В 2000 г. в мире насчитывалось около 25 млн пациентов с различными заболеваниями головного мозга, сопровождающимися деменцией [77]. Согласно статистическим прогнозам, с учетом изменяющихся демографических характеристик и роста средней продолжительности жизни, эта цифра должна увеличиться до 63 млн в 2030 г. и до 114 млн в 2050 г. [77]. В связи с этим в настоящее время актуальна разработка эффективных мер диагностики, профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний, приводящих к деменции. Одно из основных направлений — определение биомаркеров, способных выявить морфологические и функциональные изменения в головном мозге на наиболее ранних стадиях патологического процесса. При этом позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) остается одним из ведущих нейровизуализационных исследовательских методов наряду с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ), функциональной магнитно-резонансной томографией (фМРТ) и магнитно-резонансной спектроскопией.

Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее часто встречающаяся деменция пожилого возраста. Основной патоморфологической характеристикой БА является внутримозговое накопление патологической изоформы белка β-амилоида (Аβ) и нейрофибриллярных включений, образованных фосфорилированным т-белком. В количественном отношении Aβ-бляшки значительно превосходят нейрофибриллярные включения практически во всех областях мозга [19]. Аβ образуется из более крупного трансмембранного белка-предшественника путем протеолитического расщепления ферментами-секретазами и в норме, по-видимому, связан с регуляцией синаптической активности [53]. Однако при достижении определенной критической концентрации и в конкретных патофизиологических и биохимических условиях Aβ может переходить в нерастворимую форму и накапливаться в веществе мозга и сосудистой стенке в виде так называемых невритических или сенильных бляшек. При БА доля нерастворимого Аβ увеличивается примерно в 100 раз [44]. Невритические бляшки состоят из Аβ-белков, преимущественно содержащих 40-42 аминокислоты, причем изоформа Аβ40 может препятствовать осаждению «патологической» изоформы Аβ42, т.е. обладать определенными защитными свойствами, в то время как Аβ42 считается наиболее ранним патологическим субстратом БА [41, 79].

Установить, на каком этапе и в каких условиях возникает избыточное накопление Аβ в головном мозге, важно для понимания механизмов нормального старения головного мозга, а также выявления возможных причин и доклинических проявлений БА. Согласно одной из ведущих теорий патогенеза БА (так называемая гипотеза амилоидного каскада) избыточное накопление и отложение нерастворимого Аβ является основным патогенетическим фактором, запускающим выработку и внутриклеточное накопление т-белка, воспалительные реакции, окислительный стресс, эксайтотоксичность, синаптические расстройства и другие процессы, ведущие к гибели клеток [27, 28].

Вероятно, накопление Аβ-бляшек может быть связано с региональными нарушениями метаболизма глюкозы в головном мозге, в частности с хроническим, непропорциональным (по отношению к митохондриальным процессам окислительного фосфорилирования) увеличением гликолиза. Такой гликолиз можно назвать аэробным, поскольку он отмечается в условиях полностью адекватной доставки кислорода. Высокий уровень корреляции между уровнем аэробного гликолиза в головном мозге молодых здоровых людей и накоплением изотопа [¹¹C]PIB при БА указывает на наличие предрасположенности участков мозга с повышенным уровнем аэробного гликолиза к накоплению Aβ-бляшек [75]. Те области коры головного мозга, в которых у здоровых молодых лиц в состоянии покоя отмечается наиболее высокий уровень аэробного гликолиза по данным ПЭТ, характеризуются наибольшим накоплением Aβ-бляшек у лиц с БА, причем как на клинической, так и доклинической стадии [73, 75].

Благодаря применению современных радиофармпрепаратов для ПЭТ, обладающих высоким уровнем связывания с Аβ-бляшками, стало возможным не только визуализировать, но и количественно оценивать уровень накопления Аβ. Наиболее широко и успешно применяющимся радиофармпрепаратом для оценки накопления Аβ является [¹¹С]PIB (производное от Pittsburgh Compound-B), продемонстрировавший высокую специфичность при БА [15, 43, 64]. [¹¹C]PIB специфически связывается с Аβ40 и в особенности с Аβ42, а также некоторыми олигомерными фрагментами Аβ (вероятно, с достигшими определенных критических размеров) и не связывается с растворимыми формами Аβ и нейрофибриллярными включениями т-белка [42, 45].

При БА наиболее высокий уровень отложения Аβ отмечается в области предклинья, передних и задних отделов поясной извилины, части прямой извилины, а также латеральных отделах височной и теменной долей, префронтальной коре и полосатом ядре [2, 46]. Значительно меньше Аβ отмечается в островковой доле, таламусе и ассоциативных отделах зрительной коры; минимальные изменения наблюдают в первичной зрительной коре, средней височной доле, а также первичных чувствительной и двигательных зонах коры головного мозга [46]. Примечательно, что при клинически развернутой форме БА уровень Аβ может оставаться практически неизменным в течение 1-2 лет [15, 33], что свидетельствует о накоплении Аβ преимущественно на ранних этапах заболевания.

Применение [11C]PIB позволило получить данные, свидетельствующие о повышенном накоплении Аβ не только у больных БА, но и при умеренных когнитивных расстройствах (УКР) [20, 38, 78]. К последним относят проявления, которые отчетливо выходят за рамки возрастной нормы, но не сопровождаются дезадаптацией в обыденной жизни и/или профессиональной деятельности и, следовательно, в соответствии с современными критериями не достигают степени тяжести деменции. УКР могут прогрессировать до развернутой формы БА с темпом снижения когнитивных функций 10-15% в год и обычно рассматриваются в качестве «преддементной» формы когнитивных расстройств [57, 58]. Следует отметить, что в 33-38% случаев [20, 78] УКР переходят в БА, а примерно в 40% — не прогрессируют и не достигают степени деменции [10]. Примечательно, что при УКР с амнестическими («альцгеймеровские») проявлениями патологически повышенный уровень Аβ отмечается чаще, чем при УКР без амнезии [59, 78]. Таким образом, оценка уровня Аβ при УКР может иметь важное прогностическое значение, поскольку позволяет выделить группы риска развития БА и определить основной контингент для проведения мероприятий, направленных на снижение уровня А [60].

По современным данным [15, 17, 46, 47 49, 63, 67], у значительной (10-30%) части лиц пожилого возраста без объективных признаков когнитивных расстройств и деменции отмечается повышенный уровень Аβ. При этом характер повышенного накопления [¹¹С]PIB практически полностью совпадает с таковым при БА. Это подтверждает гипотезу о наличии длительной доклинической стадии БА, выдвинутую ранее на основании патологоанатомических данных [7, 32, 72, 74]. Доклиническая стадия может сопровождаться значительными нейродегенеративными и патофизиологическими расстройствами, бессимптомно прогрессирующими в течение многих лет и постепенно приводящими к нарушению функционирования мозга и появлению когнитивных расстройств [47—49, 63, 67, 71].

В ретроспективном исследовании здоровых лиц пожилого возраста [74] было отмечено, что патологически высокий уровень Аβ у лиц с возникающими в ближайшем будущем когнитивными расстройствами встречается достоверно чаще (70%), чем у лиц со стабильными когнитивными функциями (17%). Следует отметить, что этот процесс может занимать десятилетие или даже больше [33, 47], и к моменту, когда отмечается развернутая клиническая картина БА, уровень накопления Аβ либо достигает максимальной выраженности, либо продолжает увеличиваться очень незначительно [60].

ПЭТ-исследования с [¹¹C]PIB способствовали подтверждению гипотезы когнитивного резерва, согласно которой лица с исходно высоким интеллектуальным преморбидом способны перенести более высокий уровень накопления Аβ без развития клинических признаков деменции за счет использования компенсаторных пластических структурно-функциональных возможностей мозга [51, 70]. При этом более высокий уровень образования ассоциируется с сохранными когнитивными функциями в течение жизни: у таких пациентов для манифестации когнитивных расстройств требуется накопление большего количества Аβ [5, 39, 62]. Более того, при повышенном накоплении Аβ по данным [¹¹C]PIB-ПЭТ сохранность когнитивных функций непосредственно связана с уровнем образования [61].

Примечательно, что у лиц пожилого возраста без каких-либо когнитивных расстройств небольшое превышение порогового уровня Aβ, свидетельствующее о переходе в патологическую стадию его накопления, может сопровождаться региональным усилением метаболизма глюкозы и аэробного гликолиза, в то время как при более высоком надпороговом уровне эти явления нивелируются [1]. Полученные данные свидетельствуют, что задолго до появления развернутой клинической симптоматики и характерного снижения мозгового метаболизма на доклинической стадии БА (когда уровень накопления Аβ в соответствующих областях головного мозга превышает некую пороговую величину) могут возникать изменения регионарного мозгового метаболизма. Следовательно, доклинический этап БА — критический в плане проведения профилактических и лечебных мероприятий, направленных на устранение повышенного уровня Аβ и предотвращение развития комплекса патологических процессов, ведущих к появлению деменции и других клинических симптомов БА. Для получения более достоверных знаний о механизмах развития БА и создания эффективных патогенетических методов лечения необходимо комплексное исследование, включающее динамическую оценку степени накопления Аβ, т-белка и ферментов реакций расщепления белка-предшественника в головном мозге и цереброспинальной жидкости, а также оценку уровня метаболизма и степени атрофии различных областей головного мозга. ПЭТ-исследование накопления Аβ с помощью [¹¹C]PIB и других радиофармпрепаратов является практически единственным на сегодня методом, обеспечивающим адекватную прижизненную визуализацию и количественную оценку уровня Аβ-поражения головного мозга.

ПЭТ с успехом применяется при болезни Паркинсона (БП), помогая оценить степень поражения дофаминергической системы мозга, выявить функциональные расстройства на ранних этапах заболевания, оценить прогрессирование БП и эффективность проводимых профилактических и лечебных мероприятий. Синтетическая аминокислота [¹⁸F]флуоро-3,4-дигидроксифенил-L-аланин (флуородопа) была одним из первых ПЭТ-маркеров, который уже более 20 лет с успехом используется для оценки дофаминергической иннервации в человеческом мозге in vivo. В непораженном мозге человека флуородопа накапливается преимущественно в полосатом теле [25]. Уровень ее накопления в полосатом теле у больных БП зависит от количества сохранных дофаминергических нейронов, что было подтверждено патоморфологическими исследованиями у человека и экспериментальных животных [54, 69].

Степень двигательных расстройств, оцениваемая по унифицированной шкале оценки БП, коррелирует с уровнем накопления флуородопы в скорлупе [8, 9]. Характерно, что его снижение коррелирует с выраженностью ригидности и брадикинезии, но не тремора, свидетельствуя о вовлечении в треморогенный процесс иных патогенетических механизмов, помимо дофаминергической системы и нигростиарных путей. У больных с гемипаркинсонизмом наибольшее снижение накопления флуородопы отмечается в заднедорсальных отделах скорлупы на противоположной стороне [50]. При распространении заболевания на оба полушария мозга дополнительное снижение накопления флуородопы отмечается в вентральных и передних отделах скорлупы и дорсальных отделах хвостатого ядра, а в наиболее далеко зашедших случаях — и в вентральных отделах головки хвостатого ядра. A. Whone и соавт. [76] отмечали 40% снижение накопления флуородопы в бледном шаре на ранней стадии БП, которое исчезало на более поздних этапах заболевания при развитии двигательных расстройств.

Переносчик дофамина (dopamine transporter, DAT) обнаруживают исключительно в дендритах и аксонах дофаминергических нейронов, поэтому он является маркером целостности нигростриарных проекций. DAT используется в качестве маркера БП при ОФЭКТ-исследованиях. Было разработано несколько лигандов, включая ¹¹C-CFT, ¹⁸F-CFT, ¹⁸F-FP-CIT и ¹¹C-RTI-32, которые при БП демонстрируют картину, примерно аналогичную таковой при использовании флуородопы, дифференцируя раннюю стадию БП от нормы с чувствительностью до 90% [55].

Различают два вида деменций «паркинсонического» типа. Одна из них развивается на поздних стадиях БП, и ее обозначают обычно как деменцию при БП (БПД). В другом случае, когда деменция при мультисистемном синдроме паркинсонизма развивается в течение первого года заболевания, речь обычно идет о деменции с тельцами Леви (болезнь диффузных телец Леви, БДТЛ). Тельца Леви, внутриклеточные отложения, состоящие из -синуклеина и убиквитина и локализующиеся при БП преимущественно в среднем мозге, являются характерным патоморфологическим признаком БП. При БДТЛ тельца Леви находят в большом количестве и в коре головного мозга. В настоящее время БДТЛ считается второй по распространенности формой нейродегенеративной деменции. Деменция при БДТЛ может манифестировать одновременно с симптомами паркинсонизма, а может и предшествовать тремору, брадикинезии и ригидности. К ведущим клиническим проявлениям БДТЛ относятся также зрительные галлюцинации и повышенная сонливость в дневные часы.

При БДТЛ, сопровождающейся нарушениями повседневной активности, снижение метаболизма глюкозы отмечается преимущественно в височно-теменных отделах коры головного мозга [56]. В то же время двустороннее снижение метаболизма глюкозы в нижних и средних отделах височных долей может отмечаться также при БП [3, 80]. БПД отличается от БП без деменции снижением мозгового кровотока в левой височно-теменной области коры головного мозга, что напоминает картину БА и, вероятно, связано с наличием когнитивных расстройств [13]. Кроме того, для БП характерно преимущественное поражение задних отделов скорлупы, в то время как при БДТЛ в равной степени поражаются как задние, так и передние ее отделы. Отличить БДТЛ от БА может помочь исследование с флуородопой, при этом для БДТЛ (в отличие от БА) характерно повышенное накопление радиофармпрепарата в скорлупе [29, 31].

ПЭТ-исследования с N-[¹¹C]-метил-4-пиперидилацетатом, оценивающие активность ацетилхолинэстеразы, продемонстрировали раннее развитие нарушений холинергической системы при БП, которое приобретает более распространенный и глубокий характер при БПД и БДТЛ [6, 68].

БДТЛ характеризуется более высоким уровнем связывания [¹¹C]PIB по сравнению с БПД, БП без деменции и здоровыми людьми пожилого возраста [14]. В частности, повышенное региональное накопление Аβ отмечалось у 85% больных БДТЛ, в то время как при БПД в 83% случаев уровень накопления Аβ был низким. В другом исследовании отметили, что уровень Аβ при БДТЛ сходен с таковым при БА, но значительно выше, чем при БПД [26]. Повышенное накопление Аβ может способствовать прогрессированию деменции при БДТЛ [14, 21], а также влиять на скорость развития когнитивных (но не двигательных) расстройств при БПД [4, 26]. При этом БДТЛ с высоким уровнем Аβ характеризуется более ранним развитием деменции по сравнению с симптомами паркинсонизма [23]. M. Kalaitzakis и соавт. [35] продемонстрировали иммуногистохимически, что повышенное накопление Aβ в полосатом теле отмечается при БПД и БДТЛ, но не при БП, множественной системной атрофии или прогрессирующем надъядерном параличе, что, по мнению авторов, указывает на наличие тесной взаимосвязи между накоплением Aβ и развитием деменции.

M. Fodero-Tavoletti и соавт. [18] показали, что ПЭТ-лиганд ¹⁸F-BF227 связывается не только с бляшками Aβ, но и фибриллами α-синуклеина. Радиофармпрепарат продемонстрировал повышенное накопление при БА (с высоким уровнем Aβ), однако не позволил визуализировать значимое накопление при БДТЛ (при отсутствии Aβ). Накопление BF227 было наиболее выраженным в черном веществе мозга — там же, где отмечалось скопление телец Леви, содержащих -синуклеин. Связывание с фибриллами -синуклеина было в 10 раз меньше, чем с фибриллами Aβ. Авторы сделали вывод, что BF227 обладает селективностью в отношении Aβ, и следует изучить кинетику связывания этого лиганда при БП. Возможно, плотность -синуклеин-содержащих телец Леви в головном мозге при БДТЛ слишком низкая, чтобы ее можно было оценить количественно с помощью BF227.

Лобно-височная деменция (ЛВД) не является отдельной строго определенной нозологией, а представляет собой гетерогенную группу заболеваний, клинически характеризующихся ранними расстройствами личности и поведения, а также моторной афазией и менее выраженными нарушениями памяти. К этой группе относятся болезнь Пика, а также первичная прогрессирующая афазия и семантическая деменция [40]. Клинически ЛВД не всегда легко дифференцировать от БА, особенно на ранних стадиях. Кроме того, ЛВД и БА характеризуются некоторыми сходными патоморфологическими проявлениями (например, атрофия гиппокампа) [24]. Описано сочетание клинических признаков БА с изолированным снижением метаболизма в лобной коре головного мозга [65]. При ЛВД отмечается снижение метаболизма глюкозы, преимущественно в средних лобных, а также височных отделах, которое может быть односторонним [22, 36, 66]. Однако при ЛВД повышенного накопления Аβ не отмечается [16, 64], поэтому ПЭТ-исследование с [¹¹C]PIB может успешно применяться в дифференциальной диагностике БА и ЛВД.

Семантическая деменция (височный вариант ЛВД) характеризуется дисфазией, аномией и тяжелыми семантическими речевыми расстройствами, а также атрофией и снижением метаболизма в височной коре доминантного полушария, причем как в покое, так и в ответ на семантическую нагрузку [30, 52]. Первичная прогрессирующая афазия характеризуется снижением метаболизма глюкозы в левых лобных и височных долях, иногда распространяющимся на другие отделы коры головного мозга [11, 12, 37]. При церебральной амилоидной ангиопатии отмечается повышенный уровень А в затылочной коре головного мозга, там, где патоморфологические изменения при аутопсии наиболее выражены [34].

Таким образом, современные возможности радиоизотопной нейровизуализации весьма велики и способствуют значительному прогрессу фундаментальных и клинических нейронаук. Разработка и внедрение новых поколений радиофармпрепаратов, являющихся лигандами для новых «мишеней» в головном мозге, позволит значительно расширить возможности неврологов как с точки зрения исследовательской практики, так и с позиций ранней и дифференциальной диагностики деменций дегенеративной природы.