Когнитивные нарушения у детей и подростков с рассеянным склерозом (РС) были описаны в ряде исследований [1, 6, 9, 11, 12, 15—17]. Несмотря на некоторые расхождения в фактических данных, большинство исследователей считают, что когнитивные расстройства следует рассматривать как важный предиктор дальнейшего психического развития и социализации больных [1, 2, 6—8, 13, 19].

Частота когнитивных нарушений при РС колеблется в пределах 13—70% [14, 18—22]. При этом среди них можно выделить характерные для данного заболевания в целом (расстройства памяти, внимания, скорости обработки информации, регуляторных функций) и свойственные в большей степени ювенильной группе больных (расстройства зрительно-пространственных функций, зрительно-моторных координаций, речевого дефицита, в частности номинативной функции). Нарушения, специфичные для ювенильной группы, могут носить легкий или умеренный характер и, вероятно, именно они, как характерные для раннего начала заболевания, могут влиять на последующее когнитивное развитие детей и подростков. В связи с этим особый интерес представляет разработка новых подходов и методических приемов, ориентированных на современные когнитивные теории и чувствительных к обнаружению невыраженных когнитивных расстройств.

Большинство симптомов, которые рассматриваются как специфичные для детской и подростковой популяции, могут быть соотнесены, согласно нейропсихологическим данным [3], с работой второго функционального блока мозга (задних вторичных и третичного полей), обеспечивающих синтез модально-специфических афферентаций, взаимодействие между модальными и речевой системами. Можно предположить, что у больных с РС и дебютом заболевания в детском и подростковом возрасте имеет место дефицит модальных синтезов и межсистемных взаимодействий, который приводит впоследствии к соответствующим когнитивным нарушениям, выражающимся в дефицитарности зрительно-пространственных функций, номинативной функции речи, понимания логико-грамматических конструкций. Такая постановка вопроса опирается на известные в нейропсихологии принципы структурно-функциональной организации мозга, но в то же время требует разработки дополнительного диагностического и исследовательского инструментария.

Цель настоящего исследования — разработка диагностического и исследовательского метода, обладающего достаточной чувствительностью к выявлению невыраженных изменений в продуктивности модальных и кроссмодальных синтезов, межсистемных взаимодействий. Соответственно, в проведенном исследовании наряду с традиционными была использована и специально разработанная методика, апробированная на выборке здоровых подростков и больных РС.

Гипотеза. В исследовании проверялось предположение, что в основе зрительно-пространственных сложностей, дефицита номинативной функции речи при РС у подростков могут лежать определенные трудности модальных синтезов и межсистемных взаимодействий, которое основывалось на следующих положениях: 1. Поражение преимущественно проводящих путей может приводить к снижению уровня как модальных синтезов в рамках отдельных модальных систем, так и специфических взаимодействий между разномодальными системами; 2. Снижение уровня взаимодействия между различными частями ментального опыта (связанный с вербальной или модальной информацией) может приводить к затруднениям в номинации, не связанным с общим нарушением работы речевой или модальных систем, состоянием внимания.

Предполагалось также, что исследование процесса сравнения (judgement task) последовательно предъявляемых испытуемым пар стимулов является адекватной и чувствительной моделью исследования межсистемных и кроссмодальных взаимодействий в семантической памяти.

Основную группу обследованных составили 14 подростков с РС.

В контрольную группу вошли подростки того же возрастного диапазона, не имеющие в анамнезе хронических неврологических заболеваний, сердечно-сосудистой патологии, астмы, психических заболеваний, задержек психического или речевого развития, а также травм и сотрясений мозга. Дополнительными обязательными условиями для включения испытуемых в исследование были отсутствие семейного левшества, праворукость и наличие только одного основного языка в семье.

Обе группы были уравнены по поло-возрастному составу. Предпочтение отдавалось детям, имеющим оценки выше среднего по основным предметам (алгебра, геометрия, русский язык, история, литература). Основные демографические и клинические характеристики приведены ниже в табл. 1 и 2.

Клинические симптомы, выявленные у больных во время неврологического осмотра, представлены в табл. 3.

Обследование подростков с РС проводилось с помощью методик, направленных на диагностику основных когнитивных функций, а также компьютерного эксперимента, позволяющего исследовать актуализацию семантических связей при разномодальных предъявлениях стимулов.

Все методики предъявлялись как в контрольной (здоровые испытуемые), так и основной (подростки с РС) группах. Использовался рандомизированный порядок предъявления, чтобы избежать влияния фактора последовательности на результаты тестирования, когда задания, предъявляемые в конце тестирования, выполняются в целом по выборке хуже, чем первые.

Обследование общего состояния когнитивных функций проводилось с помощью методик:

1. Краткое нейропсихологическое обследование когнитивной сферы (КНОКС) (И.М. Тонконогий [5]) — методика, позволяющая оценить наличие и степень выраженности общего нейропсихологического дефицита. Включает в себя 10 субтестов, направленных на исследование гнозиса, праксиса, схемы тела, различных видов памяти. Является чувствительным инструментом для оценки минимального когнитивного дефицита, что важно при оценке больных РС, часто не имеющих грубых когнитивных нарушений.

2. Прогрессивные матрицы Равена [4] — методика позволяет оценить состояние интеллекта и способность к научению вне зависимости от языковых навыков и социо- культурных особенностей среды, в которой проживает испытуемый, а также состояние зрительно-пространст­вен­ного восприятия, мышления.

3. Отдельные пробы из общего нейропсихологического обследования (А.Р. Лурия и других авторов [3, 10]). При проведении данных проб подсчитывается количество штрафных баллов, один за каждую ошибку, в том числе исправленную самостоятельно. В ряде проб фиксируется время проведения. Данные параметры были введены для возможности статистической оценки результатов тестирования контрольной и экспериментальной групп.

Из общего нейропсихологического обследования взяты следующие пробы: 1) Оценка ведущей руки для отбора в экспериментальную и контрольную группы подростков с ведущей правой рукой. 2) Направленные (называние растений, слов на букву «М») и свободные вербальные ассоциации за 1 мин (фиксируется количество слов). Необходимы для оценки общего состояния словаря, способности активно использовать и обрабатывать вербальную информацию вне зависимости от состояния зрительного внимания (в зарубежной литературе часто описывается как phonological activity). 3) Тесты на зрительное и слуховое восприятие; опознавание простых и наложенных из­ображений: в данном случае испытуемого просят назвать все, что он видит на каждом бланке. При этом фиксируется время и количество допущенных ошибок; оценка и воспроизведение ритмов по образцу, сравнение ритмических групп: оценивается только количество верно и неверно выполненных заданий. 4) Дополнительно был использован тест на распределение внимания (Trial making test), так как результаты тестирования на компьютере будут в значительной степени определяться возможностью длительного удержания внимания и нормального функционирования рабочей памяти, которые определяют способность распределять внимание [10].

4. Компьютерный эксперимент: испытуемому на компьютере предъявляются пары стимулов, которые необходимо сравнивать и отвечать на вопрос: «Связаны ли стимулы между собой по смыслу?». После этого испытуемый нажимает клавишу, соответствующую ответу. При тестировании всегда использовалась ведущая правая рука, комбинация клавиш могла меняться в зависимости от предпочтения испытуемого, что обеспечивало использование наиболее автоматизированного движения при нажатии (как правило, вариант, соответствующий распределению клавиш на компьютерной мышке, когда основная клавиша — левая; за ней же фиксировался ответ «да»). Это условие должно было снизить влияние качества моторики испытуемого и скорости выработки моторного навыка на время реакции.

Для набора вербальных стимулов, используемых в исследовании, были отобраны существительные, обозначающие конкретные предметы из различных семантических групп (животные, электроприборы, инструменты, кухонные предметы, транспорт и т.д.). Они подбирались по принципу частотности, отсутствию трудностей при прочтении (что может быть, например, при стечении большого количества согласных, как в слове «Пржевальский»), быть эмоционально нейтральными.

Для соответствующих невербальных стимулов были отобраны картинки и звуки из экспериментальной базы, разработанной и апробированной под руководством T. Schneider (Multimodal Stimulus Set)^[1] [23]. Все использованные в эксперименте стимулы должны были соответствовать отобранным русским существительным в конгруэнтных парах либо были взяты из далеких семантических групп, не имели перцептивного сходства с невербальным стимулом, обозначаемым словом в паре. Также были выбраны наиболее часто опознаваемые стимулы (узнавались более чем 75% испытуемых из общей выборки апробации). Не использовались картинки или звуки, опознавание которых могло быть затруднено в связи с их культуральной специфичностью (машина скорой помощи или милиции по-разному выглядят в разных странах мира). Из данных звуков, картинок и слов были составлены наборы по 4 стимула для сравнения. Само сравнение осуществлялось попарно.

Типы пар (порядок записи соответствует порядку предъявления): картинка—слово; звук—слово; слово—слово; слово—картинка; слово—звук; картинка—картинка.

Процедура предъявления: фиксационный крест в центре экрана (2 000 мс) — первый стимул (400 мс) — пауза (1000 мс) — второй стимул (400 мс) — ответ испытуемого.

Пары предъявлялись в псевдорандомизированном порядке с условием, что в двух соседних парах стимулы не повторялись. Фиксировались время ответа и число ошибочных ответов. Время ответа измерялось с момента предъявления второго стимула до нажатия клавиши.

Всем пациентам проводилось комплексное неврологическое, нейрофизиологическое, нейрорадиологическое обследование. Клиническое неврологическое обследование проводилось по общепринятой методике.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга выполнялась на томографе Signa Horison GE с напряженностью магнитного поля 1,5 тесла. Исследование проводилось в стандартных пульсовых последовательностях SE и FSE в Т1- и Т2-взвешенном изображении в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях, для более точной оценки степени и распространенности поражения белого вещества во всех случаях использовалась импульсная последовательность (ИП) (FLAIR), а также МРТ с контрастным усилением препаратами магневист, гадовист («Шеринг»).

Электрофизиологическое обследование включало исследование вызванных зрительных потенциалов (ЗВП). Регистрация ЗВП проводилась на аппарате Viasis со стандартным пакетом программ.

По данным МРТ головного мозга, в целом по всей выборке получено следующее распределение частоты локализации повреждения белого вещества головного мозга: перивентрикулярно — 100%; в стволе мозга — 72%; в мозжечке — 50%; субкортикально — 23%. Атрофия коры головного мозга выявлена в 14,2% случаев.

Процедура проведения обследования. Жалобы на хроническую усталость и утомляемость являются одними из ведущих у больных с РС. Это послужило причиной одного из основных условий проведения обследования — ограничения времени тестирования. Общее время тестирования занимало не более 1,5 ч. Если провести полное обследование за указанное время не удавалось, то оно разбивалось на несколько этапов и проводилось отдельно в разные дни, но с небольшим перерывом, чтобы снизить влияние фактора времени. Последовательность тестов менялась, что позволило снизить вероятность влияния фактора последовательности, при котором одна и та же последовательность предъявления тестовых методик могла привести к закономерному повышению показателей выполнения одних проб и снижению других. Такие тесты, как свободные направленные вербальные ассоциации, не давались непосредственно после компьютерного тестирования, так как это могло привести к увеличению продуктивности по механизму прайминга.

К количественным показателям, использованным в исследовании, относились время выполнения отдельно по пробам, а также количество штрафных баллов/ошибок либо верно данных ответов.

Статистическая оценка производилась с помощью пакета SPSS 16.0. Корреляционный анализ производился с помощью непараметрического коэффициента Спирмена. Для временны`х параметров также был использован дисперсионный анализ.

Для оценки чувствительности методики были подсчитаны средние значения времени реакции и количества ошибок для испытуемых контрольной и основной групп. Средние значения по группам приведены в табл. 4.

Как видно из табл. 4, показатели времени выполнения и продуктивности обеих групп различны для разных типов пар, что свидетельствует в пользу чувствительности данной стратегии к исследованию кроссмодальных синтезов в семантической памяти как здоровых, так и больных РС.

Для статистической оценки значимости данных различий был произведен дисперсионный анализ по параметру «тип пар» в двух вариантах: 6 градаций, как приведено в табл. 4, 4 градации, где результаты по парам с одинаковыми стимулами, но разной последовательностью («звук — слово» и «слово — звук») были объединены в одной градации. Так как вторая модель имеет лучшую объяснительную силу, ее результаты представлены ниже. Данная модель объясняет 37,8% общей дисперсии, а также на уровне значимости p<0,001 (F=15,1) дает различия во времени реакции испытуемого как при нормальном развитии, так и при наличии неврологической патологии. Эти данные свидетельствуют в пользу гипотезы о чувствительности данной компьютерной методики и возможности ее использования при исследовании межсистемных и кроссмодальных взаимодействий.

Для оценки влияния особенностей нейропсихологического профиля обследуемых на результаты тестирования были оценены параметры продуктивности испытуемого, а также наличие корреляций данных параметров с нейропсихологическими шкалами. Для этого подсчитывались средние значения по 6 типам пар в компьютерной методике, а также тесту в целом (среднее количество верных ответов).

При оценке продуктивности в группе здоровых подростков не выявлено статистически достоверной связи между показателями компьютерного тестирования и общих шкал КНОКС (общий балл, баллы за первую и вторую части), общего балла в цветных прогрессивных матрицах Равена. На уровне значимости р<0,05 получены обратная корреляция между средним количеством ошибок в парах типа «слово — картинка» и шкалой КНОКС «Память на президентов» (k=–0,61, р=0,02), прямые корреляции между средним количеством ошибок в парах типа «звук — слово» и продуктивностью в тесте на свободные ассоциации (k=0,54, р=0,04), между средним количеством ошибок в парах типа «слово — звук» и продуктивностью в тесте на направленные вербальные ассоциации на букву «М» (k=0,7, р=0,03).

В группе больных РС на уровне значимости p<0,01 коррелируют общий показатель продуктивности в компьютерном тестировании (количество верных ответов за весь тест) и общий балл в стандартных прогрессивных матрицах Равена (k=0,59, р=0,006), среднее количество ошибок в парах типа «слово — картинка» и средний балл по шкале «Сравнение» КНОКС (k=0,6, р=0,008), на уровне значимости р<0,05 коррелируют общий показатель продуктивности в компьютерном тестировании и количество верно названных наложенных изображений (k=0,5, р=0,02), общий балл по шкале «Называние» КНОКС (k=0,5, р=0,03). Получены корреляции между средним количеством ошибок в парах типа «слово—слово» и шкалами «Называние» (k=0,45, р=0,048), «Сравнение» (k=0,48, р=0,03), общим количеством слов в тесте на свободное ассоциирование (k=0,45, р=0,046). Коррелируют среднее количество ошибок в парах типа «звук—слово» и шкалы «Называние» (k=0,56, р=0,01), «Конструктивный праксис» (k=–0,5, р=0,03), количество верно названных наложенных изображений (k=0,55, р=0,01), средний общий балл в матрицах Равена (k=0,45, р=0,04); также среднее количество ошибок в парах типа «слово — картинка» и шкалы «Называние» (k=0,45, р=0,048), общее количество верно опознанных наложенных изображений (k=0,47, р=0,04), средний общий балл в тесте Равена (k=0,5, р=0,02), обратно коррелирует шкала «Конструктивный праксис» (k=–0,46, р=0,04).

Таким образом, по параметру продуктивности общие шкалы нейропсихологических тестов не коррелируют с результатами выполнения компьютерного тестирования.

В отличие от этого в группе больных РС наблюдается сильная статистическая связь между общим показателем продуктивности компьютерного тестирования и результатами выполнения стандартных прогрессивных матриц Равена. Последний тест рассматривается как хороший диагностический инструмент для оценки интеллекта вне зависимости от культуральных особенностей испытуемого и развития речи, а также позволяет оценить состояние зрительного восприятия и зрительно-пространственных функций, так как его выполнение требует от обследуемого анализа взаимного расположения различных элементов матриц.

Более детальное рассмотрение корреляции набранных баллов по специфическим шкалам нейропсихологического тестирования и отдельным типам пар в компьютерном тестировании показывает, что и в норме, и в группе больных подростков с нейропсихологическими шкалами коррелируют показатели продуктивности одних и тех же типов пар: «слово—картинка», «звук—слово». Исключение составляют пары типа «слово—слово», «слово—звук». Это может указывать на особую чувствительность первых типов пар к нейропсихологическим особенностям испытуемых как в норме, так и при наличии неврологической патологии. Интересно, что в норме низкая продуктивность в указанных выше парах стимулов в программе будет совпадать с относительно менее успешным выполнением заданий на вербальное ассоциирование и более продуктивным запоминанием фактической информации, отраженным в шкале «Память на президентов», выстраиванием ее в хронологической последовательности. В экспериментальной группе увеличение количества ошибок в парах типа «слово—картинка», «звук—слово», «слово—слово» сопровождается более продуктивным выполнением заданий, связанных с номинацией предметов (шкалы «Сравнение», «Называние», свободные ассоциации), зрительным и зрительно-пространственным анализом (матрицы Равена, наложенные изображения), что требует дополнительного анализа.

Полученные корреляции результатов компьютерного тестирования подростков из экспериментальной группы с набранными ими баллами в тесте Стандартные прогрессивные матрицы Равена указывают на наличие связи между страданием зрительно-пространственных функций и снижением межсистемных взаимодействий в целом, что требует дополнительных исследований.

Наличие статистически достоверных связей между результатами выполнения компьютерного тестирования и баллами, набранными по специфическим шкалам, оценивающим способность к номинации и сформированность семантики языка, свидетельствует в пользу нашего предположения о наличии взаимосвязи между нарушениями номинации и кроссмодальными синтезами.

Данные апробации методики показывают, что она является чувствительной к исследованию различных типов модальных синтезов и взаимодействия вербальной и модальных систем. Отсутствие корреляций с общими показателями тестирования в норме указывает на независимость данного вида диагностики от уровня интеллекта и общего неврологического статуса, что позволяет использовать ее в обследовании неврологических больных.

Подводя итог, следует еще раз отметить, что выявление механизмов нарушений, носящих невыраженный характер, является одной из перспективных задач нейропсихологии и неврологии детского возраста, решение которой тесно связано с разработкой методических средств, позволяющих выявлять минимальные когнитивные дефициты на ранних этапах заболевания.

Работа выполнена при поддержке Российского гуманитарного научного фонда (грант №09-06-00891a).