В течение последних десятилетий благодаря повышению уровня оказания реанимационной и нейрохирургической помощи наблюдается снижение летальности пострадавших после тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Параллельно с этим увеличивается число пациентов, длительное время остающихся в бессознательном состоянии, продолжительность которого отрицательно коррелирует с дальнейшим восстановлением психической деятельности [5, 16, 20, 21]. Поэтому все более актуальной становится проблема сокращения длительности бессознательного состояния у пациентов с тяжелой ЧМТ. Учитывая участие катехоламинов (КА) в ответе организма на травматический стресс, а также их нейромедиаторную функцию в мозге, важную для осуществления психической деятельности, поддержания уровня сознания, необходима оценка динамики содержания КА в плазме крови у пострадавших с тяжелой ЧМТ на всех этапах восстановления сознания.

Целью исследования была оценка уровня КА в плазме крови и определение вариантов их динамики на разных этапах восстановления сознания, а также сопоставление выделенных вариантов динамики КА у пациентов с нейровизуализационными данными о наличии или отсутствии двустороннего повреждения лобных долей и повреждения глубинных структур мозга.

Концентрацию КА - норадреналина (НА), дофамина (ДА) и адреналина (А) в плазме крови, взятой из периферической вены, измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (всего 244 исследования). Период между последовательными исследованиями составлял 7 дней.

Динамика КА оценивалась на 4 основных этапах состояния сознания [3, 4]; I - бессознательные состояния (кома, вегетативное состояние, акинетический мутизм); II - угнетенное сознание с крайне ограниченным контактом (мутизм с пониманием речи, дезинтеграция речи); III - дезинтегрированное сознание (амнестическая спутанность и переходные амнестические синдромы, в частности корсаковский); IV - ясное сознание с восстановлением всех формальных его признаков.

Для определения топографии поражения головного мозга использовали неврологическую оценку и методы прижизненной нейровизуализации - рентгеновскую и магнитно-резонансную томографию (КТ, МРТ).

Статистическую оценку проводили с использованием непараметрических критериев: коэффициента ранговой корреляции Спирмена, критериев Фишера, Уилкоксона, Манна-Уитни.

Обследовали 48 пострадавших с тяжелой ЧМТ (с изначальной комой, длившейся не менее 12 ч). Среди них были 36 мужчин и 12 женщин в возрасте от 12 до 56 лет (средний - 31,9±10,9 года).

В остром периоде ЧМТ (на 1-10-е сутки, в среднем - 2,4±1,6) в стационар поступили 33 пациента, в подостром - 2 (18-е и 43-е сутки), с последствиями ЧМТ - 13 пациентов (от 109 до 653 сут; среднее 246±161).

Были выделены две группы наблюдений.

1-ю группу составили 34 пострадавших (31,5±9,7 года) с признаками первичного повреждения глубинных структур головного мозга: повреждение ствола у 7 (21%), подкорковых структур - у 11 (32%), ствола и подкорковых структур - у 16 (47%) пациентов (табл. 1).

2-ю группу составили 14 пострадавших (35,2±11,5 года) с ЧМТ без повреждения глубинных структур мозга. Длительность комы в этой группе варьировала от 2 до 19 сут (7,4±4,9). У пациентов этой группы отмечалась преимущественно очаговая ЧМТ с очагами в коре и подкорковом белом веществе. В большинстве наблюдений (71%) имелось двустороннее повреждение лобных долей.

Учитывая влияние КА на тонус сосудов и артериальное давление, отдельно выделены исследования крови в остром периоде ЧМТ (в коме и посткоматозных бессознательных состояниях) с наличием гемодинамической нестабильности с тенденцией к артериальной гипотонии. Во всех наблюдениях для коррекции артериальной гипотонии были использованы α-адреномиметики (фенилэфрин) и катехоламины (дофамин). Данные, полученные на фоне введения этих препаратов, были исключены из статистического анализа ввиду их выраженного влияния на уровни КА в крови.

Содержание ДА в плазме крови у пациентов 1-й группы оставалось выше нормы в бессознательном состоянии и на II и III этапах состояния сознания. Однако уровень ДА значимо повышался (в 2 раза, p=0,04) при переходе со II на III этап состояния сознания. В ясном сознании уровень ДА находился в основном в пределах нормы. Уровень ДА у пациентов 2-й группы также оставался повышенным при всех состояниях сознания, кроме ясного. В отличие от пациентов 1-й группы, уровень ДА у них снижался в два раза (p=0,04) при переходе со II на III этап восстановления сознания (рис. 1).

Концентрация НА в плазме крови у пациентов 1-й группы оставалась повышенной на I и II этапах состояния сознания, причем самые высокие значения НА отмечались в бессознательном состоянии. У пациентов 2-й группы уровень НА колебался (чаще в нормальных пределах) при всех изученных состояниях сознания и, как правило, достигал нормальных значений к этапу дезинтегрированного сознания (рис. 2).

Уровень А у пациентов обеих групп чаще оставался выше нормы на всех этапах состояния сознания либо колебался между повышенными и нормальными значениями вне зависимости от стадии восстановления сознания (рис. 3).

При сопоставлении концентрации НА и ДА в динамике было обнаружено, что характер их совместных колебаний изменяется в процессе восстановления сознания. Однонаправленные колебания уровней НА и ДА были определены как КА-ассоциация, разнонаправленные - КА-диссоциация. КА-диссоциации отмечались преимущественно в бессознательном состоянии. Переход на более высокий уровень сознания (начиная с этапа угнетенного сознания с крайне ограниченным контактом) у большинства пациентов сопровождался появлением КА-ассоциации (см. пример на рис. 4).

Однако при сравнительном анализе у 12 из 13 пациентов подгруппы 1А, дошедших до этапа угнетенного сознания с крайне ограниченным контактом, отдельные периоды КА-диссоциации появлялись на данном этапе, чередуясь с КА-ассоциацией. У пациентов подгруппы 1Б таких эпизодов не отмечалось (р=0,02). Таким образом, КА-ассоциация у пациентов подгруппы 1А была вначале непостоянной и устанавливалась только к началу III этапа восстановления сознания.

На этапе бессознательного состояния концентрации НА и ДА имели тенденцию к отрицательной корреляции у пациентов подгруппы 1А (r=–0,33). У пациентов подгруппы 1Б и 2-й группы корреляционная связь НА и ДА отсутствовала.

На этапе угнетенного сознания с крайне ограниченным контактом наблюдалась тенденция к положительной корреляции НА и ДА для подгруппы 1А и 2-й группы, более выраженная для 2-й группы (r=0,26; p=0,34 и r=0,43; p=0,29 соответственно). У пациентов подгруппы 1Б отмечалась значимая положительная корреляция НА и ДА.

На этапе дезинтегрированного сознания корреляции НА и ДА зависели от наличия или отсутствия в клинической картине эпизодов психомоторного возбуждения. При наличии таких эпизодов наблюдалась значимая отрицательная корреляция НА и ДА (r=–0,85) у пациентов подгруппы 1А и тенденция к отрицательной их корреляции (r=–0,37) у пациентов 2-й группы. Среди пациентов подгруппы 1Б эпизодов психомоторного возбуждения зарегистрировано не было. При отсутствии эпизодов психомоторного возбуждения на этапе дезинтегрированного сознания отмечалась значимая положительная корреляционная связь НА и ДА (r=0,81) у пациентов подгруппы 1А и тенденция к положительной корреляции этих КА (r=0,60) у пациентов подгруппы 1Б. Во 2-й группе не было случаев с отсутствием эпизодов психомоторного возбуждения.

На этапе ясного сознания у всех пациентов наблюдалась схожая динамика НА и ДА, поэтому они были объединены в одну группу для статистического анализа, выявившего тенденцию к положительной корреляции НА и ДА (r=0,45).

Известно, что поражение ствола мозга может вызывать психопатологическую симптоматику, сходную с двусторонним поражением лобных долей и что через норадренергическую систему мозгового ствола осуществляется контроль активности симпатической нервной системы [1, 7, 11, 13, 15]. Поэтому в подгруппах 1А и 1Б был проведен сравнительный анализ пациентов с наличием очагов в стволе головного мозга, верифицированным по данным МРТ (у 11 пациентов подгруппы 1А и 8 пациентов подгруппы 1Б), и их отсутствием (5 пациентов из подгруппы 1А и 6 пациентов подгруппы 1Б).

Из табл. 3 видно, что у пациентов с поражением ствола головного мозга отмечается тенденция к положительной корреляции или значимая положительная корреляция уровней НА и ДА в плазме крови на этапах угнетенного и дезинтегрированного сознания (более выраженная у пациентов без двустороннего поражения лобных долей).

Состояние 37 пациентов было оценено по шкале исходов Глазго (ШИГ) через 2,5-3 мес после ЧМТ. Хорошее восстановление (4-5 баллов по ШИГ) отмечалось у 12 (32,4%), глубокая инвалидизация (3 балла по ШИГ) - у 20 (54,1%), вегетативное состояние (2 балла) - у 3 (8,1%), умерли 2 (5,4%) человека. Время, прошедшее от момента ЧМТ до появления КА-ассоциации, составляло у этих пациентов от 6 до 328 сут: для подгруппы 1А - 105±119, для подгруппы 1Б - 119±124, для 2-й группы - 53±64 сут. Длительность периода до появления КА-ассоциации отрицательно коррелировала с оценкой по ШИГ (r=–0,74; p=0,0003).

В результате проведенного исследования впервые были выделены два варианта динамики в плазме крови уровней НА и ДА в процессе восстановления сознания у пациентов с тяжелой ЧМТ - КА-диссоциация и КА-ассоциация. В бессознательном состоянии отмечались разнонаправленные изменения уровней НА и ДА, которые были определены как КА-диссоциация. При появлении у пациентов признаков сознания (требующего взаимодействия коры головного мозга и нижележащих структур) КА-диссоциация сменялась КА-ассоциацией. КА-диссоциация полностью исчезала у пациентов с повреждением только одной лобной доли или без повреждения лобных долей и частично сохранялась, перемежаясь с периодами КА-ассоциаций, у пострадавших с повреждением обеих лобных долей. На этапе дезинтегрированного сознания было выявлено наличие достоверной отрицательной корреляции между концентрациями НА и ДА у пациентов с эпизодами психомоторного возбуждения и положительной корреляции уровней этих КА у пациентов без таких эпизодов.

Показано также влияние поражения ствола головного мозга на динамику КА плазмы крови: у пациентов с отсутствием поражения ствола отмечается тенденция к отрицательной корреляции или отрицательная корреляция уровней НА и ДА в плазме крови, что, возможно, соответствует длительной активации симпатико-адреналовой системы у таких пациентов в отличие от пациентов с поражением ствола. В работе М.В. Пясецкой [6] при изучении экскреции КА с мочой у пострадавших с ЧМТ было показано, что для пациентов со срединно-стволовым уровнем поражения характерно быстрое (на 2-е сутки) истощение симпатико-адреналовой системы, выражавшееся в падении экскреции КА.

Есть основание полагать, что установленное изменение характера динамики НА и ДА является не случайным, а обусловленным постепенным, последовательным восстановлением функций ствола (преобладание норадренергической системы), подкорковых структур мозга (преобладание дофаминергической системы) и в последнюю очередь коры (особенно интегративного взаимодействия ее лобных отделов). Такая закономерность восстановления связей между структурами мозга после выхода из комы вследствие ЧМТ была выявлена ранее [2, 5]. Кроме того, кора лобных долей посредством взаимодействия с норадренергическим центром ствола участвует в регуляции активности симпатической нервной системы [7, 11, 15]. Таким образом, возможно, что КА-диссоциация у пациентов с повреждениями обеих лобных долей была обусловлена нарушением регуляции симпатической нервной системы, имеющей в своем составе норадренергические и дофаминергические волокна [8], которые в свою очередь являются основными источниками НА и, возможно, ДА в крови.

В настоящем исследовании было обнаружено значимое повышение уровня ДА у пострадавших с двусторонним повреждением лобных долей и значимое его снижение у пациентов с отсутствием повреждения двух лобных долей при переходе от этапа угнетенного сознания с крайне ограниченным контактом к этапу дезинтегрированного сознания. Выявленный факт интересен тем, что ДА в нормальном мозге в состоянии бодрствования играет важную роль в мотивационных процессах, а также в процессе поиска новой информации, т.е. в исследовательском поведении, поддержании внимания и формировании возбуждения в ответ на новые стимулы (процессы, напрямую связанные с функцией лобных долей мозга) [9, 10, 12, 14]. Кроме того, необходимо отметить, что для медиаторных процессов, происходящих в коре лобных долей (в отличие от подкорковых структур), характерно наличие единого механизма синаптического обратного захвата для НА и ДА [22], что может быть использовано для патогенетически обоснованной фармакологической коррекции дисфункции лобных долей.

Таким образом, изменение динамики содержания КА (смена КА-диссоциации на КА-ассоциацию) при появлении первых признаков восстановления сознания у пострадавших с тяжелой ЧМТ, вероятно, отражает процессы, происходящие в мозге при повышении уровня сознания.

Более длительный период КА-диссоциации у пациентов с двусторонним повреждением лобных долей и зависимость динамики НА и ДА от наличия очагов в стволе подтверждают данные о влиянии лобных долей мозга на активность симпатической нервной системы, осуществляемое через норадренергическую систему ствола [7, 11, 13, 15].

В настоящей работе не было возможности оценить степень проницаемости гематоэнцефалического барьера [17]. Однако в литературе имеются данные о существовании тесной связи между уровнями КА в крови и спинномозговой жидкости у пациентов с гидроцефалией [18] и даже с интактным гематоэнцефалическим барьером [19].

Таким образом, при тяжелой ЧМТ происходит нарушение взаимодействия между норадренергической и дофаминергической системами мозга, которое проявляется расстройством сознания и характеризуется КА-диссоциацией в плазме крови. Повышение уровня сознания сопровождается сменой КА-диссоциации КА-ассоциацией. Мониторинг и сопоставление уровней КА в крови у пострадавших с тяжелой ЧМТ может служить основой для выбора фармакологической коррекции длительных бессознательных состояний.

По результатам проведенного исследования могут быть сформулированы общие выводы.

Существуют два варианта динамики уровней НА и ДА в плазме крови после тяжелой ЧМТ. Речь идет о КА-диссоциации, определяющейся разнонаправленными изменениями НА и ДА, характерной для бессознательных состояний, и КА-ассоциации - однонаправленных изменениях уровней НА и ДА, отмечающихся при появлении первых признаков сознания.

При двустороннем поражении лобных долей головного мозга КА-диссоциация характерна не только для бессознательных состояний, но и дезинтегрированного сознания, протекающего с эпизодами психомоторного возбуждения; при отсутствии таких эпизодов отмечаются однонаправленные изменения НА и ДА.

Поражение ствола головного мозга характеризуется более выраженной положительной корреляцией уровней НА и ДА в плазме крови на этапах угнетенного и дезинтегрированного сознания.

Достоверное изменение уровня ДА в плазме крови предваряет или совпадает с выходом из угнетенного сознания: повышение ДА характерно для наблюдений с двусторонним поражением лобных долей головного мозга, в других случаях отмечается его снижение.