Известно, что наиболее частой причиной развития ишемических цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) является атеросклероз сосудов головного мозга, а при наличии метаболического синдрома риск их развития значительно возрастает. В связи с неуклонным ростом числа больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга предотвращение прогрессирования этих заболеваний и улучшение качества жизни таких больных является одной из важнейших задач неврологии.

Термином метаболический синдром (МС) обозначается сочетание различных физиологических аномалий метаболического генеза. В понятие МС входит набор факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: абдоминального ожирения, гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушений системы гемостаза и хронического субклинического воспаления, объединенных общей патогенетической составляющей – инсулинорезистентностью (ИР) [15]. ИР играет ведущую роль в патогенезе МС, причем частота и степень выраженности ее возрастают по мере увеличения массы тела и характера перераспределения жира с формированием абдоминального типа ожирения. До сих пор точно неизвестны причины возникновения ИР, в развитии которой большое значение имеет сложное взаимодействие наследственных и средовых факторов [19].

Патогенетические механизмы МС реализуются на клеточно-молекулярном уровне и затрагивают в первую очередь нервную систему, функцией которой является управление и регуляция деятельности других органов. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с МС в 2—3 раза выше, чем у людей того же возраста, не обремененных этой патологией [18]. В связи с этим проблема МС требует мультидисциплинарного подхода.

В патогенезе как острых, так и хронических форм цереброваскулярной патологии, важное значение играет дефицит кислорода, который приводит к ограничению аэробного образования энергии вследствие нарушения энергосинтезирующей функции дыхательной цепи митохондрий. В результате происходит накопление активных форм кислорода, истощение запасов эндогенных антиоксидантов и активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, что может приводить к гибели клеток мозга [14,16]. В ряде экспериментальных работ было показано существенное значение окислительного стресса в патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения. Ишемия мозга инициирует каскад биохимических реакций, лежащих в основе тканевого повреждения. Основные механизмы нейронального повреждения включают истощение энергетических ресурсов в условиях ацидоза ткани мозга, нарушение ионного гомеостаза, избыточное накопление возбуждающих аминокислот и гиперпродукцию активных форм кислорода. Последние индуцируют развитие окислительного стресса, который характеризуется повышенным образованием свободных радикалов и снижением активности антиоксидантной системы [1, 3]. При хронических формах цереброваскулярной патологии, как и при острых нарушениях мозгового кровообращения, также отмечается активизация процессов ПОЛ. В свою очередь окислительный стресс играет роль в развитии и нарастании ИР. Увеличение количества конечных продуктов гликозилирования, повышение уровня свободных радикалов при истощении или недостаточности системы антиоксидантной защиты, повышение активности полиолового пути метаболизма глюкозы и изменение синтеза простаноидов способствуют развитию нерегулируемого окислительного стресса [2].

При МС ИР сопровождается воспалением и усилением свободнорадикального окисления. На фоне снижения чувствительности к инсулину возрастают сывороточные концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 и С-реактивного белка, другие проявления усиления свободнорадикального окисления и воспаления: повышенное образование активных форм кислорода, фактора транскрипции NFkB, матриксных металлопротеиназ, провоспалительных цитокинов, способствуя атерогенезу, что сопряжено с возрастанием риска сердечно-сосудистых заболеваний [17].

Дисфункция эндотелия, приводящая к нарушениям процессов регуляции гомеостаза, сосудистого тонуса, сосудистой проницаемости и активации тромбоцитов, характеризует уже ранние этапы развития сахарного диабета (СД), предшествуя развитию макро- и микроангиопатий. Под влиянием комплекса характерных для синдрома ИР гормонально-метаболических нарушений функция эндотелия претерпевает сложные изменения, что в итоге приводит к преобладанию вазоконстрикции и создает предпосылки для раннего развития атеросклеротических изменений.

Роль, которую играет окислительный стресс в развитии как хронических ЦВЗ, так и МС, вызывает необходимость поиска способов коррекции выявленных нарушений у таких пациентов. Для замедления прогрессирования сосудистого поражения головного мозга у больных МС и СД 2-го типа очевидна необходимость применения мер, направленных на коррекцию метаболических нарушений (нарушений жирового и углеводного обмена), ИР, а также и на коррекцию изменений гемореологии и гемостаза. Комплексное воздействие на основные звенья патогенеза ЦВЗ необходимо для улучшения прогноза и качества жизни пациента. Следует отметить, что больным с МС предлагают лишь модифицировать образ жизни и проводят медикаментозное лечение отдельных его составляющих. Единый подход к лечению МС не разработан. Помимо специфической терапии, у пациентов с ЦВЗ на фоне МС вдвойне оправдано назначение препаратов метаболического и антиоксидантного ряда, доказавших свою эффективность у пациентов с ЦВЗ, при этом с возможностью коррекции ИР. На сегодняшний день накоплен большой опыт использования в ангионеврологии производных 3-оксипиридина, обладающих хорошим антиоксидантным действием [9].

Как показали исследования, сосудисто-метаболическая терапия, направленная на улучшение кровоснабжения мозга, не всегда препятствует нарастанию окислительных повреждений в организме пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, что определило необходимость поиска препаратов, избирательно корригирующих эти процессы. В течение последних 20 лет в Научном центре неврологии РАМН разрабатываются принципы антиоксидантной терапии у пациентов как с острыми, так и хроническими формами сосудистой мозговой недостаточности — дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) и последствиями нарушений мозгового кровообращения. В результате этих исследований была определена антиоксидантная активность ряда лекарственных препаратов при лечении ЦВЗ [10, 12,13]. К числу таких препаратов относится мексидол.

Мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) был создан на основе эмоксипина с включением в его молекулу янтарной кислоты, что обеспечило расширение терапевтических возможностей препарата. Действие мексидола заключается в антиоксидантном и мембранопротекторном эффектах, которые обеспечиваются ингибированием свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран и модулированием синтеза простагландинов, повышением активности антиоксидантных ферментов организма, повышением содержания полярных фракций липидов и снижением соотношения холестерин/фосфолипиды, модулированием активности ферментов и рецепторных комплексов мембран клеток мозга и крови (эритроцитов и тромбоцитов), а также активацией энергосинтезирующих функций митохондрий [4].

В клиническом исследовании И.Н. Смирновой и соавт. [11], включавшем пациентов с нарушением мозгового кровообращения, было показано, что применение мексидола у больных хроническими ЦВЗ приводит к улучшению состояния пациентов и уменьшению выраженности наиболее часто встречающихся клинических проявлений данной патологии — астенического синдрома, аффективных расстройств и кохлеовестибулярных нарушений.

В ходе работы была установлена зависимость клинической эффективности препарата от исходного состояния процессов ПОЛ. Показано, что у больных (23 пациента), получавших лечение мексидолом, имеется статистически значимая зависимость между степенью регресса неврологических симптомов в баллах и исходным уровнем гидроперекисей липидов (r=0,41; p=0,02), в то время как в группе сравнения (20 пациентов) аналогичной зависимости выявлено не было (r=–0,08, p>0,05) (рис.1).

Рис. 1. Корреляция между исходным уровнем гидроперекисей липидов (темные гистограммы) и динамикой неврологических симптомов (светлые гистограммы) в баллах под действием мексидола.

Примечание. а — группа терапии мексидолом; б — контрольная группа, корреляция отсутствует.

Рис. 1. Корреляция между исходным уровнем гидроперекисей липидов (темные гистограммы) и динамикой неврологических симптомов (светлые гистограммы) в баллах под действием мексидола.

]]>

Максимальный терапевтический эффект мексидола наблюдался у больных с изначально повышенным содержанием продуктов ПОЛ и истощенной антиоксидантной защитой, что свидетельствует в пользу большой роли окислительного стресса в патогенезе хронических ЦВЗ. Таким образом, на основании проведенного исследования было показано, что биохимической основой терапевтического действия мексидола является его антиоксидантная активность: мексидол существенно уменьшает повреждение липопротеиновых структур, восстанавливая активность эндогенной антиоксидантной системы [11].

Целью настоящего исследования было изучение эффективности мексидола у больных с хронической цереброваскулярной патологией на фоне МС. В задачи исследования наряду с оценкой общеклинического статуса и неврологической симптоматики, входило определение динамики показателей ИР, а также состояния эндотелия сосудистой стенки, в том числе с определением ее атромбогенных возможностей на фоне лечения мексидолом.

Исследование было проведено в 2010 г. в Научном центре неврологии РАМН. Всего в исследование были включены 40 пациентов (29 женщин и 11 мужчин) в возрасте от 50 до 70 лет (средний возраст — 61,25±5,15 года), страдающих ДЭ I—II стадии или имеющих последствия острого нарушения мозгового кровообращения ишемического характера с легкой или умеренно выраженной неврологической симптоматикой на фоне МС с нарушениями углеводного обмена.

Исследование закончили 39 пациентов, 1 выбыл в связи с неявкой на финальный визит.

Все пациенты на момент включения в исследование находились вне острого периода ишемического инсульта (не менее полугода после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения — ОНМК). При этом минимальная оценка по краткой шкале оценки психиатрического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) составляла 26 баллов. Не включались в исследование пациенты с грубыми двигательными и речевыми нарушениями, которые могли затруднить проведение нейропсихологического и электрофизиологического исследования, а также пациенты с нестабильной соматической патологией. У всех больных имелись признаки хронической цереброваскулярной патологии, причем у большинства — 31 (78%) пациентов отмечено ее постепенное прогрессирование и лишь у 9 (22%) в анемнезе был перенесенный ишемический инсульт. Из основных сосудистых заболеваний у подавляющего большинства пациентов — 39 (97%) была артериальная гипертензия, у 29 (72%) были выявлены признаки атересклероза магистральных артерий головы (МАГ) без значимого стенозирования (до 50% просвета).

С целью диагностирования МС всем больным производилось измерение антропологических параметров — роста, массы тела, окружности живота и бедер. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле: ИМТ=масса, кг/(рост, м)². На основании этих критериев, у всех пациентов было установлено наличие МС.

Средний ИМТ по обследованной группе пациентов был 33,83±4,9 кг/м². Подтвержденный диагноз СД 2-го типа был у 32 пациентов. Все они получали сахароснижающую терапию в течение исследования, причем у пациентов с СД, получавших метформин, доза последнего в ходе исследования не изменялась. У остальных 8 пациентов было диагностировано нарушение толерантности к глюкозе.

Курс лечения был двухэтапным: I этап — внутривенные инфузии мексидола в течение 14 дней; II этап — 3-месячный курс перорального приема мексидола. Пациенты получали мексидол в суточной дозировке 500 мг в сут (утром по 10,0 мл 5% раствора на 250,0 мл физиологического раствора) внутривенно капельно в течение 14 дней. Затем пациенты получали поддерживающую терапию в виде перорального приема препарата в дозировке 125 мг 3 раза в день. На протяжении всего курса не назначались вазоактивные, ноотропные, психотропные препараты. Сопутствующая терапия включала гипотензивные, кардиальные и антидиабетические препараты, антитромботические препараты по показаниям.

Всем пациентам до и после полного курса лечения проводились следующие исследования: обследование соматического и неврологического статусов; контроль артериального давления и частоты сердечных сокращений; ЭКГ по стандартной методике; общий анализ крови; основные биохимические тесты (включая глюкозу крови натощак и через 2 ч после еды, липидный спектр, мочевую кислоту, печеночные ферменты); пациентам с диагностированным СД проводилось исследование сахарной кривой по 3 точкам (натощак, через 2 и 4 ч после еды), для уточнения нарушения толерантности к глюкозе — оральный глюкозотолерантный тест; исследование С-пептида с последующим расчетом индекса ИР (IR) по формуле HOMA-2.

Для оценки эффективности терапии до начала лечения и после его окончания определяли выраженность основных субъективных проявлений заболевания (головной боли, головокружения, шума в голове, нарушений сна, утомляемости, снижения памяти и настроения, эмоциональной лабильности), а также показателей неврологического статуса (вестибуло-мозжечковых, двигательных, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных расстройств) с помощью балльной рейтинговой шкалы со стандартизованными критериями оценки выраженности каждого симптома (0 — симптом отсутствует, 1 — легкие проявления, 2 — умеренные, 3 — значительные, 4 — грубые). Общая эффективность лечения оценивалась исследователем и пациентом по 5-ступенчатой шкале: 0 — ухудшение, 1 — без динамики, 2 — удовлетворительно (небольшое улучшение), 3 — хорошо (заметное улучшение), 4 — отлично (исчезновение симптомов).

При общей оценке эффекта лечения было выявлено четкое превалирование положительных результатов при использовании мексидола. В этих случаях улучшение состояния с уменьшением или исчезновением симптомов отметили 89% пациентов. Положительная оценка терапии была дана и врачом-исследователем — в 90% случаев.

В неврологическом статусе при включении в исследование у многих больных превалировала негрубая вестибулярно-мозжечковая симптоматика — в 95% случаев; также определялась пирамидная симптоматика (в виде оживления и ассиметрии сухожильных рефлексов, появления односторонних пирамидных знаков, легких парезов конечностей) — у 45% пациентов; нарушение чувствительности по полиневротическому типу, в виде перчаток и носков. При этом у 8% пациентов они носили выраженный характер: вегетативные симптомы (тремор рук, гипергидроз ладоней и стоп, вазомоторные реакции, эмоциональная лабильность) — в 57% случаев. Результаты терапии мексидолом этих нарушений приводятся на рис. 2.

Рис. 2. Динамика основных субъективных симптомов на фоне лечения мексидолом.

]]>

У пациентов преобладала легкая и умеренная выраженность симптомов. На фоне лечения мексидолом отмечалась положительная динамика в неврологическом статусе, с регрессом преимущественно вестибулярно-мозжечковых и астено-эмоциональных проявлений. Также следует отметить факт уменьшения выраженности полиневротического синдрома, несмотря на отсутствие патогенетически направленного лечения. Ни у одного из включенных в исследование пациентов осложнений отмечено не было.

При оценке таких субъективных проявлений ДЭ, как головная боль, головокружение, шум в ушах, нарушения сна и памяти, а также утомляемости был получен положительный эффект на фоне проведенного лечения (рис. 2). Основной положительный эффект был отмечен в отношении цефалгического синдрома и головокружения, улучшение на фоне лечения отметили более 50% пациентов, при этом у некоторых было отмечено полное исчезновение симптомов.

В единичных случаях (2%) на фоне лечения препаратом не было отмечено эффекта ни по одному из оцениваемых показателей.

При рассмотрении показателей соматического состояния (аретриальное давление, частота пульса, ЭКГ) можно отметить, что, несмотря на наличие у большинства пациентов патологии со стороны сердца (артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца), применение мексидола не вызвало побочных реакций кардиального характера (аритмия, тахикардия), а в 89% случаев была отмечена стабилизация исходно повышенных цифр артериального давления (в том числе и с учетом проводимой гипотензивной терапии).

В целом на фоне лечения мексидолом в подавляющем большинстве случаев отмечено улучшение как субъективных, так и объективных данных.

При оценке лабораторных данных, на фоне проведенного лечения получен четкий положительный эффект в отношении основных биохимических проявлений МС: ИР, нарушений углеводного и липидного обмена. При исследовании базальной гликемии отмечена тенденция к улучшению компенсации углеводного обмена. Так, из 32 больных СД 2-го типа 4 находились в состоянии компенсации в течение всего исследования, у 20 больных отмечено улучшение гликемических показателей и лишь у 8 пациентов улучшения гликемии не было. У 1 пациента уменьшилась потребность в сахароснижающей терапии, уменьшена доза сульфанилмочевины в 2 раза. На фоне проведенного лечения мексидолом отмечено существенное уменьшение явлений гиперинсулинизма и ИР. Так, ИР достоверно снизился с 3,43±2,1 до 2,27±0,96 (р<0,002). Этому сопутствовало также достоверное снижение уровня С-пептида с 4,03±2,52 до 2,7±1,09 (p<0,003).

При изучении липидограммы, несмотря на отсутствие статистически значимого (р>0,05) изменения уровня общего холестерина (исходно — 6,5±1,23, после лечения — 6,27±1,08), выявлено достоверное снижение уровней липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов. Так, ЛПНП до лечения составляли 3,05±0,84, после лечения 2,77±0,67 (р<0,01). Триглицериды снизились с исходного значения 2,3±0,94 до 1,9±0,77 (р<0,001). Следует отметить тот факт, что у пациентов, которые изначально получали статины, доза препаратов в процессе исследования не изменялась, а тем пациентам, которые не применяли статинов до включения в исследование, они дополнительно не назначались. Таким образом, изменение показателей триглицеридов как одного из основных компонентов МС обосновывает включение антиоксидантной терапии в комплекс лечебных мероприятий.

В работе Л.Д. Смирнова [9] было показано влияние мексидола на реологические свойства крови у больных ЦВЗ. Препарат проявлял модулирующий эффект в отношении антитромбогенных свойств эндотелия сосудистой стенки при нарушениях гемореологических параметров. Поэтому в нашем исследовании был сделан акцент на изучение атромбогенных возможностей эндотелия, которое проводилось с помощью функциональной «манжеточной» пробы (биохимической и ультразвуковой) с созданием кратковременной ишемии плеча манжетой сфигмоманометра.

Установлено, что у пациентов (39% от всех включенных в исследование) с исходно повышенными цифрами АДФ-агрегации (АДФ-АТ) на фоне лечения отмечалось некоторое улучшение базового показатели АДФ-АТ, в то время как у лиц с нормальными значениями (38%) лечение мексидолом не влияло на показатели АДФ-АТ. Кроме того, отмечено улучшение или появление адекватной реакции в виде уменьшения АДФ-АТ после пробы, свидетельствующей о нормализации антиагрегационных возможностей сосудистой стенки.

Аналогичная тенденция улучшения функции эндотелия отмечена и по результатам ультразвукового исследования эндотелий-зависимой вазодилатации, также свидетельствующая об улучшении атромбогенных свойств сосудистой стенки на фоне лечения мексидолом.

Таким образом, использование мексидола у больных хроническими ЦВЗ приводит к улучшению клинического состояния пациентов и уменьшению выраженности наиболее часто встречающихся проявлений данной патологии. В особенности оно показано пациентам с сопутствующим СД 2-го типа, поскольку способствует нормализации углеводного обмена без увеличения дозы сахароснижающих препаратов. Получены новые данные, свидетельствующие о том, что применение мексидола в терапии сопутствующего МС способствует уменьшению таких его основных проявлений, как ИР, гипертриглицеридемия, гипергликемия.

Для замедления прогрессирования сосудистого поражения головного мозга у больных с МС (или СД 2-го типа) очевидна необходимость мер метаболической «реабилитации», направленных на коррекцию комплекса нарушений гомеостаза, жирового и углеводного обмена, ИР. При лечении больных с МС лечебные мероприятия организуются таким образом, чтобы они синергически взаимодействовали друг с другом и не вызывали побочных эффектов, затрудняющих лечение синдрома в целом. Так, например, нормализация гликемии не должна, по возможности, осуществляться за счет наращивания гиперинсулинизма, а гипотензивная и гиполипидемическая терапия не должны обладать диабетогенным действием. Сочетание подобного подхода гемокоррекции наряду с персонифицированным патогенетическим лечением может улучшить прогноз и качество жизни пациента с цереброваскулярной патологией, отягощенной МС.

Комплексное воздействие (антитромботическое, антиагрегантное, гипогликемическое, гиполипидемическое и, возможно, антиатерогенное) на основные патогенетические звенья ЦВЗ, протекающих на фоне сосудистой патологии — артериальной гипертензии и атеросклероза, в том числе и на фоне сопутствующего МС, демонстрируют перспективу применения препарата мексидол в качестве универсального нейропротектора.