Известно, что основным биохимическим звеном в патогенезе болезни Паркинсона (БП) является недостаток выработки дофамина в результате дегенерации дофаминергических нигростриарных нейронов. После открытия в 1960 г. роли дефицита дофамина в базальных ганглиях для лечения БП был предложен метаболический предшественник дофамина - леводопа. Леводопа при БП применяется более 40 лет и является «золотым стандартом» терапии этого заболевания [18]. Дофаминовая заместительная терапия обладает наиболее выраженным симптоматическим эффектом, влияет на оcновные моторные нарушения. Более того, ответ пациента на назначение леводопы в виде регресса показателей двигательных симптомов шкалы UPDRS на 25-30% от исходного уровня, является одним из диагностических критериев самой болезни Паркинсона [5].

С 1985 г. в клинической практике применяются препараты, представляющие собой комбинацию леводопы и ингибитора периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) (бензеразид или карбидопа), тормозящего периферическое декарбоксилирование леводопы. Это повышает ее биодоступность в 5 раз, значительно снижает число возможных побочных эффектов. В настоящее время на отечественном рынке присутствует несколько лекарственных форм леводопы: стандартные, пролонгированная, быстрорастворимая и трехкомпонентная форма, состоящая из леводопы, ингибитора ДДК и ингибитора КОМТ (табл. 1).

В РФ проводится мультицентровое открытое исследование эффективности геля леводопы (дуодопа), который вводится интестинально для обеспечения постоянной концентрации препарата в крови и длительной физиологической стимуляции рецепторов стриатума.

Леводопа значительно улучшает повседневную активность и качество жизни больных, снижает смертность при БП [11] и увеличивает продолжительность 2-4-й стадий заболевания [20]. Леводопа замедляет инвалидизацию больных, кроме того, из всех противопаркинсонических средств лучше всего переносится больными БП, особенно пожилого возраста [16].

Перечень основных препаратов леводопы представлен в табл. 2.

Выявленная нейротоксичность леводопы в культуре дофаминергических нейронов in vitro привела к появлению так называемого феномена «леводопафобии» среди врачей и пациентов [14]. Но в экспериментальных условиях in vivo у животных леводопа приводит к ускорению восстановления функции нигростриарных нейронов и увеличению продукции нейротрофических факторов [12, 20, 21]. Кроме того, сам факт увеличения продолжительности жизни и выживаемости больных, принимающих леводопу, по сравнению с теми пациентами, которые не принимали ДСС, противоречит данным о возможной нейротоксичности препаратов леводопы. Более того, в проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ELLDOPA было выявлено, что больные БП, получавшие на протяжении 40 недель 150, 300 или 600 мг леводопы в комбинации с ингибитором ДДК, имели лучшие показатели UPDRS после отмены препарата через 2 недели («отмывочный период»), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [8]. Эти результаты исследования не только исключают негативное влияние леводопы на течение БП, но и предполагают возможный модифицирующий эффект леводопы, приводящий к уменьшению прогрессирования заболевания.

В начале терапии эффект леводопы при трехкратном приеме остается стабильным в течение суток. Но через некоторое время, по мере прогрессирования нейродегенеративного процесса и гибели нейронов, длительность действия однократной дозы леводопы уменьшается и как следствие появляются колебания эффекта в течение дня – моторные флюктуации. Флюктуации являются следствием кратковременной реакции на леводопу, сохраняющейся в течение только нескольких часов. Изменение ответа на леводопу проявляется и в проявлении дискинезий (насильственных движений). Уже после 2-3 лет постоянного приема леводопы двигательные флюктуации развиваются более чем у 40% больных. В среднем риск появления двигательных флюктуаций и дискинезий увеличивается на 10% в год при продолжительной леводопатерапии [19, 21].

Установлены следующие причины развития двигательных флюктуаций: прогрессирующая, нарастающая с течением заболевания дегенерация нигростриарных нейронов, приводящая к нарушению способности захватывать нейронами леводопу, синтезировать из леводопы дофамин, к нарушению хранения дофамина и его постепенному высвобождению в синаптическую щель; также изменение функционального состояния и чувствительности дофаминергических рецепторов; колебания уровня леводопы в плазме, связанные с приемом ДСС [15].

Ведущим патогенетическим фактором развития моторных флюктуаций является пульсирующая нефизиологическая стимуляция постсинаптических рецепторов стриатума. На начальной стадии БП при терапии леводопой дофаминергическая функция стриатума не зависит от колебания уровня леводопы в плазме, так как сохранные неповрежденные нигростриарные нейроны «демпфируют» колебания уровня поступающей с лекарственным средством леводопы и метаболизируют ее в дофамин. При нарастании степени тяжести заболевания в стриатуме утрачивается их «буферная функция» - способность накапливать и плавно высвобождать дофамин. На развернутых стадиях БП концентрация дофамина в синапсе зависит от колебаний уровня леводопы в крови: после приема очередной дозы она резко повышается, а затем - падает. Стимуляция ДА-рецепторов из физиологической тонической превращается в пульсирующую, нефизиологическую.

Увеличение частоты появления двигательных флюктуаций в связи с длительностью терапии ДОФА-содержащими средствами (ДСС) и уровнем суточной дозы привело к тому, что большинство неврологов откладывают на более поздние сроки назначение больным БП препаратов, содержащих леводопу. Однако стремление отодвинуть сроки начала терапии ДСС приводит к недостаточному контролю двигательных нарушений, что ухудшает качество жизни больных. Нельзя откладывать назначение ДСС до тех пор, когда двигательная, повседневная и профессиональная активность и качество жизни будут существенно ограничены.

На решение вопроса о сроках начала терапии леводопой должно влиять несколько факторов: степень двигательных нарушений (стадия заболевания), необходимость продолжения профессиональной деятельности, необходимость сохранения бытовых навыков и самообслуживания, пожилой и старческий возраст больных при небольшой ожидаемой продолжительности жизни.

Согласно широко распространенной практике, леводопу следует назначать в минимально эффективной дозе, обеспечивающей удовлетворительную повседневную активность больного [2]. Получены данные, свидетельствующие о снижении частоты двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий в результате применения препаратов леводопы в меньшей дозе. В настоящее время большинство врачей назначают леводопу в дозе, не превышающей 600-800 мг/сут, стремясь удерживать дозу начального этапа терапии (первые 4-5 лет) на уровне 300-400 мг/сут.

Основным проявлением моторных флюктуаций (колебаний двигательной активности) является феномен истощения эффекта разовой дозы леводопы, который проявляется уменьшением времени действия препарата. Первым признаком истощения эффекта разовой дозы является ухудшение состояния по утрам после ночного перерыва в приеме лекарственных средств и ко времени приема последующей дозы. Моторные симптомы (скованность, ригидность, тремор, постуральная нестабильность) и немоторные проявления (вегетативные, психические, сенсорные расстройства) уменьшаются с началом действия очередной дозы леводопы.

Общими подходами к коррекции моторных флюктуаций, возникающих на развернутых стадиях БП, являются следующие:

- улучшение абсорбции и транспорта леводопы (для этого необходимо соблюдать режим приема леводопы за 40-60 мин до еды или 2 часа после; диета с пониженным содержанием белка; восстановление нормальной перистальтики кишечника);

- стабилизация уровня леводопы в плазме (увеличение частоты приема и дозы леводопы; добавление ингибиторов КОМТ; применение пролонгированных форм леводопы);

- увеличение количества стриарного дофамина (применение ингибиторов МАО В);

- стимуляция ДА-рецепторов (использование агонистов ДА-рецепторов).

Проблемой развернутых стадий БП являются лекарственные дискинезии. В зависимости от времени их появления в связи с приемом очередной дозы леводопы их классифицируют:

- на дискинезии пика дозы, которые совпадают со временем максимального эффекта леводопы;

- дискинезии периода выключения, появляющиеся в период окончания действия очередной дозы;

- двухфазные дискинезии, возникающие в самом начале и конце периода «включения».

Подходы к коррекции лекарственных дискинезий индивидуальны в зависимости от времени их возникновения в связи с приемом леводопы. Часто используют несколько подходов для обеспечения большего эффекта фармакотерапии. При выборе методов терапии прежде всего необходимо определить тип леводопа-индуцированных дискинезий, их клинический паттерн, связь с приемом разовой дозы леводопы. Следующим этапом должны быть пересмотр и модификация противопаркинсонической терапии: изменение дозы, частоты приема, замена короткодействующих препаратов леводопы на пролонгированные формы, назначение антидискинетических препаратов (амантадин, клозапин), оценка показаний к функциональной стереотаксической хирургии.

W. Olanow [17] предложил следующий алгоритм коррекции различных дискинезий.

При дискинезии «пика дозы» рекомендуется:

- уменьшение однократной дозы леводопы;

- замена быстродействующих форм леводопы на пролонгированные формы;

- отмена препаратов ингибиторов МАО;

- уменьшение дозы леводопы и/или увеличение дозы агонистов дофаминовых рецепторов;

- нейрохирургическое лечение.

При дискинезии (дистонии) окончания действия дозы рекомендуются следующие подходы к коррекции:

- увеличение частоты приема и/или дозы препаратов леводопы;

- назначение комбинированной терапии (препаратов леводопы и агонистов дофамина длительного действия);

- назначение препаратов леводопы длительного действия;

- назначение ингибиторов КОМТ;

- добавление ингибитора МАО типа В;

- нейрохирургическое лечение;

- введение ботулотоксина.

При наличии двухфазных дискинезий предлагается использовать следующие методы:

- модификация дозы и частоты приема леводопы;

- замену препарата леводопы длительного действия на препарат леводопы быстрого действия;

- увеличение дозы агонистов ДА-рецепторов;

- пересмотр назначения ингибитора КОМТ;

- нейрохирургический метод;

- подкожные инъекции апоморфина;

- дуоденальное введение препарата леводопы.

Из трех классических форм двухфазные дискинезии наиболее резистентны к терапии.

Наибольшее количество ошибок встречается в практике невролога при назначении препаратов леводопы. Часто наблюдается своеобразный страх врача перед назначением леводопы, назначение этих препаратов откладывается до появления выраженных двигательных нарушений, которые значительно инвалидизируют больных.

До настоящего времени не решен вопрос о том, сколько раз в течение суток должен назначаться препарат леводопы. Раньше предполагалось, что у больных БП на умеренных стадиях заболевания со стабильным эффектом леводопы достаточным является двукратный прием; в настоящее время для осуществления концепции более длительной постоянной стимуляции дофаминовых постсинаптических рецепторов стриатума более целесообразным является назначение леводопы с большей кратностью приема для стабилизации уровня препарата в плазме.

Однако следует предостеречь и от практики назначения частых (более 7-8 раза в сутки) субтерапевтических доз препаратов леводопы, что не обеспечивает достаточного контроля двигательных нарушений и приводит к превышению суточной дозы леводопы.

В последние годы обсуждаются клинические проявления дизрегуляционного дофаминового синдрома у больных БП, принимающих высокие суточные дозы леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов [3]. Он проявляется широким спектром нарушений поведения с навязчивым бесконтрольным необоснованным приемом высоких суточных доз дофаминергических препаратов, что сопровождается эйфорией, гипоманиакальным состоянием, нарушением аппетита, немотивированной агрессией, иногда социальной изоляцией. Факторами риска развития этого синдрома являются: дебют заболевания в молодом возрасте, мужской пол пациента, семейный анамнез, отягощенный психическими заболеваниями, предшествующее злоупотребление алкоголем; а также - наркомания, депрессия, игромания, шопингомания, гиперсексуальность и пандинг (сложные стереотипные движения, напоминающие целенаправленные действия, в виде бессмысленного перекладывания, собирания, перестановки различных предметов). Как правило, дизрегуляционный синдром сопровождается резким усилением лекарственных дискинезий в связи с превышением терапевтических суточных доз [13].

Часто на практике приходится сталкиваться с неоправданной заменой одного препарата леводопы на другой, что связано с трудностями лекарственного обеспечения в конкретный период времени или с фармакоэкономическими аспектами терапии. При этом неврологом неправильно высчитывается доза вновь назначенного пациенту препарата леводопы, меняется кратность приема и величина однократной дозы. Кроме того, часто врач переводит больного со стандартной формы препарата на быстродействующую, вызывая появление феномена истощения дозы; либо врач назначает пролонгированную форму леводопы, не учитывая, что ее биодоступность на 15-30% ниже, чем у стандартных препаратов. Таким образом снижается эффективность фармакотерапии и комплаентность больного БП.

Опыт работы Центра экстрапирамидных заболеваний показал, что довольно часто замена оригинального препарата дженериком приводит к уменьшению эффективности лечения БП. Дженерики - это лекарственные средства, обладающие доказанной биоэквивалентностью и терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом аналогичного состава, на который истек срок патентной защиты. Известно, что цена дженерика значительно ниже, чем оригинального препарата, т.к. производители дженерика не несут затрат на разработку, исследование и рекламу новых лекарств. Дженерики содержат то же активное лекарственное вещество, что и оригинальные препараты, но могут отличаться вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями) [1].

На кафедре неврологии Российской медицинской академии последипломного образования и в Центре экстрапирамидных заболеваний в натуралистических условиях было проведено отрытое сравнительное исследование фармакотерапевтической эффективности оригинального препарата наком и дженерика тидомет.

Целью исследования явилось сравнение фармакотерапевтической эффективности препарата наком и дженерика тидомет при лечении больных БП на ранних и развернутых стадиях заболевания.

Обследованы 65 пациентов БП. Средний возраст пациентов БП составил 72,3±5,6 года. У 13 (20%) пациентов отмечалась акинетико-ригидная форма, у 52 (80%) - смешанная клиническая форма заболевания. По темпу прогрессирования заболевания больные распределялись следующим образом: у 55 (84,6%) пациентов наблюдался умеренный, у 2 (3,1%) - быстрый, у 8 (12,3%) - медленный темпы прогрессирования БП. Больные, вошедшие в исследование, были разделены на 2 группы.

Первую группу составили 40 больных БП, которые раньше не получали препараты леводопы (de novo). В группе преобладали больные женского пола, степень тяжести БП не превышала 2,5 балла по шкале Хен-Яра; длительность заболевания составляла не более трех лет (табл. 4).

Вторую группу составили 25 больных БП на развернутых стадиях заболевания с моторными флюктуациями.

В этой группе пациентов отмечалось преобладание женщин; длительность заболевания в среднем составила 11,0±1,7 года (табл. 6).

Динамика показателей двигательной и повседневной активности оценивалась через месяц после коррекции противопаркинсонической терапии.

Двигательные нарушения оценивались по шкале UPDRS (3 часть) (Unified Parkinsons Disease Rating Scale) [7] и шкале Хен-Яра[10].

Повседневная активность оценивалась по шкале UPDRS (2 часть).

Наличие моторных и вегетативных флюктуаций анализировалось у пациентов второй группы по шкале WOQ-9 [23].

Продолжительность действия препаратов леводопы оценивалась по дневникам самооценки пациента, в которых больной отмечал время приема, начала действия, продолжительность действия и время окончания эффекта разовой дозы леводопы.

Когнитивные расстройства оценивались по шкале MMSE (Mini-Mental State Examination) [9], батарее лобных тестов [6] и тесту рисования часов. Оценка нейропсихологических функций была необходима ввиду противоречивых данных о влиянии дисбаланса дофамина в головном мозге на когнитивные функции [4].

На фоне терапии препаратами леводопы у пациентов БП 1-й группы (de novo) статистически достоверное улучшение двигательных показателей отмечалось в обеих подгруппах, получавших или наком, или тидомет форте. Однако, более значимый регресс двигательных расстройств по шкале Хен-Яра и UPDRS (3 часть) отмечался у пациентов БП, принимающих наком (на 20,8 и 16,3% соответственно) по сравнению с больными БП, получающими дженерик (на 13,0 и 10,2%). Показатели повседневной активности у больных обеих подгрупп имели тенденцию к улучшению (табл. 5).

На фоне терапии препаратами леводопы у пациентов БП de novo отмечалась тенденция к уменьшению выраженности когнитивного дефицита; более значимое улучшение было выявлено в тесте рисования часов в подгруппе больных БП, принимающих препарат наком (табл. 9).

По результатам проведенного исследования после коррекции дозы леводопы (табл. 3) отмечено достоверное уменьшение выраженности двигательных нарушений и улучшение показателей повседневной активности во второй группе больных БП с моторными флюктуациями в обеих подгруппах. Обращает на себя внимание более значительное улучшение показателей повседневной активности в подгруппе больных БП, получающих препарат наком (на 18,6%) после коррекции терапии (табл. 7).

В результате исследования был установлен более длительный эффект действия разовой эквивалентной дозы накома у пациентов БП с моторными флюктуациями (табл. 8).

В проведенном исследовании оценивалась безопасность принимаемых препаратов леводопы. Побочные эффекты в обеих группах больных, получающих наком и тидомет форте проявлялись преимущественно гастроинтестинальными симптомами и в меньшей степени - кардиоваскулярными.

Таким образом, в проведенном исследовании было отмечено достоверное улучшение двигательной активности у пациентов с БП de novo с более значимым регрессом балльной оценки по шкале Хен-Яра и UPDRS (3 часть) в подгруппе больных, получающих препарат наком.

В подгруппе больных БП с моторными флюктуациями, получавших наком, установлено статистически значимое улучшение двигательных расстройств и повышение показателей повседневной активности по шкале Хен-Яра и UPDRS (2 и 3 часть) после коррекции суточной дозы леводопы, а также более длительный период действия разовой дозы препарата по сравнению с подгруппой пациентов, получавших тидомет.

При оценке безопасности фармакотерапии у пациентов БП при приеме накома и дженерика тидомета было отмечено незначительное преобладание гастроинтестинальных, в меньшей степени - кардиоваскулярных побочных эффектов.

Таким образом, полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной генерической линии возможна только после проведения сравнительных клинических исследований на группах больных, сопоставимых по возрасту, степени тяжести и продолжительности заболевания.