Болезнь Альцгеймера (БА) принадлежит к числу наиболее распространенных и тяжелых по своим медико-социальным последствиям заболеваний позднего возраста. По данным эпидемиологических исследований, в 2010 г. в мире насчитывалось 31 млн лиц, страдающих БА, а если сохранятся современные тенденции увеличения численности пациентов с БА, то к 2030 г. таких пациентов будет около 57 млн [3].

Существующие в настоящее время средства лечения БА (ингибиторы холинэстеразы (ХЭ), мемантин, церебролизин) способны на ограниченное время (от 1 года до 3 лет) стабилизировать или замедлить прогрессирование когнитивного дефицита и нарастание тяжести деменции, если лечение начинается на стадии мягкой деменции. На стадии умеренной и, особенно, умеренно-тяжелой деменции эти результаты оказываются более скромными. Даже при применении адекватной патогенетической терапии в этих случаях может развиться тяжелая деменция, скорость наступления которой во многом определяется приверженностью больного терапии, т.е. обеспечением длительной терапии в рекомендуемых дозах. К сожалению, антидементная терапия, как правило, прекращается через 3—4 мес (в лучшем случае через полгода). Нередко из-за большого количества одновременно принимаемых препаратов необходимый режим дозирования не соблюдается. Поэтому при лечении больных с деменцией приобретает особую значимость проблема комплаентности.

Доказано, что при БА снижено число глутаматных рецепторов в области гиппокампа — ключевой зоне развития нейродегенерации альцгеймеровского типа, и установлено, что уровень такого снижения достоверно коррелирует с тяжестью деменции [5].

Мемантин — активное вещество препарата акатинол мемантин — является неконкурентным низкоаффинным антагонистом глутаматергических NMDA-рецепторов. Мемантин блокирует обусловленную нейродегенеративным процессом патологическую активацию NMDA-рецепторов и тем самым восстанавливает физиологическое активирование NMDA-рецепторов в процессе нейрональной передачи сигнала (например, при обучении). На более поздних стадиях заболевания на фоне усиления нейротоксичности, опосредованной через NMDA-рецепторы, возникает функциональный дефицит глутаматергической передачи, связанный с утратой нейронов, несущих NMDA-рецепторы. При применении на этой стадии болезни мемантин способствует компенсации последствий этих вторичных повреждений, поскольку в его присутствии на поврежденных нейронах все еще сохраняется возможность физиологической активации NMDA-рецепторов. Таким образом, даже на поздних стадиях заболевания акатинол мемантин способен вызывать нейропротекторный и позитивный симптоматический эффекты на уровне еще сохранившихся глутаматергических синапсов.

Многочисленные клинические исследования [1, 2, 8, 9, 10] показали эффективность применения акатинола мемантина у пациентов с БА на стадии умеренной и тяжелой деменции в отношении функциональных возможностей больных и соответственно качества их жизни, а также снижения нагрузки на лиц, ухаживающих за пациентами.

Установлено, что акатинол мемантин при БА не только улучшает когнитивные функции больных, но и позитивно влияет на выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции, существенно уменьшая необходимость использования психотропных средств для коррекции этих состояний, а в ряде случаев позволяет полностью отказаться от их приема. При монотерапии мемантином, а также при комбинированной терапии мемантином и донепезилом у больных БА отмечается позитивное воздействие в отношении не только когнитивных расстройств, но и поведенческих нарушений, причем наиболее выраженный эффект был отмечен в отношении симптомов возбуждения/агрессии [1, 2, 4]. Это влияние проявляется либо в виде уменьшения симптомов по сравнению с началом лечения, либо в виде задержки появления этих симптомов у пациентов, не имевших таковых до начала терапии. Эффект акатинола мемантина на возбуждение/агрессию оказался уникальным по сравнению с другими классами препаратов, применяемых для лечения поведенческих симптомов, сопутствующих деменции.

В настоящее время рекомендованная доза акатинола мемантина составляет 20 мг в сутки, препарат назначается в 2 приема по 10 мг утром и днем. Фармакокинетические исследования показали, что среднее время полужизни препарата в плазме крови составляет 60—100 ч с моноэкспоненциальным выведением. Это позволяет предположить, что акатинол мемантин можно назначать в дозе 20 мг 1 раз в день. Такая схема, обеспечивая простоту применения и необходимый лечебный эффект, является более удобной для пациентов и их опекунов. Поскольку при лечении пожилых больных с деменцией весьма актуальна проблема приверженности терапии, упрощение режима дозирования препаратов может быть одним из способов повышения комплаентности. Проведенные ранее исследования показали, что однократный режим дозирования может быть сопоставим по эффективности и безопасности со стандартной 2-разовой схемой приема [6, 7]. Тем не менее с терапевтической точки зрения изучение вопроса о целесообразности и адекватности перевода пациентов с БА на одноразовый режим дозирования акатинола мемантина требует дополнительного изучения.

Цель настоящего исследования состояла в изучении эффективности, безопасности и переносимости двух режимов дозирования акатинола мемантина у пациентов с умеренно выраженной и умеренно-тяжелой деменцией, обусловленной БА.

Клиническое исследование проводилось как открытое. В него были включены 40 больных БА и смешанной альцгеймеровско-сосудистой деменцией (АСД), в возрасте от 53 до 84 лет (средний — 70,0 года).

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: возможность и желание пациента находиться под наблюдением исследователя в течение предусмотренного протоколом исследования времени; возраст от 55 до 85 лет; диагноз умеренно выраженной или умеренно-тяжелой деменции при БА или смешанной АСД; оценка по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE) от 18 до 7 баллов.

Критериями исключения являлись: отзыв согласия (пациент в любое время мог прекратить участие в клиническом наблюдении по любой причине); наличие выраженной депрессии (оценка по шкале Гамильтона более 18 баллов); противопоказания к приему препарата внутрь в течение предусмотренного протоколом исследования периода терапии; наличие сопутствующих тяжелых или нестабильных соматических заболеваний на момент рандомизации; наличие клинически значимых других неврологических или психических нарушений; непереносимость одного или нескольких компонентов препарата; очень тяжелый когнитивный дефицит (оценка по MMSE менее 6 баллов).

Клиническое исследование выполнялось в соответствии с правилами GCP по специально разработанному протоколу с использованием унифицированных индивидуальных регистрационных карт больных. Оценка эффектов препарата производилась по клиническим и психометрическим шкалам (CGI, MMSE, ADAS-cog, IADL, NPI).

Состояние пациентов оценивалось 3 раза: на 0-й день (до лечения), через 12 и 24 нед терапии. Исследование когнитивных функций пациентов проводилось только в первой половине дня.

Больные были распределены на 2 группы по 20 человек в каждой. Больные 1-й группы получали акатинол мемантин в дозе 20 мг 1 раз утром, больные 2-й группы получали акатинол мемантин по 10 мг утром и днем; общая продолжительность терапии составляла 24 нед.

Исследуемые группы больных не различались достоверно по возрасту, половому составу и клиническому типу БА, а также по тяжести когнитивных нарушений и расстройств повседневных функций (табл. 1).

Статистический анализ данных проводился с применением пакета прикладных программ Statistica 6. Для описания выборочного распределения количественных признаков использовались медиана (Ме) и верхний (Q1) и нижний (Q3) квартили (интерквартильный размах). Для сопоставления групп по количественным признакам использовались непараметрические методы: критерий Манна—Уитни для независимых групп и критерий Вилкоксона для связанных групп.

В соответствии с показателями шкалы общего клинического впечатления (CGI) положительный эффект терапии был отмечен у 62,5% от общего числа включенных в исследование больных, при этом у 20,0% улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное.

У 17,5% пациентов изменений в психическом состоянии не наблюдалось, а у 22,5% оно ухудшилось (рис. 1). Улучшение состояния больных отмечалось как за счет улучшения когнитивного функционирования, так и за счет редукции поведенческих и психотических расстройств.

Рис. 1. Эффективность терапии акатинолом мемантином по шкале CGI.

По окончании курса терапии установлено достоверное улучшение показателей когнитивного функционирования по шкалам MMSE и ADAS-cog. При анализе динамики повседневной активности пациентов по суммарной оценке по шкале IADL в общей группе больных достоверной положительной динамики отмечено не было (табл. 2).

До начала терапии поведенческие нарушения, оцениваемые по шкале NPI, у всех пациентов, включенных в исследование, были выраженными. Наиболее часто наблюдались раздражительность (у 75% больных) и апатия (у 72,5%). У 50% больных отмечались тревога и депрессивные расстройства, у 23,5% — бредовые расстройства (рис. 2).

Рис. 2. Частота разных видов поведенческих и психотических нарушений (в % к общему числу больных) к началу исследования.

Примечание. 1 — бредовые расстройства, 2 — агрессия, 3 — депрессия, 4 — тошнота, 5 — апатия, 6 — абберантное моторное поведение, 7 — раздражительность, 8 — расстройства сна.

У большинства больных наблюдалось сочетание различных поведенческих и психотических расстройств. К моменту окончания терапии отмечено уменьшение выраженности психотических и поведенческих симптомов деменции по шкале NPI (рис. 3). Анализ динамики отдельных групп симптомов, представленных в шкале NPI, показал, что достоверная положительная динамика наблюдалась по большинству показателей шкалы. Достоверно уменьшились выраженность депрессивных расстройств, тревоги, апатии, раздражительности и нарушений сна. Не установлено, однако, достоверных различий по показателям шкалы NPI, оценивающих тяжесть бредовых расстройств и абберантного моторного поведения, хотя их выраженность также уменьшилась.

Рис. 3. Редукция психотических и поведенческих нарушений по шкале NPI (в % по сравнению с исходной оценкой) на фоне терапии акатинолом мемантином.

Примечание. 1 — бредовые расстройства, 2 — агрессия, 3 — депрессия, 4 — тошнота, 5 — апатия, 6 — абберантное моторное поведение, 7 — раздражительность, 8 — расстройства сна.

В 1-й группе полностью курс лечения завершили 20 больных, во 2-й — 19, 1 пациент отозвал согласие на исследование.

У пациентов как 1-й, так и 2-й группы улучшение состояния когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем (по шкале MMSE) оставалось достоверным после каждого этапа исследования (табл. 3).

Статистически достоверная положительная динамика суммарных оценок шкалы ADAS-cog отмечена в 1-й и 2-й группах больных к окончанию 12-й недели терапии (см. табл. 3). К окончанию курса терапии у больных 1-й группы оставалась достоверная положительная динамика по этому показателю по сравнению с началом терапии, а у пациентов 2-й группы эти различия стали недостоверными.

Статистически достоверное улучшение суммарного показателя, характеризующего нарушения повседневного функционирования (по шкале IADL), было отмечено только у больных 1-й группы (см. табл. 3).

Сравнение эффективности терапии (по разности суммарных показателей между оценкой в начале и по окончании лечения по шкалам MMSE, АDAS-cog и IADL) не выявило достоверных различий между пациентами, получавшими актинол мемантин однократно (1-я группа) и в 2 приема (2-я группа) (рис. 4—6).

Рис. 4. Терапевтическая динамика когнитивного функционирования (по разности показателей шкалы MMSE в баллах) в исследуемых группах больных.

Рис. 5. Терапевтическая динамика нарушений когнитивного функционирования (по разности показателей шкалы ADAS-cog в баллах) в исследуемых группах больных.

Рис. 6. Терапевтическая динамика повседневной активности (по разности шкалы IADL в баллах) в исследуемых группах больных.

В процессе терапии в обеих исследуемых группах отмечена достоверная положительная динамика психотических и поведенческих симптомов по шкале NPI (рис. 7). При этом в группе больных с одноразовым приемом акатинола мемантина выявлена более выраженная редукция поведенческих и психотических нарушений по сравнению с больными, принимавшими акатинол мемантин дважды в день. Однако достоверных межгрупповых различий установлено не было.

Рис. 7. Суммарная оценка выраженности психотических и поведенческих расстройств по шкале NPI в исследуемых группах больных.

Примечание. * — достоверные (p<0,05) различия между 0-м днем и моментом окончания терапии.

Нежелательные явления в процессе терапии отмечались у 3 больных: у 1 пациента в 1-й группе и 2 пациентов во 2-й. В 1-й группе пациент заболел ОРВИ на 12-й неделе терапии, затем полностью восстановился и завершил исследование. Во 2-й группе один из пациентов после 12 нед лечения заболел пневмонией, после чего состояние пациента заметно ухудшилось и он выбыл из исследования. У второго больного на 18-й неделе исследования понизилось настроение, появилась плаксивость. Две недели пациент принимал амитриптилин в дозе 6,25 мг в сутки. После коррекции терапии состояние пациента улучшилось и он благополучно завершил исследование.

Таким образом, проведенное сравнительное исследование эффективности и безопасности лечения акатинолом мемантином пациентов с умеренной и умеренно-тяжелой деменцией при БА и БА/СД показало, что схема терапии с одноразовым приемом суточной терапевтической дозы не отличается по своей эффективности и переносимости от стандартной схемы лечения с разделением суточной дозы препарата на 2 приема.

Одноразовый прием суточной терапевтической дозы акатинола мемантина может быть рекомендован для клинической практики, поскольку такая схема приема обеспечивает необходимый лечебный эффект и большую простоту применения, что должно способствовать большей приверженности терапии пациентов с умеренно выраженной и тяжелой БА.