В настоящее время эпилепсия рассматривается как хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными припадками, которые возникают в результате чрезмерных нейронных разрядов (эпилептические припадки) и сопровождаются разнообразными клиническими и параклиническими симптомами [12]. Данное определение включает в структуру заболевания синдромокомплекс, позволяющий рассматривать его как клиническую стадию эпилептогенеза (КСЭ). Периоду клинических проявлений эпилептической болезни предшествует сравнительно продолжительная, индивидуально колеблющаяся по времени доклиническая стадия эпилептогенеза (ДСЭ), на протяжении которой происходит прогрессирующее накопление комплекса патологических изменений в мозге. ДСЭ определяется наличием одного из трех признаков: фебрильных судорог в детстве, пароксизмальных нарушений на ЭЭГ и хотя бы одного неспровоцированного приступа (но иногда он может и отсутствовать) [7].

Известно, что наиболее выраженным изменением ЭЭГ при эпилепсии является пароксизмальная активность (ПА). Пароксизмы - это внезапно возникающие на фоне доминирующего ритма (активности) и внезапно исчезающие волны другой частоты с амплитудой, превышающей фоновую активность, или эпилептические комплексы [2, 5]. Общепринятая методика оценки уровня пароксизмальной готовности основана на анализе ЭЭГ, в ходе которого исследуется реакция мозга на различные функциональные пробы (ритмическая фотостимуляция, гипервентиляция, депривация сна), направленные на провокацию пароксизмальной активности. Однако надежность такого диагностического подхода удовлетворительна не во всех случаях, и ПА, позволяющая судить об эпилептических нарушениях, выявляется далеко не всегда [5, 19], что особенно характерно для начальных стадий эпилептогенеза [4]. В связи с этим существует необходимость дальнейшего совершенствования электроэнцефалографических методов диагностики эпилепсии.

В настоящее время особенности биоэлектрической активности головного мозга при эпилепсии во внепароксизмальный период, отражающие протекание эпилептического процесса и предопределяющие появление ПА, остаются мало изученными. Анализу основных ритмов ЭЭГ при эпилепсии посвящено [13, 16] относительно небольшое число работ и еще меньше - ранним стадиям эпилептогенеза [3]. Недостаточно внимания уделяется также анализу ЭЭГ больных эпилепсией с отсутствием ПА в рутинной записи. В подобных случаях исследователи предлагают добиться большей выявляемости пароксизмов, например применением фармакологических проб, проведением повторных регистраций ЭЭГ, мониторинга сна [2, 5, 19, 21], что не всегда удается осуществить.

Используемый нами альтернативный подход к диагностике нарушений биоэлектрической активности головного мозга, тесно связанных с эпилептическим процессом, в своей основе опирается на анализ хаотической компоненты ЭЭГ. Хаос - это непредсказуемый, случайный процесс, возникающий в детерминированной системе, приводящий к тому, что изменение состояния системы во времени нельзя однозначно предсказать и воспроизвести [1]. Одним из типов хаоса является фрактальный хаос, присущий фракталам. Фракталы - это широкий класс явлений, главной особенностью которых является самоподобная иерархически организованная структура. Самоподобие подразумевает, что с точки зрения формы фрактальный объект состоит из большого числа точных или статистических «копий» самого себя, которые последовательно обнаруживаются на все более подробных масштабных шкалах. Фрактальный анализ флюктуаций показателей системы позволяет количественно оценить ее устойчивость [11].

Биологические сигналы часто демонстрируют фрактальную, статистически самоподобную темпоральную структуру. Фрактальный хаос играет заметную роль в церебральных процессах всех уровней структурно-иерархической организации - от уровня активности отдельных нейронов до кооперативной динамики мозга в целом [8, 10]. Фрактальные флюктуации со спектром вида 1/f^β являются характерным атрибутом сигналов ЭЭГ [8, 18]. Флюктуировать по закону 1/f^β могут такие параметры, как период [20] и амплитуда α-ритма [15].

Существует оптимальный для биоэлектрической активности здорового мозга уровень хаоса и флюктуаций, в случае же развития патологии он может изменяться в ту или иную сторону [8, 9]. Отчетливые нарушения фрактальных характеристик флюктуаций параметров ЭЭГ успешно выявляются при эпилепсии, в частности во время эпилептического приступа [9, 10, 17]. Более того, уже за 1 час до начала припадка обнаруживаются изменения уровня хаоса в активности головного мозга [14], что свидетельствует о высокой разрешающей способности нелинейно-динамических методов анализа ЭЭГ. Показано, что уровень нарушений фрактальных показателей флюктуаций мощности α-ритма в левой затылочной доле на не содержащих церебральных пароксизмов эпохах анализа тесно коррелирует с выраженностью эпилептического процесса [6]. Несмотря на большую диагностическую значимость, фрактальные свойства флюктуаций ЭЭГ на разных стадиях эпилептогенеза в период отсутствия пароксизмов остаются мало исследованными, что делает актуальным их дальнейшее углубленное изучение.

Целью работы явилось определение уровня нарушений и топографических особенностей фрактальных характеристик флюктуаций мощности ритмов ЭЭГ во внепароксизмальный период на инициальной, доклинической и более поздней клинической стадиях эпилептогенеза для объективизации эпилептического процесса, не проявляемого специфическими электроэнцефалографическими графоэлементами.

Обследовали 95 больных с разными стадиями эпилептогенеза и 30 здоровых. По совокупности клинических данных и общих электроэнцефалографических характеристик испытуемые были разделены на 4 группы.

Первая группа (больные с ДСЭ) - 32 человека, 17 мужчин и 15 женщин в возрасте от 18 до 52 лет (средний - 28,82±1,82 года)^[1], перенесших единственный неспровоцированный судорожный, тонико-клонический приступ с потерей сознания в период 1 года до обследования. На ЭЭГ не обнаруживались ПА ни в состоянии пассивного бодрствования, ни при функциональных нагрузках.

Вторая группа (больные с КСЭ без ПА) - 29 больных эпилепсией, 15 мужчин и 14 женщин в возрасте от 18 до 54 лет (средний - 31,30±2,29 года) с развернутой картиной заболевания, за 5 лет и более до обследования перенесших повторные судорожные приступы с потерей сознания. На ЭЭГ обследуемых этой группы ПА не выявлялась ни в состоянии пассивного бодрствования, ни при функциональных нагрузках.

Третья группа с КСЭ и ПА - 34 больных эпилепсией, 14 мужчин и 20 женщин от 18 до 50 лет (средний - 24,97±1,24 года), страдающих повторными судорожными приступами с потерей сознания в течение 5 лет и более до обследования, но имеющих ЭЭГ с четкой ПА, превышающей по амплитуде доминирующую активность более чем в 2 раза.

Четвертую, контрольную, группу составили 30 практически здоровых лиц, 13 мужчин и 17 женщин в возрасте от 18 до 50 лет (средний - 22,33±1,17 года) без значимых изменений ЭЭГ.

Пациенты с КСЭ страдали симптоматической, криптогенной и идеопатической формами эпилепсии. Во второй группе их было соответственно 73,53, 20,59 и 5,88% обследуемых, в третьей - 82,76, 10,34 и 6,90%. В обе эти группы входили больные эпилепсией с первично- и вторично-генерализованными судорожными припадками: во второй группе их было 14,71 и 85,29% пациентов, в третьей - 13,79 и 86,66%.

Регистрацию ЭЭГ производили в положении полулежа с закрытыми глазами на 19-канальном компьютерном электроэнцефалографе Энцефалан (Россия, Таганрог). ЭЭГ записывалась монополярно с помощью чашечковых электродов, которые налагались на скальп по международной системе «10-20» в точках Fp1, Fp2, F3, F4, C3, C4, P3, P4, O1, O2, F7, F8, T3, T4, T5, T6, Fz, Cz и Pz. В качестве индифферентных использовали электроды, располагавшиеся на мочках левого и правого уха. Запись ЭЭГ осуществляли с полосой пропускания по высоким частотам 35 Гц и постоянной времени 0,3 с.

ЭЭГ регистрировали в состоянии пассивного бодрствования на протяжении 10 мин. С целью выявления возможных нарушений активности головного мозга, особенно пароксизмальных проявлений, проводили провоцирующие функциональные нагрузки (открывание глаз, подача одиночных вспышек света, ритмическая фотостимуляция, гипервентиляция продолжительностью 3 мин). После окончания гипервентиляции запись ЭЭГ продолжалась 1 мин.

Математической обработке подвергалась ЭЭГ в состоянии пассивного бодрствования на участках, не содержащих физиологических и технических артефактов, а также лишенных ПА. Длительность эпохи анализа составляла 3 мин. Материалом для исследования служили сигналы отведений F3, F4, C3, C4, P3, P4, O1, O2, F7, F8, T3, T4, T5 и T6.

Из общего ЭЭГ-сигнала посредством полосовой фильтрации выделялись α-, θ-, -, низко- (β1-), высокочастотный (β2-) ритмы и строилась огибающая их мощности (квадрат амплитуды). Амплитудные значения выделенного ритма ЭЭГ возводились в квадрат и вычислялась огибающая мощности выделенного ритма. Спектр мощности огибающей рассчитывался по методу быстрого преобразования Фурье.

Далее производился непосредственно фрактальный анализ. Используемый в работе алгоритм экспериментального определения уровня фрактального хаоса основан на оценке амплитудных флюктуаций ритмов ЭЭГ со спектром мощности вида 1/f^β, где f - частота, β - фрактальный индекс. Для определения величины β график зависимости спектральной плотности мощности S от частоты строился в двойных логарифмических координатах. Полученный спектр мощности огибающей в различных частотных диапазонах принимал вид, описываемый соотношением log(S) ~ -β·log(f), где β - коэффициент наклона.

Фрактальный анализ проводился в двух частотных диапазонах флюктуаций мощности ритмов со спектром вида 1/f^β: 0,1-1,5 Гц (низкочастотные флюктуации), 1,5-4,0 Гц (среднечастотные). -ритм анализировался только в диапазоне низкочастотных флюктуаций.

В выбранных диапазонах частот осуществлялась аппроксимация флюктуаций спектральной плотности мощности линейной зависимостью по методу наименьших квадратов. Фрактальный индекс β определялся по величине угла наклона спектра мощности к оси абсцисс. Основными численными характеристиками результатов фрактального анализа ЭЭГ являлись β1 и β2 - фрактальный индекс низко- и среднечастотных флюктуаций мощности ритма соответственно.

Статистическую обработку полученных результатов проводили в стандартном пакете статистических программ Excel 7.0. Вычисляли средние значения визуальных и фрактальных характеристик ЭЭГ, их стандартные отклонения и ошибки среднего значения. Определение степени достоверности различий усредненных показателей проводили по уровню p<0,05 или p<0,01 с использованием t-критерия Стьюдента.

Обнаружено, что по особенностям фрактальной динамики мощности -волн можно дифференцировать стадии развития эпилептического процесса. Главный признак эпилептических нарушений - снижение β1 и β2 в диапазоне α-ритма (табл. 1).

Обращает внимание одинаковое поведение как низко-, так и среднечастотных флюктуаций мощности -ритма - несмотря на различные значения соответствующих фрактальных показателей, они однонаправленно изменяются при нарастающем эпилептогенезе. Можно предположить, что флюктуации мощности -волн с разными уровнями сложности и хаотичности имеют общие нейрональные механизмы реагирования на воздействие патологического фактора, в частности эпилептизацию головного мозга, вероятно, обусловленные изменением активности одних и тех же структур. Повышенная сложность динамики ЭЭГ α-диапазона в период отсутствия ПА может быть связана с накапливающимися эпилептическими, предпароксизмальными изменениями.

Несмотря на некоторые пространственные особенности изменений фрактальных характеристик α-ритма, по ним нет достоверных различий между КСЭ с повторными приступами без ПА на рутинной ЭЭГ-записи и КСЭ с ПА. Возможность выявления церебральных пароксизмов традиционными методами регистрации ЭЭГ с воздействием стандартных провоцирующих проб не оказывает значительного влияния на фрактальную динамику флюктуаций мощности α-ритма, что делает показатели ее нарушений независимыми маркерами эпилептического процесса. Полученные данные позволяют рассматривать снижение фрактального индекса флюктуаций мощности α-ритма как признак наличия эпилептизации головного мозга, степени ее выраженности и риска развития эпилептических приступов.

Характерные для нормы межрегионарные различия динамики мощности -ритма в виде понижения β1 и β2 от теменно-затылочных областей к лобно-центральным и височным (p<0,01), от задне- к передневисочным отделам (p<0,05) сохраняются на ДСЭ. Сохранность пространственного распределения сложности и устойчивости ЭЭГ α-диапазона, вероятно, определяется наличием компенсаторных механизмов, противодействующих эпилептизации головного мозга.

На КСЭ происходит уже отчетливое нарушение пространственного распределения фрактальных показателей ЭЭГ α-диапазона (см. табл. 1). При КСЭ без ПА регионарные особенности рассматриваемых характеристик частично сглаживаются с сохранением фронто-окципитальных различий только в левом полушарии, а также неполных темпорально-окципитальных градиентов в обоих полушариях по β1 и в левом полушарии по β2 (p<0,05). При КСЭ с ПА происходит почти полное сглаживание пространственных различий флюктуаций мощности α-ритма, исключая лишь различия β2 между F8 и O2 (p<0,05). Следовательно, сглаженность пространственных различий сложности и устойчивости ЭЭГ α-диапазона появляется при КСЭ и наиболее выражена в случаях относительно легкой выявляемости ПА.

Результаты анализа флюктуаций мощности θ-ритма выявили зависимость его динамики непосредственно от наличия ПА. В случае обнаружения пароксизмов на ЭЭГ при КСЭ происходит резкое изменение фрактальных характеристик θ-активности (табл. 2), более выраженное по β2.

В ходе эпилептогенеза формируются отсутствующие в норме фронто-окципитальные различия динамики θ-ритма с более высокими β1 и β2 в лобных отделах (p<0,05). Однако если в области низкочастотных флюктуаций мощности θ-ритма подобные пространственные особенности появляются только при наличии ПА на ЭЭГ, то в области среднечастотных флюктуаций регионарные различия между лобными и затылочными отделами имеют место на всех изучаемых стадиях эпилептического процесса (см. табл. 2).

Динамика мощности -ритма не меняется ни на ДСЭ ни на КСЭ без выявленной ПА. Только при КСЭ с ПА свойственные норме пространственные различия фрактальных характеристик флюктуаций мощности -ритма с наиболее высокими значениями β1 преимущественно в передневисочных областях становятся незначимыми, сглаживаются. Эпилептический процесс не сопровождается отчетливым изменением β1 в диапазоне как низко-, так и высокочастотного β-ритмов.

На разных стадиях эпилептогенеза отсутствуют однозначные изменения динамики β1-ритма в среднечастотном диапазоне флюктуаций мощности. Отмечаются только небольшие колебания устойчивости и сложности низкочастотной β-активности то в сторону возрастания, то в сторону снижения. Однако при КСЭ все же возникают регионарные различия, нехарактерные для нормы и ДСЭ, в основном за счет более высокой устойчивости, регулярности и более низкой сложности флюктуаций мощности β1-ритма в правой лобной области по отношению к правой затылочной (β2 в F4 и O2 при эпилепсии с ПА - 2,42±0,03 и 2,33±0,02 соответственно, p<0,05).

Фрактальные характеристики среднечастотных флюктуаций мощности β2-ритма изменяются преимущественно на ДСЭ в F3, F4, C3, C4, P3 и F7, где происходит возрастание β2 (в F3 до 2,41±0,02 по сравнению с 2,34±0,02 в норме, p<0,05). При КСЭ характеристики динамики высокочастотного β-ритма в основном возвращаются к нормальным значениям. Можно предположить, что повышенные устойчивость, регулярность и сниженная сложность флюктуаций мощности β2-ритма, выявленные на раннем этапе эпилептических нарушений, отражают протекание компенсаторных, антиэпилептических процессов в ответ на эпилептизирующие факторы.

Проведенное исследование показало, что ЭЭГ в период отсутствия ПА на инициальной, доклинической стадии эпилептогенеза, проявляющейся однократным эпилептическим приступом, и более поздней его стадии с повторными приступами, имеет отличия от биоэлектрической активности здорового мозга. Следовательно, можно говорить о наличии предпароксизмальных изменений активности нейронов головного мозга, сопровождающих процесс эпилептогенеза и, возможно, предопределяющих появление пароксизмов и эпилептических приступов. Выраженность таких изменений нейрональной активности зависит от стадии развития эпилептического процесса, которую можно дифференцировать по особенностям фрактальных характеристик ЭЭГ. Существенно, что допароксизмальные изменения нейрональной активности могут быть выявлены по ЭЭГ и количественно оценены, что имеет огромное практическое значение для диагностики эпилепсии.

Полученные результаты свидетельствуют, что ЭЭГ при ДСЭ характеризуется снижением фрактального индекса флюктуаций мощности α-ритма, появлением фронто-окципитальных различий среднечастотных флюктуаций мощности θ-ритма с более низкой сложностью поведения в лобных областях, повышением фрактального индекса среднечастотных флюктуаций мощности β2-ритма. ЭЭГ при КСЭ сопровождается еще бoльшим, чем на инициальном этапе эпилептогенеза, снижением фрактального индекса флюктуаций мощности α-ритма, сглаживанием его регионарных различий, фронто-окципитальными различиями среднечастотных флюктуаций мощности θ-ритма в обоих полушариях и β1-ритма - в правом полушарии с более низкой сложностью в лобных областях.

Таким образом, диагностический метод, основанный на фрактальном анализе флюктуаций мощности основных ритмов ЭЭГ, четко выявляет различия в фоновой биоэлектрической активности коры головного мозга на разных этапах эпилептогенеза, позволяя получить диагностически важную информацию для больных с как инициальной, доклинической стадией эпилептического процесса, так и уже его более поздней, клинической стадией. Возможность диагностической оценки нарушений ЭЭГ в период отсутствия эпилептических графоэлементов позволяет избежать применения провоцирующих функциональных нагрузок, повторных обследований или длительного мониторинга в случаях с затрудненной выявляемостью церебральных пароксизмов, объективизировать доклиническую стадию эпилептогенеза и своевременно принять решение о начале профилактической антиэпилептической терапии.