В последнее время при совершенствовании противопаркинсонической терапии исследователи все больше внимания уделяют немоторным проявлениям болезни Паркинсона (БП). Активно обсуждается предикторная ценность этих симптомов в развитии нейродегенеративного процесса и ранней диагностики БП еще на премоторной стадии болезни, когда значительное место занимают нарушения сна [1].

Нарушения сна обнаруживаются у 80—90% пациентов с БП и могут задолго предшествовать манифестации двигательной фазы болезни [17]. Данные нарушения затрагивают весь цикл сон—бодрствование. Они могут быть представлены фрагментацией сна, повышенной дневной сонливостью (ПДС), нарушением поведения в фазу быстрого сна (ФБС), парасомниями и др. Фрагментация сна встречается чаще других расстройств и напрямую зависит от стадии заболевания по шкале Хена и Яра, продолжительности болезни, выраженности двигательных расстройств и наличия депрессии [10].

Одним из препаратов для лечения нарушений сна является мелатонин. В 2005 г. был проведен метаанализ исследований, посвященных влиянию мелатонина на нарушения сна [8]. Было проанализировано 17 англоязычных работ, выполненных с 1989 по 2003 г., включавших 284 пациентов. Критериями оценки терапевтического потенциала мелатонина являлись скорость (латентность) наступления сна (sleep onset latency — LS), общее время сна (total sleep time — TST) и эффективность сна (отношение TST к TIB, где TIB — время, проведенное больными в постели — time in bad). Полученные результаты показали, что при применении мелатонина значительно снижается LS до 4 мин (95% доверительный интервал — ДИ — 2,5—5,4 мин), повышается эффективность сна на 2,2% (95% ДИ 0,2—4,2%) и увеличивается TST на 12,8 мин (95% ДИ 2,9—22,8%). Перечисленные показатели были оценены и у здоровых людей: было отмечено снижение LS до 3,9 мин (95% ДИ 2,5—5,4 мин), повышение эффективности сна на 3,1% (95% ДИ 0,7—5,5%), увеличение TST на 13,7 мин (95% ДИ 3,1—24,3 мин).

Особый интерес среди всех видов расстройств сна при БП привлекает нарушение поведения, связанное с ФБС. В норме при полисомнографическом исследовании эта фаза характеризуется быстрыми движениями глаз (БДГ), очень низкой амплитудой при электромиографии (ЭМГ), «пилообразным» θ-ритмом, сочетающимся с нерегулярной биоэлектрической активностью на ЭЭГ. Нарушение поведения в ФБС чаще встречается у мужчин в возрасте 50—65 лет. Проявлениями данной патологии являются: вокализация, крик, ругань во сне; двигательная активность, варьирующая от отдельных толчков до сложных движений с травматизацией пациента или сиделки; содержание сновидения часто представлено преследованием или нападением животных или людей, и поведение больного отражает переживаемое сновидение. Они являются важным предиктором развития нейродегенеративного заболевания, обнаруживаясь у 38—65% обследованных в течение 10—29 лет до манифестации нейродегенеративного заболевания. Чаще всего это БП, деменция с тельцами Леви и мультисистемная атрофия [18, 20]. Сказанное определяет важность выявления перечисленных нарушений, поиска и назначения препаратов, восстанавливающих поведение в период ФБС.

Комиссия Американской академии медицины сна в 2010 г. изучила все доступные публикации, посвященные нарушению поведения в ФБС при разных формах патологии [7], и ею не было обнаружено каких-либо медицинских рекомендаций по терапии соответствующих нарушений. По результатам изученной литературы было предложено несколько препаратов для лечения нарушения поведения в ФБС. Препаратом первого выбора был признан клоназепам, второго — мелатонин. Однако известно, что клоназепам следует с большой осторожностью назначать пациентам с когнитивными расстройствами, нарушением ходьбы [21] и при синдроме обструктивного сонного апноэ [22]. Кроме того, при терапии клоназепамом отмечено развитие повышенной дневной сонливости [21]. Поэтому подбор дозы клоназепама должен быть постепенным. В 2010 г. было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование эффективности терапии нарушения поведения в ФБС с помощью мелатонина [15]. Диагноз нарушения поведения в ФБС ставился на основе результатов полисомнографического исследования (ПСГ), которое проводилось в начале исследования и затем еще 2 раза. Мелатонин назначался в дозе 3 мг 1 раз в день в течение 4 нед и затем больных переводили на плацебо. По сравнению с результатами исходного ПСГ-исследования после терапии мелатонином происходило снижение числа эпизодов ФБС без атонии (39% против 27%; p=0,024).

Упоминавшиеся выше исследования проводились в основном у пациентов с жалобами на нарушения сна без наличия когнитивного дефицита. Но известно, что при БП нарушения поведения в ФБС и повышенная дневная сонливость коррелируют с выраженностью когнитивных нарушений и галлюцинациями [2], что может быть обусловлено их общим патогенетическим механизмом, а именно — нарушением функции холинергической системы мозга. Ранее нами [2—4, 13, 14] сообщалось об эффективном способе коррекции данных нарушений с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Аналогичные результаты при терапии мемантином были получены также V. Larsson и соавт. [16].

Цель настоящего исследования — изучение влияния мелатонина на нарушения сна у больных БП без деменции, а также сравнение эффективности улучшения сна с помощью мелатонина и клоназепама.

Было проведено открытое рандомизированное контролируемое сравнительное исследование. Оно проводилось на базе кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, а также Центра экстрапирамидных заболеваний и лаборатории нарушений сна Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова в Санкт-Петербурге.

В исследование были включены 38 пациентов, 23 женщины и 15 мужчин в возрасте 67,3±4,8 года с длительностью БП в среднем 4,1±1,2 года. Более подробные сведения о больных приведены в табл. 1.

Таблица1

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: соответствие диагноза БП критериям Британского банка мозга [11]; I—III стадии заболевания по шкале Хена и Яра; отсутствие выраженных когнитивных нарушений; жалобы на нарушения сна; способность пациента выполнять нейропсихологические тесты. Критериями исключения пациентов из исследования являлись: общий балл по шкале MMSE менее 26; наличие серьезных сопутствующих заболеваний (неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая сердечно-сосудистая патология, неконтролируемый сахарный диабет, серьезная дисфункция почек или печени, щитовидной железы и др.); прием гипнотиков, холинолитиков, ингибиторов холинэстеразы, ноотропов; перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес; наличие выраженной депрессии (>18 баллов по шкале Гамильтона), наличие делирия и нейровизуализационных признаков очагового сосудистого поражения мозга в стратегически важных зонах (таламус, гиппокамп, двусторонние лакуны в бледном шаре), других признаков органических поражений мозга; известная повышенная чувствительность к препарату.

У всех пациентов, включенных в исследование, была проведена коррекция ранее назначенной дофаминергической терапии для исключения нарушений сна, связанных с флюктуациями и наличием ночных акинезий off-периода.

Пациенты были случайным образом разделены на 2 группы: в 1-й группе пациентов (20 человек) дополнительно к предшествующей дофаминергической терапии был назначен мелатонин в дозе 3 мг за 30 мин до сна в течение 6 нед; 2-й группе больных (18 человек) был назначен клоназепам в дозе до 2 мг на ночь (с постепенной титрацией дозы в течение 4 нед начиная с 0,5 мг).

При оценке состояния больных до и после проведенной терапии использовались следующие шкалы: шкала краткого исследования психического статуса (MMSE); шкала Гамильтона (HAM-D); шкала оценки качества сна при БП (Parkinson's disease sleep scale — PDSS) [9]; шкала дневной сонливости Эпворса (Epworth Sleepiness Scale — ESS) [12]; тест 5 слов; тест называния цифр в прямом и обратном порядке.

Всем больным до и после лечения проводилось комплексное ПСГ-исследование на полисомнографе «Nicolet One» (США) с оценкой эффективности сна (TST/TIB x100%); LS; латентности REM фазы сна (LREM); периодических движений конечностями (PLM) — общего количества и индекса (количество/1 ч сна).

Статистическая обработка полученных результатов выполнялась на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ Statistica for Windows 8.0. Для оценки достоверных различий между группами при повторных осмотрах пациентов в процессе исследования и по сравнению с исходным уровнем применяли дисперсионный анализ повторных измерений с использованием непараметрического рангового критерия парных сравнений Вилкоксона.

По результатам проведенного тестирования до начала терапии 1-я и 2-я группы пациентов по когнитивным функциям и характеру нарушений сна были сопоставимы (табл. 2).

Таблица2

]]>

Основными жалобами пациентов на нарушения сна являлись: трудность засыпания, трудность поддержания сна, ранние пробуждения, плохое самочувствие в утренние часы. При этом пациенты не предъявляли жалоб на снижение памяти, концентрации внимания и дневную сонливость.

При проведении ПСГ до начала терапии у всех больных в той или иной степени выявлялись следующие отклонения: общая продолжительность сна и его эффективность были снижены за счет увеличения времени бодрствования внутри сна; структура и качество сна были нарушены с дефицитом быстрого и глубокого δ-сна; во время быстрого сна отмечалось недостаточное снижение мышечного тонуса; количество периодических движений конечностями на протяжении всей ночи было увеличено (табл. 3).

Таблица3

]]>

При проведении статистического исследования значимой разницы показателей когнитивных функций и показателей ПСГ-исследования у группы пациентов, отобранных для терапии мелатонином, и группы для терапии клоназепамом выявлено не было (р>0,05).

Через 6 нед пациенты, лечившиеся мелатонином, отмечали выраженные улучшения качества сна в виде снижения времени, необходимого для засыпания, увеличения продолжительности сна, снижения количества пробуждений. Пациенты, лечившиеся клоназепамом, также отмечали сходную положительную динамику нарушений ночного сна, однако они предъявляли жалобы на развившуюся в результате терапии повышенную дневную сонливость, снижение концентрации внимания и настроения (табл. 4).

Таблица4

]]>

Из приведенных выше данных видно, что при сравнении показателей когнитивных функций, нарушений сна и настроения на фоне терапии мелатонином и клоназепамом было выявлено статистически значимое снижение показателей MMSE, теста 5 слов у пациентов, получавших клоназепам. Также у данной группы было отмечено статистически значимое повышение дневной сонливости (по шкале ESS) и депрессии (по шкале HAM-D) по сравнению с группой, леченной мелатонином.

При повторном полисомнографическом исследовании (табл. 5)

Таблица5

]]>

В группе больных, леченных клоназепамом, также отмечалось улучшение качества сна за счет увеличения продолжительности и снижения времени бодрствования внутри сна, однако остальные характеристики кардинально отличались от таковых при физиологичном сне. Не отмечалось восстановления REM-фазы сна, бо`льшую часть полисомнограммы в процентном соотношении занимал глубокий сон. Зафиксировано избыточное снижение мышечного тонуса, что привело к уменьшению изменений положения тела в кровати. Также у 2 пациентов были отмечены эпизоды ночного апноэ, отсутствующие при первичном обследовании.

При сравнении показателей ПСГ-исследования на фоне терапии двумя препаратами было выявлено статистически значимое сокращение REM-фазы сна у пациентов, получавших клоназепам, в то время как при терапии мелатонином длительность этой фазы увеличивалась по сравнению с исходными значениями. При этом статистических различий влияния мелатонина и клоназепама на периодические движения конечностями выявлено не было.

Таким образом, проведенное исследование показало одинаковую способность мелатонина и клоназепама корригировать нарушение сна у пациентов с неосложненной когнитивными нарушениями БП. Полученные результаты свидетельствуют об улучшении сна у пациентов, принимающих мелатонин, на основе как субъективных данных (шкала PDSS), так и подтвержденных ПСГ-показателями (улучшение качества сна TST/TIB, снижение длительности засыпания LS, снижение индекса PLM).

Действие мелатонина отличалось от клоназепама меньшим количеством побочных эффектов. Так, под влиянием клоназепама имело место достоверное усиление дневной сонливости (по шкале Эпворса), снижение концентрации внимания (по результатам теста 5 слов) и снижение настроения (HAM-D).

Следует подчеркнуть значимое увеличение процентного содержания ФБС у пациентов, лечившихся мелатонином, что, как указывалось выше, имеет значение в патогенезе БП. Напомним, что патология поведения в ФБС является важным предиктором развития когнитивных нарушений у пациентов с БП.

Несомненным преимуществом назначения мелатонина является возможность приобретения препарата мелаксен без рецепта.

В настоящее время накоплены убедительные экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что мелатонин обладает нейропротективными свойствами. Так, эффективность мелатонина показана на MФTП-модели развития БП — за счет регуляции индуцированной синтазы NO (iNOS), манеб- и паракват-индуцированном паркинсонизме — за счет модуляции оксидантного стресса и апоптоза. Также доказано, что он ингибирует α-синуклеин-индуцированную цитотоксичность и препятствует олигомеризации и образованию агрегатов синуклеина в нейронах — ключевому патологическому молекулярному процессу при этом заболевании [5]. Все это является также немаловажным аргументом в пользу назначения мелатонина при БП [6, 19, 23].

Данные предшествующих клинических исследований, а также результаты настоящей работы позволяют рекомендовать мелатонин для терапии первичных расстройств сна (фрагментации и нарушений поведения в фазу быстрого сна) у пациентов с БП уже на ранних стадиях заболевания.