История изучения болезни Паркинсона (БП) насчитывает уже почти два столетия — от первого клинического описания, сделанного Дж. Паркинсоном в начале XIX века, до раскрытия патобиохимических механизмов заболевания и присуждения шведскому исследователю Арвиду Карлссону Нобелевской премии в области физиологии и медицины за 2000 г. [14]. Этот путь увенчался внедрением в клиническую практику препаратов, корригирующих дофаминергический дефицит и другие звенья центрального нейротрансмиттерного дисбаланса. На протяжении более 40 лет «золотым стандартом» лечения БП остается леводопа, метаболический предшественник дофамина [3, 6, 31, 33].

Основная особенность фармакокинетики леводопы заключается в том, что лишь около 1% от принятой дозы монопрепарата проникает через гематоэнцефалический барьер, что связано с интенсивным метаболизмом леводопы в периферических тканях [3, 11, 20]. Около 90% леводопы метаболизируется в дофамин ферментом дофа-декарбоксилазой (ДДК), что сопровождается выраженными периферическими побочными эффектами: тошнотой, рвотой, ознобом, тахикардией, артериальной гипотонией. Для предотвращения подобных эффектов «чистой» леводопы были разработаны и стали применяться периферические ингибиторы ДДК — карбидопа и бенсеразид, которые в используемых дозах практически не проникают через гематоэнцефалический барьер. Внедрение в клиническую практику двухкомпонентных препаратов, сочетающих в себе и леводопу, и ингибиторы ДДК, позволило изменить качество жизни больных БП и более чем в 2 раза увеличить их ожидаемую продолжительность жизни [31].

На фоне хронической леводопа-терапии стабильный эффект от двухкомпонентных препаратов леводопы постепенно снижается, и у пациентов появляются закономерные лекарственные осложнения проводимой терапии — суточные флюктуации симптомов и лекарственные дискинезии [6, 10]. Флюктуации представляют собой изменения выраженности клинической симптоматики паркинсонизма, которые могут быть как предсказуемыми по отношению к приему леводопы, так и непредсказуемыми. К основным вариантам моторных флюктуаций относят: истощение эффекта дозы леводопы, синдром «включения—выключения», отсроченное «включение», застывания, пропуск дозы, неравномерное действие леводопы в течение дня, ухудшение после приема дозы леводопы, йо-йоинг с хаотичными, непредсказуемыми «переключениями» между высоким уровнем активности и обездвиженностью. Стоит отметить, что почти у всех пациентов моторные флюктуации сопровождаются колебаниями выраженности недвигательных симптомов — вегетативных, сенсорных, психических, которые часто даже больше инвалидизируют больных, чем сами двигательные расстройства [30].

Развитие флюктуаций связывают с коротким периодом полувыведения леводопы (около 60 мин) и прогрессирующей гибелью нигростриатных окончаний, что нарушает буферные свойства оставшейся совокупности нигральных нейронов и присущую им в норме способность к тоническому, стабильному выделению депонированного в терминалях дофамина. В этих условиях формируется пульсирующая (пароксизмальная) стимуляция постсинаптических дофаминовых рецепторов стриатума [3, 10, 21, 37]. Имеет значение и извращение чувствительности постсинаптических D2-рецепторов в условиях десенситизации и периодически повторяющейся надпороговой стимуляции [10, 23, 27].

Исходя из предполагаемых причин развития флюктуаций, для их предотвращения необходимо либо стабилизировать на достаточном уровне пул функционально сохранных нигростриатных окончаний, либо изменить пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов на более стабильную, близкую к физиологической. В настоящее время не существует средства с доказанной способностью приостанавливать или, по крайней мере, замедлять течение нейродегенеративного процесса. Что касается стабилизации режима рецепторной стимуляции, то для этого существуют две основных стратегии: применение агонистов дофаминовых рецепторов длительного действия (этот путь только входит в широкую клиническую практику) и стабилизация концентрации леводопы в крови.

Воздействовать на концентрацию леводопы в плазме крови возможно несколькими способами [4, 21, 33, 37]: улучшение абсорбции леводопы в кишечнике (нормализация перистальтики, гипопротеиновая диета); изменение схемы приема препарата (более дробный и частый прием); применение препаратов леводопы с медленным высвобождением и, наоборот, ее быстрорастворимых форм; постоянное интрадуоденальное введение геля леводопы (дуодопа); ингибирование метаболизма леводопы с помощью ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).

Некоторые из указанных подходов оказались неэффективны (например, хорошо известна низкая биодоступность форм леводопы с медленным высвобождением и, соответственно, непредсказуемость достигаемого эффекта), другие (дуоденальная леводопа) весьма сложны, дороги и малодоступны в широкой клинической практике. В настоящее время в разработке находится еще ряд инновационных технологий улучшения абсорбции и/или стабилизации концентрации леводопы — создание аппликационных форм и трансдермальных систем доставки леводопы, применение адъювантов для «удержания» леводопы в проксимальном отделе тонкого кишечника (основном месте всасывания данной аминокислоты) и т.д. Однако все они пока еще далеки от практической реализации. Таким образом, на сегодняшний день с точки зрения доступности, эффективности и фармакоэкономики (соотношение «цена—качество») наиболее привлекательным для улучшения клинического эффекта леводопы и ее фармакокинетики является использование ингибиторов КОМТ [7, 32, 35].

Известно, что КОМТ метилирует около 10% леводопы до неактивной 3-О-метилдофы. Ингибирование этого фермента энтакапоном на периферии позволяет увеличить время полувыведения леводопы на 85% и ее биодоступность на 50%, в результате чего концентрация препарата в крови дольше поддерживается на оптимальном уровне. При этом пиковая концентрация леводопы в плазме и время достижения максимальной концентрации существенно не изменяются, что является неоспоримым преимуществом препарата. Согласно результатам ряда рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, добавление энтакапона к леводопе и ингибитору ДДК удлиняет действие разовой дозы леводопы и эффективно снижает выраженность моторных флюктуаций, укорачивая период «выключения» и уменьшая его тяжесть [15, 29, 34]. Благодаря этому энтакапон на настоящий момент является одним из препаратов выбора при флюктуациях симптоматики у больных БП.

В 2003 г. был одобрен к применению в клинической практике новый трехкомпонентный препарат сталево, содержащий леводопу, карбидопу и энтакапон. Было показано, что прием сталево (1 таблетка) по сравнению с комбинацией энтакапон+леводопа/ингибитор ДДК (2 таблетки) является более предпочтительной и удобной формой и значительно повышает комплаентность больных [11, 25]. В сравнении с двухкомпонетной леводопой сталево более значимо улучшает моторные показатели по шкале UPDRS и способствует купированию (редукции) флюктуаций симптоматики в процессе леводопа-терапии [26, 32, 37]. Прямой переход с леводопы/карбидопы или леводопы/бензеразида на сталево сопровождался улучшением состояния у 77% больных, имевших феномен «истощения» дозы [16]. В недавно опубликованном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании FIRST-STEP [22] сравнивалась эффективность терапии обычным двухкомпонентным препаратом леводопа/ингибитор ДДК и сталево (при 39-недельной длительности наблюдения) у больных с начальной стадией БП. Было продемонстрировано, что прием сталево у данной категории пациентов безопасен и приводит к более отчетливому улучшению уже к 4-й неделе исследования по сравнению с группой сравнения (по общему баллу шкалы UPDRS, показателям повседневной активности и общего клинического впечатления). Данные различия между группами сохранялись на протяжении всего периода наблюдения, при этом в группе сталево зарегистрировано меньше двигательных осложнений проводимой терапии.

Трехкомпонентный препарат сталево, обеспечивающий более постоянный режим дофаминергической стимуляции, может (теоретически) модифицировать течение заболевания и в определенной степени отодвигать развитие двигательных осложнений. Исходя из этой предпосылки, был проведен ряд сравнительных исследований трехкомпонентного сталево с двухкомпонентными препаратами леводопы/ингибитора ДДК. Результаты трех исследований в когортах пациентов с БП подтвердили рациональность раннего назначения сталево для общего улучшения двигательных функций и, в том числе, профилактики феномена «истощения» дозы [18, 22, 26]. Однако при другом лекарственном осложнении — леводопа-индуцированных дискинезиях — недавнее сравнительное исследование STRIDE-PD [38] не показало преимуществ сталево. Следует оговориться, что трактовка результатов указанного исследования STRIDE-PD отнюдь не однозначна: предполагается, что «отсутствие» превентивного эффекта сталево в отношении дискинезий могло быть связано с преобладанием в группе сталево пациентов более молодого возраста (которым как раз свойственна предрасположенность к дискинезиям), либо некоторым превышением кумулятивной дозы леводопы в составе сталево. Дальнейший тщательный анализ подтвердил, что ведущим фактором риска развития дискинезий в когорте пациентов, принявших участие в исследовании STRIDE-PD, является доза леводопы [28].

В нашей стране также был проведен ряд исследований по оценке эффективности и безопасности применения трехкомпонентного препарата нового поколения сталево. Согласно результатам российских клинических исследований, можно сделать вывод, что сталево значительно повышает эффективность терапии у пациентов с БП, улучшает двигательную, повседневную активность и качество жизни больных, эффективно влияет как на двигательные, так и на недвигательные проявления БП, может с успехом применяться в стационарных и амбулаторных условиях [1, 2, 5, 8, 9, 12, 13].

В Научном центре неврологии РАМН на протяжении 5 лет проводилось открытое неинтервенционное проспективное исследование-наблюдение эффективности сталево в большой группе пациентов с различными клиническими формами и стадиями БП. Целью исследования, результатам которого и посвящена настоящая работа, была оценка эффективности и безопасности сталево при длительной непрерывной терапии, а также приверженности пациентов к лечению (комплаентности).

Под наблюдением находились 402 пациента, 215 мужчин и 187 женщин в возрасте от 29 до 88 лет (средний — 66,1±9,9 года). Среди них были 302 пациента со смешанной (ригидно-дрожательной) формой БП, 94 — с акинетико-ригидной и 6 — с дрожательной. Средняя длительность заболевания составила 11,8±5,6 года (от 2 до 57). В большинстве случаев имела место типичная манифестация первых симптомов БП после 45 лет, раннее начало заболевания (между 25 и 45 годами) отмечалось у 57 больных.

Оценка тяжести заболевания проводилась по стандартным клиническим шкалам: функциональной шкале Хена—Яра в модификации Линдвалла [19]; унифицированной рейтинговой шкале оценки БП (UPDRS) в оригинальной версии 1987 г. [17].

В общей группе больных средняя суточная доза леводопы до назначения сталево составляла 546±275 мг (от 100 до 1700 мг). Лишь у небольшого числа пациентов (18 больных) до назначения сталево терапия леводопа-содержащими препаратами не проводилась.

При проведении исследования соблюдались основные рекомендации, сформулированные для обеспечения наиболее оптимального режима приема сталево [11, 12]. Так, перевод пациентов со стандартного двухкомпонентного леводопа-содержащего препарата (мадопар, наком и др.) на сталево осуществляется одномоментно, с предыдущего дня на следующий. При этом суточная доза и число приемов леводопы остаются прежними или назначаются максимально приближенными к ранее применявшейся схеме. В ряде случаев при переводе больного на сталево допускается снижение дозы леводопы на 10—15%, особенно при наличии лекарственных дискинезий, большой общей суточной дозе леводопы (свыше 800 мг) и переходе на сталево с препарата леводопы с замедленным высвобождением. Строго соблюдается кратность приема сталево — не менее 3—4 и не более 8 раз в день. Для обеспечения эквивалентности доз возможно комбинированное применение сталево со стандартными двухкомпонентными препаратами леводопы/ингибитора ДДК: обычно в таких случаях к приему сталево добавляется недостающее количество леводопы в составе двухкомпонентного препарата, либо (реже) в отдельные часы сохраняются изолированные приемы двухкомпонентного препарата. При динамическом наблюдении за больными проводится коррекция терапии, уменьшение или увеличение принимаемой дозы (при возникновении нежелательных дофаминергических явлений или при недостаточном эффекте терапии).

Первоначальной конечной точкой исследования были объективные изменения в неврологическом статусе больных БП, оцениваемые в баллах по шкалам паркинсонизма. Дальнейшее проспективное наблюдение было направлено на выявление закономерностей течения заболевания, долговременной переносимости сталево и комплаентности пациентов в процессе хронической многолетней терапии. Длительность периода наблюдения за пациентами с БП в данном исследовании (с 2007 г.) варьировала от 1 до 5 лет, в среднем составив 2,9±0,9 года.

При анализе динамики клинической симптоматики и функционального состояния пациентов было установлено, что назначение сталево снижает суммарный балльный показатель по II—IV частям шкалы UPDRS в среднем на 14,8%, что достигается за счет отчетливого уменьшения выраженности брадикинезии, мышечной ригидности и тремора покоя (рис. 1).

Рис. 1. Изменения выраженности двигательной симптоматики паркинсонизма (средний балл UPDRS) на фоне приема сталево.

Примечание. I — гипокинезия; II — мышечная ригидность; III — тремор покоя; IV — постуральные нарушения.

Рис. 2. Влияние сталево на выраженность синдрома «включение-выключение».

]]>

На протяжении всего периода наблюдения 92,8% больных, вошедших в исследование (373 человека), продолжали непрерывный прием сталево. Этот показатель можно назвать одним из наиболее высоких среди всех проведенных клинических исследований тех или иных противопаркинсонических препаратов, длившихся на протяжении нескольких лет с включением большого числа пациентов.

За исключением 18 пациентов, у которых сталево стал первой назначенной формой леводопы, в остальных наблюдавшихся случаях ведущим показанием для назначения сталево являлся феномен «истощения» дозы на фоне предшествующей терапии двухкомпонентными леводопа-содержащими препаратами (мадопар, наком, дуэллин). Свыше 80% больных БП, перешедших с двухкомпонентного препарата на сталево, отметили субъективное улучшение и повышение «комфортности» на фоне новой схемы лечения, что и предопределило указанную выше чрезвычайно высокую приверженность пациентов к проводимому лечению. При переводе со стандартного двухкомпонентного препарата леводопы на сталево суточная доза леводопы в среднем в группе снизилась на 9,2%; снижение суточной дозы проводилось главным образом у пациентов с имевшимися лекарственными дискинезиями.

Из 402 больных лишь 29 (7,2%) отказались от последующего приема сталево. Из них у 8 (2,0%) назначение сталево не оказало должного эффекта и, наоборот, усилило паркинсоническую симптоматику, эти пациенты вернулись на предшествующую схему со стандартной терапией двухкомпонентными препаратами. Еще у 21 (5,2%) пациента отмечались нежелательные явления, не регрессировавшие после коррекции терапии и повлекшие отказ от препарата, среди них: абдоминальные боли и тошнота (6 пациентов), дискинезии (4), ортостатическая гипотензия с синкопальными эпизодами (3), головокружение (2), дневная сонливость с эпизодами кратковременного неконтролируемого засыпания (2), галлюцинации (2), загрудинные боли (1), аритмия (1), крапивница (1), нечеткость зрения (1), артралгии (1), общая слабость (1). В ряде случаев отказа имелись две равнозначные причины.

Причиной смерти 7 пациентов, умерших за время наблюдения, со слов родственников, была сердечно-сосудистая недостаточность, в 1 случае — черепно-мозговая травма. Среди нежелательных явлений терапии сталево в настоящем исследовании гепатотоксичности не наблюдалось ни в одном случае. Пристальное внимание к данной реакции связано с тем, что основным путем выведения энтакапона из организма является экскреция с желчью [11]. Кроме того, второй известный ингибитор КОМТ — толкапон — был запрещен в ряде стран из-за выраженной гепатотоксичности и случаев фатального гепатита [27, 31]. Что же касается энтакапона, то на сегодняшний день, по нашим собственным данным и мнению других авторов, гепатотоксичность не рассматривается как специфическая для данного препарата проблема.

Таким образом, в целом сталево характеризовался хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности при длительном непрерывном лечении. Выявленные побочные эффекты носили нетяжелый характер и весьма редко приводили к необходимости прекращения приема препарата.

Большое практическое значение имеет проблема высокого риска появления или усиления дискинезий при переводе больных со стандартного двухкомпонентного препарата леводопы на сталево. На возможность таких дискинетических осложнений указывают ряд исследователей [16, 25, 32]. Наш опыт, однако, показывает, что при аккуратном пересчете дозы и адекватной схеме назначения сталево можно добиться удовлетворительного контроля и даже уменьшения выраженности леводопа-индуцированных дискинезий, а отмена препарата из-за данной проблемы имела место только примерно у 1% наблюдавшихся больных. Можно заключить, что опасения, связанные с проблемой лекарственных дискинезий при трансформации схемы противопаркинсонической терапии в направлении от двухкомпонентных препаратов к сталево, являются преувеличенными.

В ряде проведенных наблюдений сталево оказался препаратом выбора, позволившим преодолеть серьезные сложности в лечении определенных категорий больных. Например, сталево представляет, по существу, единственную реальную опцию для борьбы с двигательными флюктуациями у пожилых лиц, имеющих противопоказания к приему агонистов дофаминовых рецепторов или неприемлемые осложнения на их фоне. Как известно, именно в пожилом возрасте риск развития ортостатической гипотензии, галлюцинаций, пароксизмальной сонливости и т.п. при приеме агонистов дофаминовых рецепторов наиболее высок [33], в связи с чем в большинстве современных рекомендаций содержатся предостережения в отношении применения данного класса препаратов после 70 лет. В нашей выборке более чем у 20 пожилых пациентов выраженный феномен включения—выключения», бывший основной причиной инвалидизации, сопровождался неудачной попыткой его коррекции с помощью назначения пирибедила, бромокриптина либо прамипексола (психотические эпизоды и кошмарные сновидения — у 13 больных, коллаптоидная реакция — у 3, отеки ног — у 2, и еще в нескольких случаях имели место выраженные диспептические явления и др.). У всех этих пациентов отмена дофаминового агониста и назначение сталево вместо двухкомпонентной леводопы привели к значительному клиническому улучшению и позволили добиться качественных изменений в двигательном статусе больных на протяжении суток.

Другим примером приоритетной роли сталево является удачный опыт его применения в минимально доступной дозе (сталево-50) у больных с ранним паркинсонизмом — т.е. у категории пациентов, особенно предрасположенных к развитию леводопа-индуцированных дискинезий [31]. Иллюстрацией этого служит наблюдение 13 пациентов с дебютом симптомов БП в возрасте от 32 до 40 лет, у которых назначение сталево-50 (форма, содержащая 50 мг леводопы в таблетке) по 1 таблетке 3—4 раза в день приводило к отличному и хорошему контролю симптомов без признаков дискинезий и колебаний состояния на протяжении дня.

Как показало настоящее исследование, еще одним преимуществом перехода с двухкомпонентного препарата на сталево является нормализация ночного сна, уменьшение ночных судорог и явлений никтурии (это благоприятное действие мы наблюдали у 22 пациентов с БП).

Приведем два характерных клинических примера, иллюстрирующих типичные эффекты, наблюдаемые в клинической практике при назначении сталево.

Больная Б., 70 лет. Около 10 лет назад стало появляться непостоянное дрожание и напряжение в руках, больше правой. Спустя 2 года из-за усиления тремора и присоединения микрографии была назначена леводопа (100 мг в комбинации с бенсеразидом 3 раза в день), а также тригексифенидил — с положительным эффектом. Постепенно симптоматика прогрессировала, и около 5 лет назад стало обращать на себя внимание дрожание в левой ноге и напряжение в мышцах спины, в связи с чем доза леводопы была увеличена до 600 мг в сутки в 4 приема. Однако уже через год пациентка начала жаловаться на короткое время действия разовой дозы (до 2 ч) и резкие колебания состояния в зависимости от приема препарата («истощение» дозы, присоединение феномена «включения—выключения»). Появление моторных флюктуаций было расценено как показание для перевода больной на сталево, со схемой по 150 мг леводопы 4 раза в день (суточная доза леводопы осталась прежней). После перехода на трехкомпонентный препарат отмечена стабилизация состояния на протяжении всего дня, кроме того, практически полностью регрессировал тремор рук и левой ноги, улучшилась походка.

Больная Г., 61 год. Начало заболевания — около 8 лет назад с чувства напряжения в левом плече, которое первоначально расценивалось как проявление остеохондроза позвоночника. Позже присоединился тремор левой руки, по месту жительства был выставлен диагноз «болезнь Паркинсона» и назначены амантадин и тригексифенидил без существенного эффекта. Через полгода в связи с нарастанием «напряжения», неловкости, слабости и тремора левой руки пациентка переведена на терапию леводопой (50 мг в комбинации с бенсеразидом 3 раза в день) и пирибедилом (50 мг 3 раза в день) с положительным эффектом: уменьшились тремор, ригидность и гипокинезия. Через год появились ноющая боль в левой ноге, шаркание ею при ходьбе, тремор левой ноги, которые были скорректированы увеличением дозы леводопы до 100 мг 3 раза в день. Около 3—4 лет назад у больной появились отчетливые моторные флюктуации («истощение» дозы, феномен «включения—выключения», отсроченные «включения»), позже присоединились лекарственные дискинезии в виде сначала незначительных, а затем выраженных и дезадаптирующих хореоатетоидных гиперкинезов с элементами баллизма в левых руке и ноге. Больная самостоятельно стала увеличивать дозу леводопы (до 550—600 мг в день), однако на фоне этого состояние не улучшилось, все более нарастали лекарственные гиперкинезы пика дозы. Два года назад пациентка была переведена на прием сталево со схемой по 100 мг 4 раза в день (с уменьшением суточной дозы леводопы), на фоне чего периоды «включения» увеличились с 1,5 до 2,5 ч, существенно уменьшились дискинезии, отмечено увеличение повседневной активности.

В приведенных клинических примерах продемонстрирована эффективность сталево для коррекции моторных флюктуаций, а в ряде случаев (при изменении схемы лечения и снижении общей дозы леводопы) — и лекарственных дискинезий, то есть основных осложнений хронической леводопа-терапии. Указанный спектр действия сталево значительно расширяет возможности медикаментозного лечения БП, соответственно улучшая прогноз пациентов с этим тяжелым заболеванием.

Таким образом, проведенное исследование представляет результаты наиболее обширного и длительного из проводившихся в нашей стране наблюдения за пациентами с БП (с разными формами, стадиями, длительностью течения и возрастом дебюта заболевания), принимающими препарат сталево. Обобщение результатов исследования показало высокую приверженность к лечению и хорошую переносимость препарата у больных БП, а также безопасность и эффективность непрерывной многолетней терапии. Сталево обеспечивает постоянную дофаминергическую стимуляцию, что подтверждается результатами фармакокинетических исследований [24] и проявляется на практике гармонизацией двигательных и недвигательных реакций на прием леводопы, улучшением функциональных возможностей больных, повышением их повседневной активности, улучшением качества жизни. В целом ряде клинических ситуаций сталево, по существу, не имеет альтернативы и может считаться препаратом выбора. Препарат хорошо переносится даже при длительном лечении и удобен при его назначении как в стационаре, так и в широкой поликлинической практике.