Спирин1 Н.Н.

1. Кафедра нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Ярославской государственной медицинской академии; 2. Областная больница №1, Вологда

Касаткин1 Д.С.

Степанов2 И.О.

Шипова1 Е.Г.

Баранова1 Н.С.

Побочные эффекты терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС), по данным регистра рассеянного склероза Ярославской области

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;(): 27-33

Просмотров : 849

Загрузок : 16

Как цитировать

Спирин1 Н. Н., Касаткин1 Д. С., Степанов2 И. О., Шипова1 Е. Г., Баранова1 Н. С. Побочные эффекты терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС), по данным регистра рассеянного склероза Ярославской области. Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;():27-33.

Авторы:

Спирин1 Н.Н.

1. Кафедра нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Ярославской государственной медицинской академии; 2. Областная больница №1, Вологда

Все авторы (5)

Разрабатываемые и внедряемые в настоящее время медикаментозные препараты обладают мощным и узконаправленным действием на течение неврологической патологии. Однако расширение возможностей лекарственной терапии привело к появлению новых побочных эффектов и поставило вопрос о безопасности и переносимости подобных медикаментов.

Особенно остро эта проблема проявляется, когда для достижения и поддержания желаемого эффекта медикаментозная терапия должна продолжаться непрерывно и длительно. В этих случаях благоприятный профиль безопасности лекарственного средства (показатель риск/польза) играет, вероятно, самую значимую роль в поддержании высокого уровня приверженности пациента лечению и достижении долгосрочной эффективности терапии. Часто наличие нежелательных побочных реакций (НПР) — любых непреднамеренных и вредных для организма человека проявлений, возникающих при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики [35], — сводит к минимуму эффективность терапии в силу снижения приверженности или полного отказа пациента от лечения. Согласно наиболее распространенной классификации НПР Комитета экспертов ВОЗ, выделяют следующие категории: тип А — зависимые от дозы; тип В — не зависимые от дозы; тип С — эффекты при длительном применении (синдром отмены); тип D — отсроченные эффекты [11]. Около 80% всех НПР относится к типу А и касается наиболее часто назначаемых препаратов.

Введение в терапию ремиттирующего рассеянного склероза (РС) препаратов, изменяющих его течение (ПИТРС), привело к переходу от симптоматического лечения к патогенетической терапии. ПИТРС, согласно полученным в экспериментальных и масштабных клинических исследованиях (КИ) данным, в той или иной мере способствуют замедлению прогрессирования заболевания, уменьшению выраженности и снижению риска развития обострений, а также положительно влияют на динамику очагов демиелинизации по данным нейровизуализации [7].

По данным на сентябрь 2011 г., в мире зарегистрировано семь оригинальных препаратов для лечения ремиттирующего РС, в III фазе клинических исследований находятся еще около десяти препаратов. Большинство из них требует непрерывного применения в течение продолжительного периода времени. К препаратам «золотого стандарта» первой линии терапии в настоящий момент относят интерферон (ИФН) β-1b (бетаферон, «Bayer»), ИФН β-1а для подкожного (ребиф, «Merck Serono») и внутримышечного введения (авонекс, «Biogen Idec»), а также глатирамера ацетат (копаксон, «Teva»). В России, в дополнение к ним, также зарегистрирован ряд биоаналогов оригинальных препаратов — ИФН β-1b (экставиа, «Novartis»; ронбетал, «Биокад»; инфибета, «Фармстандарт»), ИФН β-1а для подкожного (генфаксон, «MR Pharma S.A.») и ИФН β-1а для внутримышечного введения (синновекс, «CinnaGen»).

Спектр наиболее частых побочных эффектов терапии ИФН и глатирамера ацетатом включает в себя как реакции в месте инъекции, так и генерализованные системные проявления. Однако следует иметь в виду, что КИ являются своего рода «чистым» экспериментом, в более полном виде «пейзаж» нежелательных реакций на лекарственный препарат предстает взору врача лишь спустя несколько лет после использования его в реальной клинической практике, о чем свидетельствуют различия, указанные в таблице

Таблица
[1, 6, 8, 10, 14, 16—21, 23, 25, 28, 30—32].

Местные реакции. Учитывая инъекционный способ применения ПИТРС, наиболее частыми НПР являются реакции в месте инъекции — гиперемия, зуд, отек, боли, которые могут возникать как в момент введения препарата, так и отсроченно. В основе патогенеза местных реакций лежит выделение медиаторов воспаления на внедрение чужеродного макромолекулярного объекта, однако важную роль играет не только состояние организма, но и ряд характеристик лекарственного средства (рН, диаметр иглы), техника выполнения инъекции, а также, вероятно, неполная биологическая эквивалентность молекул [27]. Так, по данным КИ III фазы, при использовании ИФН β-1b 250 мкг подкожно через день, встречаемость данной НПР составила 69%, ИФН β-1а 44 мг подкожно 3 раза в неделю — 85%, ИФН β-1а 30 мг внутримышечно 1 раз в неделю — 33%, глатирамера ацетата подкожно ежедневно — 57% [18, 26, 31]. Уменьшение выраженности местных реакций возможно путем использования соответствующих приспособлений для инъекций и игл меньшего диаметра, а также местным применением противовоспалительных средств и анестетиков. Некрозы в местах инъекций встречаются относительно редко, частота их не превышает 1—3%, липоатрофии в виде локальной атрофии подкожной жировой клетчатки специфичны для глатирамера ацетата — 15% [10] и в редких случаях имеют место при использовании подкожных ИФН [5].

Системные реакции. Наиболее распространенной системной реакцией на препараты ИФН является гриппоподобный синдром в виде повышения температуры тела, озноба, головной боли. Патогенез развития данного состояния связан с изменением баланса цитокинов и непосредственным пирогенным влиянием на ЦНС (гипоталамус) [9]. Часто, особенно при длительном использовании, системные реакции на введение ИФН могут проявляться миалгиями, слабостью, преимущественно в ногах, чувством усталости. Встречаемость гриппоподобного синдрома при терапии ИФН β-1b по данным КИ III фазы составила 52—77%, ИФН β-1а для подкожного введения — 45—69%, ИФН β-1а для внутримышечного введения — 53—76% [13, 16, 26]. При этом имеется связь выраженности синдрома с возрастом пациента (он встречается у 60% пациентов в возрасте 18—28 лет и только у 37% — в возрасте 42—50 лет), с индексом массы тела (чем выше масса тела, тем меньше вероятность развития синдрома) и длительностью использования (в среднем через 1 год терапии частота гриппоподобного синдрома составляет 22—34%) [13, 16, 26]. Коррекция состояния достигается профилактическим приемом антипиретиков (парацетамол, ибупрофен) и перенесением времени инъекции на вечер. Гриппоподобный синдром является одной из самых частых причин прекращения терапии ПИТРС [26].

Такие системные НПР, как депрессия и суицидальное поведение, также оказывают влияние на качество жизни пациентов. Показано, что использование препаратов ИФН повышает риск развития депрессии, при этом использование глатирамера ацетата не приводит к подобному эффекту [4, 6, 29].

Для глатирамера ацетата наиболее значимой системной реакцией на препарат является постинъекционная реакция — боль в груди, учащенное сердцебиение, состояние тревоги, одышка, затрудненное глотание; по данным КИ III фазы, встречаемость данного состояния составила 15% [19]. Механизм возникновения реакции, вероятно, связан с «цитокиновым штормом» в ответ на введение глатирамера ацетата и является главной причиной отказа пациентов от терапии.

Параклинические реакции. Среди параклинических НПР на фоне использования ИФН наиболее часто встречаются повышение уровня печеночных ферментов, нейтро-, лимфо-, реже — тромбоцитопения. Изменение этих показателей может служить критерием токсичности данной дозы лекарственного преперата.

Повышение уровня печеночных ферментов, в первую очередь аланин-аминотрансферазы (АлАТ), реже аспартат-аминотрансферазы (АсАТ), в большинстве случаев не имеет клинических проявлений и, по данным КИ III фазы, обычно встречается в первые 12 нед от начала терапии. Так, при использовании ИФН β-1b повышение уровня АлАТ в первые 12 нед наблюдалось у 20%, а АсАТ — у 9% пациентов, спустя 5 лет подобные отклонения отмечались лишь у 4 и 0% пациентов соответственно [16]. В течение 6 лет проведения КИ 3 фазы ИФН β-1а для внутримышечного введения транзиторное повышение уровня АлАТ и АсАТ было выявлено у 44 и 27% пациентов соответственно [14], а ИФН β-1а для подкожного введения 44 мкг — соответственно у 23 и 54% [21]. Обычно повышение АлАТ и АсАТ соответствует 1-му уровню токсичности и не требует изменения схемы терапии [33].

Изменения со стороны гемограммы более характерны для отдаленного периода терапии: нейтропения, как правило, возникает после 1-го года терапии и длится до 5 лет; лимфопения возникает позже, однако продолжается более длительное время. Несмотря на относительно частую встречаемость этих состояний у пациентов, получающих ПИТРС, они не приводят к возникновению клинической симптоматики [34]. В течение первых 2 лет КИ снижение уровня лейкоцитов отмечалось у 20% больных, получавших ИФН β-1а для подкожного введения по 22 мкг, и 27% — получавших ИФН β-1а для подкожного введения по 44 мкг [13].

В отношении глатирамера ацетата подобных изменений активности печеночных ферментов и снижения содержания клеток крови при КИ и последующем использовании препарата выявлено не было [20].

Биоаналоги. Анализ литературы для сопоставления побочных эффектов оригинальных препаратов и биоаналогов сложен, так как имеются лишь результаты отдельных исследований по биоэквивалентности данных препаратов, что в силу ограниченности выборки не позволяет сделать окончательные выводы.

Для биоаналога ИФН-β-1b экставиа нами были обнаружены данные о трех двойных слепых плацебо-контролируемых КИ, проведенных в США, Канаде и Евросоюзе — при ремиттирующем РС (n=372) [22], вторично-прогрессирующем РС (n=718) [12] и клинически изолированном синдроме (n=468) [21]. Выявлено, что местные реакции в виде гиперемии и боли в месте инъекции имели место в 48—85% случаев, некрозы — в 1—5% случаев, при этом было отмечено, что частота местных реакций снижается при длительном использовании препарата; так, через 6 мес они наблюдались только у 21—47% пациентов. Гриппоподобный синдром встречался в 61—76% случаев, что сопоставимо с оригинальным препаратом. Лейкопения и нейтропения на фоне приема биоаналога ИФН β-1b составили 82 и 18% соответственно, достигая лишь 1-й степени токсичности, значимое повышение АлАТ наблюдалось у 19% пациентов. В доступной литературе нет данных прямых сравнительных исследований экставии и оригинального препарата ИФН β-1b, по результатам косвенного сравнения плацебо-контролируемых исследований препараты не имеют существенных различий в профиле.

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании препарата биоаналога ИФН β-1b ронбетала, по данным отчета компании «Биокад», участвовали 36 пациентов (препарат сравнения — бетаферон). При этом встречаемость гриппоподобного синдрома достоверно различалась: так, синдром зарегистрирован в 31,4% случаев при использовании ронбетала против 90,9% на фоне бетаферона. Местные побочные эффекты достоверных отличий не продемонстрировали: болезненность в месте инъекции на фоне ронбетала и бетаферона — 14,3 и 9,1% соответственно, гиперемия места инъекции — в 62,7 и 81,8% соответственно. Аналогичным образом не различались и параклинические эффекты.

В открытом исследовании безопасности и переносимости биоаналога ИФН β-1а для подкожного введения генфаксона в дозе 44 и 22 мкг принимали участие 68 пациентов [15]. При использовании препарата были выявлены побочные реакции: гриппоподобный синдром наблюдался у 20,6% (n=14) пациентов, гиперчувствительность — у 7,4% (n=5), реакции со стороны других систем (без уточнения) — у 4,4% (n=3). Местные реакции (без уточнения) отмечены в 42,7% (n=29). У 54,4% пациентов побочных реакций выявлено не было. При сравнении этого исследования с исследованием PRISMS [32] и данными инструкции FDA к ребифу [24], установлено, что гриппоподобный синдром при использовании ребифа имел место в 69% случаев (в 3 раза чаще, чем на фоне генфаксона), местные реакции — в 72% (почти в 2 раза выше, чем при приеме генфаксона). При этом частота повышенной чувствительности к компонентам препарата была выше при использовании генфаксона (для ребифа — 2%). Таким образом, профиль безопасности при сравнении этих препаратов достаточно выраженно отличался.

Информация по КИ препаратов инфибета и синновекс на настоящий момент авторам статьи недоступна.

Цель исследования — сравнительный анализ ПИТРС и биоаналогов.

Материал и методы

Учитывая сложность оценки переносимости биоаналогов в сравнении с оригинальными препаратами по данным КИ, также с целью изучения профиля безопасности зарегистрированных на настоящее время ПИТРС, нами была проанализирована информация катамнестического наблюдения за пациентами, получавшими такую терапию в Ярославской области в период с 2009 по 2011 г. Общее количество включенных в анализ пациентов составило 230 человек, случаев использования ПИТРС — 401 (некоторые пациенты имели анамнез использования нескольких препаратов). В анализ вошли данные о больных, получавших препараты ИФН β-1а для внутримышечного введения (авонекс — 3,0%), ИФН β-1а для подкожного применения (ребиф —19,2%, генфаксон — 8,5%), ИФН β-1b (бетаферон — 16,5%, экставиа — 18,2%, ронбетал — 18,0%), а также глатирамера ацетата (копаксон — 16,7%). Фиксировались нежелательные явления, выявляемые при расспросе и осмотре пациента, также оценивалась субъективная переносимость препарата.

Для статистической обработки полученных данных, учитывая дихотомичность деления (есть эффект/нет эффекта) и непараметричность выборки, использовали точный критерий Фишера.

Результаты

В целом следует отметить, что препараты имеют хорошую переносимость при длительном применении: только в 21,9% случаев терапия ПИТРС переносилась неудовлетворительно, в 10,7% случаев — плохо. При этом копаксон переносится достоверно (p<0,01) лучше, чем ИФН (только в 4,5% — неудовлетворительно и 1,5% — плохо). Терапия глатирамера ацетатом крайне редко прерывалась из-за побочных эффектов, даже в случае наличия специфической генерализованной системной реакции, имевшей место у 6,0% пациентов. Это может быть связано с лучшим профилем влияния препарата на психоэмоциональную сферу в виде снижения выраженности астении и утомляемости, отсутствия депрессогенного эффекта [3].

При использовании копаксона (n=67) у пациентов преобладали местные реакции в виде гиперемии (23,9%) и уплотнения (19,4%) в месте инъекций, реже регистрировались боли (4,5%), липодистрофии (7,5%) и зуд (6,0%) в месте укола. При этом боль и гиперемия в месте инъекций отмечались достоверно (16,5%, p<0,05 и 35,6%, p<0,01 соответственно) реже, чем в группе ИФН, а липодистрофии — достоверно чаще (0,9%, p<0,01).

При использовании низкодозного ИФН β-1a авонекса (n=12) у пациентов имели место преимущественно генерализованные побочные реакции в виде гриппоподобного синдрома (58,3%), при этом их частота достоверно не отличалась от группы ИФН в целом. Умеренных и выраженных местных побочных реакций зарегистрировано не было, что, вероятно, связано с внутримышечным путем введения. Хорошая переносимость авонекса была отмечена у 75% пациентов, что достоверно не отличалось от всей группы ИФН.

При анализе переносимости ИФН β-1а для подкожного введения (рис. 1)

Рис. 1. Сравнение побочных эффектов ребифа и генфаксона (% пациентов).

]]>
установлено, что доля пациентов с умеренной и плохой переносимостью ребифа (n=77) составила 24,7% (20,8 и 3,9% соответственно) — достоверно ниже, чем в группе ИФН в целом, а в группе генфаксона (n=34) этот показатель достиг 70,6% (58,8 и 11,8% соответственно) — достоверно выше, чем по всей группе ИФН.

Гриппоподобный синдром встречался у 33,8% пациентов группы ребифа (n=77), что достоверно не отличалось от общей группы ИФН. Среди системных реакций также имели место судороги и слабость в ногах (7,8%), частота этих НПР была такой же, как в целом по группе ИФН. Местные реакции при использовании препарата проявлялись преимущественно гиперемией (35,1%) и уплотнениями (11,7%) в месте инъекций, что достоверно не отличалось от показателей группы в целом. Отдельного внимания заслуживает достоверно (p<0,001) меньшая частота боли в месте инъекции (2,6%) по сравнению с общей группой ИФН, что может быть связано с новой формулой препарата и использованием автоматических устройств для проведения инъекций.

В группе генфаксона (n=34) гриппоподобный синдром отмечался в 61,8%, а судороги и слабость в ногах после инъекции — в 20,8% случаев, что было достоверно выше, чем по группе ИФН в целом (p<0,01 и p<0,05 соответственно). Гиперемия в месте инъекции встречалась в 58,8%, боли — в 47,1% случаев, что было достоверно (p<0,01) чаще, чем в общей группе ИФН. Уплотнения в месте инъекции выявлялись в 23,5%, некрозы — в 2,9% случаев, что не отличалось от выборки в целом.

При сопоставлении частоты НПР для интерферонов β-1а для подкожного введения ребифа и генфаксона выявлено, что гриппоподобный синдром и местные реакции в виде гиперемии и боли в месте инъекции при использовании ребифа не отличались от группы ИФН в целом, а для генфаксона этот показатель был достоверно выше.

В группе ИФН β-1b (рис. 2)

Рис. 2. Сравнение побочных эффектов бетаферона, экставии и ронбетала (% пациентов).

]]>
удовлетворительная и плохая переносимость бетаферона (15,2%) и экставии (16,4%) регистрировалась достоверно (p<0,01) реже, чем по группе ИФН в целом. Анализ переносимости ронбетала показал обратную ситуацию, неудовлетворительная переносимость препарата регистрировалась в 81,9% случаев (p<0,01).

При оценке спектра системных побочных реакций выявлены практически идентичные показатели для групп бетаферона и экставии: гриппоподобный синдром встречался у данных пациентов в 18,2 и 24,7% соответственно, что достоверно не отличалось от группы ИФН в целом. Для ронбетала встречаемость синдрома составила 59,7%, что было достоверно выше аналогичных показателей группы в целом (p<0,01). Также в группе ронбетала чаще отмечались генерализованная кожная сыпь (2,8%) и ощущение скованности и тянущих судорог в ногах (13,9%), однако достоверных отличий получено не было.

Местные реакции в виде гиперемии и боли в месте инъекции в группах бетаферона (15,3 и 4,5% соответственно) и экставии (19,2 и 4,1% соответственно) встречались достоверно (p<0,01) реже, чем в группе в целом.

В группе ронбетала достоверно чаще регистрировались гиперемия в месте инъекции — в 66,7% случаев (p<0,01), уплотнения и отек — в 31,9% (p<0,01), зуд — в 8,5% (p<0,05).

Обсуждение

Считается, что оригинальный и воспроизведенные препараты являются идентичными друг другу, имеют одинаковую эффективность и безопасность. Наиболее привлекательны биоаналоги с точки зрения цены, что повышает доступность их применения не только для населения, но и государства. Однако, несмотря на экономические преимущества, биоаналоги редко полностью сопоставимы с оригиналом по эффективности и безопасности вследствие невозможности создания двух абсолютно идентичных банков клеток, служащих для получения активной молекулы, невозможности точного повторения длительного наукоемкого процесса производства. Любое отклонение, особенно нарушение условий культивирования клеток и упрощение процесса очистки, влечет отклонения в структуре конечного продукта и соотношении изоформ, в связи с этим особый риск представляет перевод пациента с одного препарата на другой [2].

Выявленные по данным регистра РС Ярославской области отличия в профиле безопасности отдельных биоаналогов от оригинальных ПИТРС (рис. 3)

Рис. 3. Сравнение переносимости препаратов по данным опроса пациентов.

]]>
заставляют еще раз обратить внимание на необходимость подробного изучения эффектов препаратов в рамках клинических и постмаркетинговых исследований, в том числе ведения регистров больных, получающих тот или иной ПИТРС. Проведение подобных исследований особенно значимо в силу отсутствия достаточных убедительных данных о сравнительной эффективности биоаналогов и оригинальных препаратов.

В последнее время ВОЗ рассматривает возможности введения индивидуальных международных непатентованных названий для каждого из биоаналогов, обязательного назначения биоаналогов под торговым наименованием или (в отсутствие такового) — с указанием названия фирмы-производителя [2]. Данные меры абсолютно необходимы для обеспечения мониторинга иммуногенности, безопасности и эффективности биоаналогов ПИТРС после регистрации их на фармацевтическом рынке.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail