эффективным средством скорой помощи в борьбе с внезапными «выключениями» в дневное и ночное время, утренней гипокинезией, дистонией «конца дозы» и двухфазными дискинезиями [22, 29, 37, 44, 57, 61, 64, 84, 85]. Так как однократная доза имеет короткую продолжительность действия, этот метод используется исключительно как дополнение к уже имеющейся схеме лечения, и таким образом перекрывается отсроченное наступление эффекта базовых препаратов и уже убывающее действие самого апоморфина [57].

У пациентов с грубыми моторными флюктуациями для обеспечения непульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов была разработана методика непрерывного подкожного введения апоморфина с помощью дозирующего устройства. Это видоизмененная инсулиновая помпа с запрограммированной скоростью инфузии на 12-16 ч в течение суток. При необходимости для сокращения ночного периода «выключения» можно обеспечить 24-часовой режим подачи препарата [69]. Также есть возможность болюсного введения по требованию. На практике за 3 дня до включения апоморфиновой помпы рекомендуется начать прием антидофаминергического средства домперидона по 10 мг 3-4 раза в день для предотвращения возможной тошноты и рвоты [10]. Пациент должен прекратить прием других агонистов дофаминовых рецепторов. Инфузия апоморфина начинается со скоростью 1 мг/ч при сохранении суточной дозировки леводопы на прежнем уровне. В зависимости от переносимости скорость введения постепенно увеличивают. Отмечено положительное влияние подкожных инфузий апоморфина на настроение [47].

Показано, что в целом исследования демонстрируют улучшение в отношении «off-периодов» (уменьшение длительности на 50-80%) [4, 7, 13, 14, 18, 23, 35, 44, 45, 47, 52, 63, 78, 84, 85, 87], однако эффект, оказываемый на дискинезии, - несколько спорный и неоднозначный. При выраженных дискинезиях для их уменьшения дозу леводопы постепенно уменьшают, вплоть до полной ее отмены, если это возможно. Уменьшение дискинезий обычно происходит после нескольких недель или месяцев непрерывной дофаминергической стимуляции в результате расширения терапевтического окна. Однако монотерапия апоморфином может быть достигнута только применением его высоких доз (более 100 мг в сутки) [8, 35, 45], которые большинством пациентов плохо переносятся. Поэтому чаще необходим дополнительный кратный прием леводопы, который возобновляет пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов и, следовательно, нивелирует положительные эффекты апоморфина на дискинезии [8].

Из побочных эффектов наиболее часто развиваются кожные реакции в месте инъекции в виде мелких подкожных узелков (70%), седативный эффект и сонливость (23%), тошнота и рвота (10%), почечная недостаточность (6%), ортостатическая гипотензия (5%) и положительная проба Кумбса (6%) [5, 15, 43, 45, 46, 60, 79, 86]. Всем пациентам, получающим апоморфин, рекомендуется проводить исследование на выявление антиэритроцитарных антител для своевременной диагностики лекарственной имунной гемолитической анемии [60]. При длительной инфузии апоморфина (более 16 ч в сутки в течение 2 лет) отмечен высокий риск нарушения контроля ряда психических побочных эффектов [8]. Психотические нарушения возникают крайне редко, однако при использовании высоких доз апоморфина могут появляться галлюцинации [47]. Для предотвращения относительно редких случаев панникулита (воспаления подкожно-жировой клетчатки) и кожных реакций необходимы гигиенические мероприятия и периодическая смена места инъекции. Местные реакции могут стать поводом для отказа от применения этого метода [5, 10, 59, 85].

В настоящее время нет четких критериев отбора пациентов для проведения длительного подкожного введения апоморфина. Как правило, кандидатами для установки апоморфиновой помпы являются пациенты с хорошим ответом на леводопу, но мучительными моторными флуктуациями и дискинезиями, которые недостаточно контролируются пероральной противопаркинсонической терапией. Из рассмотрения должны быть исключены больные с когнитивными нарушениями, пациенты в преклонном возрасте с ортостатической артериальной гипотензией, тяжелыми системными заболеваниями печени, почек, сердца, а также дофаминергическим психозом в анамнезе, который является противопоказанием к терапии [8]. Отсев больных из-за несоблюдения режима терапии обычно происходит в течение первых 3 мес лечения.

Дуоденальное введение леводопы

Созданию метода дуоденального введения геля леводопы-карбидопы исторически предшествовали работы по внутривенному введению леводопы. Первое исследование парентерального пути введения леводопы было проведено в 1975 г. при лечении 5 пациентов с грубыми двигательными флюктуациями [76]. С тех пор было опубликовано множество работ, доказывающих, что длительное внутривенное введение леводопы может улучшать основные симптомы болезни и двигательные осложнения терапии леводопой [67, 68, 71]. Однако леводопа обладает плохой водорастворимостью, быстро окисляется в водной среде, и поэтому для поддержания стабильности молекулы необходим раствор с кислой реакцией. Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы должны были дополнительно приниматься в таблетированной форме. С учетом плохой растворимости в воде, а также с целью обеспечения безопасности введения такого раствора требуются большие объемы жидкости. К примеру, при минимальной концентрации леводопы 0,33 мг/мл объем инфузии составляет 2,1 л в течение 6,8 ч [68]. Даже низкоконцентрированный раствор раздражает вены и мягкие ткани в области инфузии, вследствие чего процедура не может длиться более 7-10 дней [8].

Неблагоприятные физико-химические свойства леводопы привели к созданию громоздких инфузионных систем, что снижало комплаентность пациентов и ограничивало использование метода постоянного внутривенного введения препарата в клинической практике [8]. Идея создания системы постоянного дуоденального введения леводопы исходила из понимания того, что стабильная концентрация препарата в плазме крови в пределах терапевтического окна не может быть обеспечена его дробным приемом и нестабильным всасыванием в тонком кишечнике в связи с нарушениями эвакуаторных свойств желудка при БП. Эта проблема была решена в 1986 г. [39] с началом использования соединения с высокой концентрацией леводопы и хорошей химической и физической стабильностью - микронизированной суспензии леводопы (20 мг/мл) и карбидопы (5 мг/мл) в геле карбоксиметилцеллюлозы, который поставляется в тоническом режиме непосредственно в двенадцатиперстную кишку. Для этого под местной анестезией выполняют чрескожную эндоскопическую гастростомию и устанавливают портативную инфузионную помпу, подающую гель из кассеты через специальную маленькую трубку в верхний отдел тонкого кишечника [41, 50, 73]. Этому предшествует тестовый период подачи геля через назодуоденальный зонд с оценкой переносимости и эффективности препарата. Он может занять длительное время в связи с перестройкой и изменением чувствительности дофаминовых рецепторов в ответ на новый способ доставки лекарства [73]. Изменение состояния больного в течение этого периода дает ему возможность принять более осознанное решение о необходимости дальнейшей операции. Подбор дозы осуществляется индивидуально (в среднем 1 мг/кг/ч). Введение обычно начинают с дозы, которая составляет 75% от суточной дозы таблетированных леводопасодержащих препаратов. А затем, руководствуясь клиническим ответом, с маленьким шагом титрования происходит подбор оптимального режима дозирования. Преимуществом этого метода является возможность попасть в узкое терапевтическое окно, когда при меньших дозах появляются выраженные симптомы паркинсонизма, а при больших - дезадаптирующие дискинезии. По данным ряда исследований [50, 80], удается сохранить суточные дозировки леводопы на стабильном уровне в течение многих лет.

Постоянная скорость инфузии геля леводопы-карбидопы в течение периода бодрствования нивелирует перепады уровня леводопы в плазме (по сравнению с препаратами леводопы, в том числе, замедленного высвобождения) и, следовательно, обеспечивает более длительную стимуляцию дофаминовых рецепторов полосатого тела [53]. Это приводит к расширению терапевтического окна за счет устранения патологического способа реагирования дофаминергических нейронов стриатума на нейротрансмиттеры, которое возникает при их многолетней пульсирующей нефизиологической стимуляции [48]. Это проявляется тем, что при прежних суточных дозах леводопы перестают проявляться моторные осложнения. Исследования подтвердили, что это - эффективная стратегия борьбы с моторными флуктуациями и дискинезиями у пациентов с поздними стадиями БП, которая дает стойкий и предсказуемый клинический эффект [3, 7, 20, 42, 50, 53, 56, 66, 77].

Рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование DIREQT доказало, что непрерывная интрадуоденальная инфузия геля леводопы является безопасной и эффективной у пациентов с предшествующими дискинезиями и моторными флюктуациями. В этом исследовании с перекрестным дизайном участвовали 24 пациента. В течение 2 периодов по 3 нед сравнивались два метода: непрерывное энтеральное введение леводопы и индивидуально оптимизированная схема противопаркинсонических препаратов, включающая и апоморфиновые подкожные инъекции. Средняя скорость инфузии леводопы составляла 96 мг/ч, а среднесуточное время инфузии было 16,5 ч. В результате исследования было показано достоверное преимущество дуоденального введения леводопы как по увеличению длительности периодов «включения», так и по уменьшению периодов «выключения», без усиления дискинезий. Интересно, что после завершения исследования 16 пациентов решили продолжить терапию с дуоденальной инфузией леводопы-карбидопы [55].

Недавно были опубликованы промежуточные результаты крупнейшего международного открытого исследования энтерального введения леводопы [21]. Средняя продолжительность терапии составила 257 дней. Проспективная оценка состояния 192 пациентов с продвинутыми стадиями БП показала, что длительность периодов «выключения» сократилась в среднем на 3,9 ч в сутки, а продолжительность периодов «включения» без выраженных дискинезий увеличилась на 4,6 ч. Наблюдалось значительное улучшение состояния по II (повседневная активность) и IV (двигательные осложнения) частям шкалы UPDRS в «on-период» [3, 17, 20].

Более того, в недавнем многоцентровом исследовании [28] было продемонстрировано значительное влияние указанной терапии на некоторые немоторные симптомы. Отмечалось статистически значимое улучшение по 6 из 9 пунктов шкалы немоторных симптомов, включая гастроэнтерологические, кардиоваскулярные проявления, нарушения мочеиспускания, а также сонливость и усталость, память и внимание. По другим пунктам (сексуальные нарушения, галлюцинации, депрессия) также отмечалась тенденция к улучшению. В литературе [3, 6, 17, 28, 30, 55, 66] было также отмечено, что такая терапия достоверно повышала качество жизни пациентов.

Наиболее частые нежелательные явления были связаны с механическими проблемами с интестинальной трубкой - перегиб, закупорка, смещение дистального конца катетера в желудок, отсоединение от помпы (63%) и осложнениями гастростомии - инфекция, секреция из стомы, локальная боль, гипертрофическая грануляция тканей (18%) [8, 17, 50, 70]. В открытом проспективном исследовании, длившемся 12 мес, из 9 пациентов с поздними стадиями БП 2 отказались от терапии [3]. Один из них был исключен из исследования в связи с развитием выраженной спутанности и зрительных галлюцинаций через 1 мес после начала энтерального введения. После того, как пациент был переведен обратно на пероральный прием препаратов с добавлением атипичного нейролептика, эти симптомы регрессировали. У другого больного через 7 мес развилась острая периферическая полинейропатия, однако авторы выразили сомнение, что это состояние было непосредственно связано с проводимым лечением.

Сложным является вопрос о способности дуоденальной инфузии леводопы провоцировать психотические нарушения. В связи с обеспокоенностью этой проблемой в вышеописанное исследование DIREQT не были включены пациенты с деменцией и психическими нарушениями [55]. В недавно проведенном ретроспективном исследовании [17] оценивались характеристики всех пациентов во Франции (n=91), получавших дуоденальные инфузии леводопы в период с 2003 по 2008 г. Все они имели выраженную симптоматику БП с моторными осложнениями леводопатерапии. В 98% случаев интестинальный гель леводопы-карбидопы был препаратом «последней линии» в связи с сопутствующими когнитивными или психическими расстройствами, что является противопоказаниями для глубокой стимуляции мозга или подкожного введения апоморфина. Еще до постановки дуоденальной помпы 42% пациентов имели выраженные постоянные зрительные галлюцинации. В течение исследования ни один из них не отметил усиления галлюцинаций, хотя к терапии были подключены и антипсихотические препараты (в 90% случаев - клозапин). У 92% больных было отмечено улучшение качества жизни. В серии этих наблюдений наиболее распространенными нежелательными явлениями были технические проблемы (связанные с механизмом помпы или дуоденальной трубкой), которые отмечались у 62,6% пациентов. В упомянутом выше открытом исследовании с включением 192 пациентов побочные явления были подобны наблюдаемым во французском ретроспективном исследовании. Следует отметить, что в ходе лечения ни у одного пациента не было отмечено зрительных галлюцинаций и других проявлений психозов. Тем не менее у 4 больных появились признаки полинейропатии.

В 1 случае эти проявления были настолько серьезными, что это потребовало прекращения инфузии леводопы.

У другого пациента состояние улучшилось после добавления к лечению витаминов B12 и B6 [21].

Возможные причины появления полинейропатии остаются неясными. Некоторые исследователи связывают риск ее появления при БП с кумулятивной дозой леводопы и повышенным уровнем метилмалоновой кислоты [33, 82]. Предполагалось, что леводопа может нарушать метаболизм витамина В12, что приводит к повышению сывороточного уровня метилмалоновой кислоты и гомоцистеина, а также дефициту витамина В12. Согласно другой гипотезе, непрерывная энтеральная инфузия нарушает всасывание витаминов, необходимых для нормального метаболизма гомоцистеина. Некоторые авторы [9, 29] рекомендуют всем пациентам с дуоденальным введением леводопы (а также пациентам, получающим высокие дозы таблетированной леводопы) включать в схему лечения витамины B12 и B6 и регулярно контролировать соответствующие лабораторные показатели сыворотки крови. Безусловно, для лучшего понимания этого редкого неблагоприятного явления необходимы дальнейшие исследования и анализ последующего клинического опыта.

При 24-часовом режиме подачи геля в кишечник лечение проводится в режиме монотерапии, однако из-за предполагаемого риска развития дофаминергического психоза и возможной толерантности к леводопе, круглосуточную инфузию проводить не рекомендуется, и на практике большинство пациентов отключают помпу на ночь. В связи с ночным перерывом в поступлении леводопы можно ожидать с утра состояния «выключения», что может потребовать посторонней помощи в подсоединении и включении помпы. В такой ситуации на ночь назначают таблетированные препараты леводопы пролонгированного действия, а с утра подается болюсная доза через помпу. Во французском ретроспективном исследовании после пробуждения помощь ухаживающего лица для настройки прибора была необходима в 94% случаев [17]. Возможность проведения монотерапии может иметь значение в случае необходимости или желания пациента упростить режим приема препаратов. Оптимальным контингентом для дуоденального введения леводопы являются молодые хорошо мотивированные пациенты с БП и грубыми моторными флюктуациями, не корригирующимися при оптимальной схеме таблетированных препаратов. Деменция и депрессия не должны считаться критериями исключения для постановки дуоденальной помпы, если пациент сам или с помощью ухаживающего лица может ею управлять [54].

К 2009 г. с момента регистрации геля леводопы для клинического использования уже более 1000 пациентов с БП в Европе получали этот препарат. В последнее время в дополнение к дуоденальным инфузиям ведется активный поиск других способов введения леводопы, обеспечивающих ее постоянную доставку в базальные ганглии. Они заключались в использовании трансдермальных пластырей [31], подкожной имплантации полимерных систем, высвобождающих леводопу [72], и трансдермальной ионтофоретической доставке цвиттер-иона леводопы [34]. Но на сегодняшний день ни один из этих подходов не был испытан у пациентов с БП.

Выбор инвазивной стратегии лечения на поздней стадии БП

С начала 90-х годов у пациентов с некоррегируемыми двигательными осложнениями БП широко вошла в клиническую практику нейрохирургическая методика глубокой стимуляции головного мозга. Она показала высокую эффективность в отношении моторных флюктуаций и дискинезий, а также таких симптомов БП, как тремор и гипокинезия, в зависимости от выбора мишени вмешательства [38, 90]. Требуется жесткий отбор подходящих кандидатов для операции. Критериями исключения являются возраст старше 70 лет (наилучшие результаты были получены у пациентов в возрасте до 65 лет), изменения на МРТ в виде выраженной атрофии и очаговых изменений, декомпенсированные соматические заболевания, коагулопатии, прием антикоагулянтов, иммуносупрессантов, наличие кардиостимулятора, тяжелая депрессия, значимые когнитивные нарушения, острый психоз, злоупотребление алкоголем или наркотиками. Эффективность оперативного лечения ниже у пациентов с аксиальными нарушениями (застываниями, падениями, речевыми расстройствами, тремором головы и голоса). Несмотря на существенный прогресс в технике выполнения подобных вмешательств, остается риск побочных эффектов и осложнений. Интраоперационные осложнения включают в себя интракраниальные гематомы, инфаркты мозга, эпилептические приступы; частота их достигает 5% [24, 25, 75]. В послеоперационном периоде наиболее часто наблюдаются инфекционные осложнения (в 3-10% случаев) [24, 75] и осложнения, связанные с установкой системы для стимуляции (неточное размещение электрода, его разрыв, смещение нейростимулятора или его неисправность). Как побочный эффект самой стимуляции могут возникать аксиальные нарушения (нарушения ходьбы, постуральная нестабильность, дизартрия и нарушение глотания), сенсорные симптомы, мышечные спазмы, глазодвигательные нарушения (апраксия открывания глаз) [16]. У 10% пациентов развиваются апатия, депрессия или гипомания, тревога и эмоциональная лабильность, а также психотические состояния. Отмечается 15-кратное увеличение риска суицида в 1-й год после операции [89] и высокий риск ухудшения когнитивных функций [2, 19, 36, 74, 83]. Смертность в связи с глубинной стимуляцией составляет 0,4% [88], поэтому в каждом конкретном случае необходимо взвешивать потенциальный риск и предполагаемую пользу.

Менее инвазивные методы постоянной дофаминергической стимуляции могут быть предложены пациентам, которые отказываются от вмешательства на головном мозге, больным с неудачным эффектом уже проведенной операции или пациентам, длительное время находящимся в листе ожидания для нейрохирургического вмешательства. Альтернативные методики длительной стимуляции дофаминовых рецепторов (апоморфиновая помпа, дуоденальное введение леводопы) могут применяться практически в любом возрасте, в том числе у пациентов до 65-70 лет. Наличие грубейших леводопа-индуцированных дискинезий при практически полном отсутствии терапевтического окна является основанием склониться в пользу глубиной стимуляции или дуоденального введения геля леводопы у пациентов до 65-70 лет или в пользу дуоденального введения леводопы у пациентов старше 65-70 лет, учитывая возможность ухудшения таких дискинезий при использовании апоморфиновой помпы. Для пациентов с когнитивными, аффективными и психотическими нарушениями в анамнезе единственно возможным методом коррекции выраженных флюктуаций и дискинезий остается метод энтеральной доставки леводопы. Алгоритм выбора метода коррекции моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий, не поддающихся адекватной медикаментозной коррекции, представлен на схеме (см. рисунок).

Рисунок 1. Алгоритм выбора метода постоянной дофаминергической стимуляции.
Основными факторами, влияющими на выбор метода, являются возраст пациента, выраженность дискинезий и наличие когнитивных, психотических и эмоционально-аффективных нарушений.

Часто подобные сложные методы лечения не приводят к желаемому результату в связи с отсутствием комплаентности. Отказ от точного выполнения предписаний врача влечет за собой целый ряд серьезных нежелательных последствий как для самого пациента, так и для системы здравоохранения с учетом высокой стоимости описанных методик. Поэтому перед принятием решения о том или ином варианте воздействия необходимо оценить мотивацию пациента, его знания о методе лечения и дальнейших ежедневных действиях, наличие поддержки со стороны семьи или ухаживающего лица, а также возможность регулярного посещения врача для контроля и коррекции проводимого лечения. Для принятия окончательного решения в пользу конкретного метода кроме основных показаний и противопоказаний необходимо учитывать множество других факторов, а именно сильные и слабые стороны каждой методики.

К преимуществам глубинной стимуляции мозга относятся хорошо отлаженная технология; в сочетании с препаратами леводопы хороший эффект по уменьшению моторных осложнений (флюктуаций и дискинезий); длительность эффекта. К недостаткам - периоперационные риски (интракраниальное кровотечение, ухудшение когнитивных функций и депрессия, развитие дизартрии и нарушений ходьбы, невозможность предварительного тестирования системы, необратимость методики, необходимость дополнительного приема леводопы, необходимость постоянной высокопрофессиональной технической поддержки). Положительные качества длительного подкожного введения апоморфина - простая технология установки помпы; хороший эффект по уменьшению моторных осложнений и длительности периода «выключения»; малая инвазивность; возможность простого предварительного тестирования; отсутствие ухудшения когнитивных функций и настроения; маленький размер помпы; подкожный способ введения; минимум требуемой технической поддержки. К отрицательным свойствам апоморфиновой помпы можно отнести местные побочные реакции; частые побочные эффекты в начале лечения (тошнота); сложно подбираемое индивидуальное титрование дозы; необходимость в большинстве случаев дополнительного приема леводопы.

Преимуществами дуоденального введения геля леводопы можно считать хороший эффект в отношении уменьшения флюктуаций; увеличение периода «включения» и сокращение периода «выключения»; эффективность у наиболее тяжелых пациентов; несложная техника операции, не требующая общей анестезии; использование наиболее эффективного симптоматического препарата; возможность в большинстве случаев проведения монотерапии; возможность индивидуального тестирования до оперативного вмешательства; редкие и предсказуемые побочные эффекты (характерные для таблетированной леводопы). К недостаткам относятся сложное титрование дозы; большой размер помпы; необходимость постоянной технической поддержки в течение 1-го года в связи с возможными проблемами с помпой или катетером; необходимость оперативного вмешательства; высокая стоимость.

На современном этапе развития доказательной медицины выбор метода лечения должен основываться на прямых сравнительных исследованиях, которые применительно к DBS, апоморфиновой помпе и дуоденальному введению леводопы пока отсутствуют. Сравнительные данные об эффективности, отдаленных результатах, побочных эффектах, рисках, качестве жизни и стоимости помогут более рационально подойти к подбору правильной тактики ведения пациента с некорректируемыми моторными осложнениями БП. Включение препаратов для длительной дофаминергической стимуляции в арсенал лечебных средств позволяет значительно повысить качество медицинской помощи этой категории больных. В России это будет возможно после государственной регистрации для медицинского применения препаратов геля леводопы-карбидопы для интестинального введения и апоморфина и их поступления на фармацевтический рынок.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail