Шмаков А.Н.

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия; Государственная новосибирская областная клиническая больница, Новосибирск, Россия ,

Касымов В.А.

Кохно В.Н.

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия

Адъюванты интенсивной терапии острой церебральной недостаточности новорожденных

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(2): 60-63

Просмотров : 13

Загрузок :

Как цитировать

Шмаков А. Н., Касымов В. А., Кохно В. Н. Адъюванты интенсивной терапии острой церебральной недостаточности новорожденных. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(2):60-63.

Авторы:

Шмаков А.Н.

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия; Государственная новосибирская областная клиническая больница, Новосибирск, Россия ,

Все авторы (3)

Ассортимент фармакологических средств, применяемых в интенсивной терапии, весьма ограничен. Необходимость профилактики или купирования ведущего синдрома критического состояния диктует использование средств замещения жизненно важных функций с целью восстановления ауторегуляции церебрального кровотока, системной гемодинамики, внешнего дыхания. Для решения этих задач достаточно небольшого количества медикаментов. Это препараты для инфузии, вазоактивные средства, анальгетики и седативные препараты. Кроме того, к основным методам интенсивной терапии относится респираторная (немедикаментозная) терапия. Все остальные средства, применяемые для лечения больных в критических состояниях, строго говоря, относятся к мерам патогенетической терапии. При этом чем тяжелее состояние, тем меньше показаний для расширения фармакотерапии. Для анестезиолога-реаниматолога отсюда вытекает потребность оценить: являются ли применяемые фармакологические средства патогенетической терапии адъювантами интенсивной терапии. Довольно часто такие оценки проводятся «по впечатлению», без статистического анализа. В результате допускаются систематические «ошибки второго рода» (отрицается эффект, объективно существующий). Это явление В.А. Руднов и Д.А. Вишницкий [2] определили как «скепсис маленьких отделений». Достаточно много и «ошибок первого рода» (эффект обнаруживается там, где его нет).

В связи с изложенным Новосибирский областной детский реанимационно-консультативный центр с момента своего основания считает одной из главных задач объективную оценку медикаментов, предлагаемых для лечения тяжелобольных, с целью выяснения: является ли медикамент адъювантом базовой интенсивной терапии, или его применение не влияет положительным образом на конечный результат лечения критических состояний и может быть отсрочено [3]. За период 1994-2009 гг. в центре выполнены исследования эффективности актовегина, «гипер-ХАЭС», даларгина, десферала, клонидина, кортексина, магнезии, маннитола, реамберина, фраксипарина, фуросемида. По результатам этих исследований исключены из протокола интенсивной терапии острой церебральной недостаточности: актовегин, реамберин, фуросемид; сужены показания к применению «гипер-ХАЭС», клонидина, магнезии, маннитола, фраксипарина. Даларгин, десферал, кортексин включены в протокол как стандартные позиции лечения.

Данная работа подводит итог наших исследований клинических эффектов кортексина при лечении критических состояний у детей.

Материал и методы

Эффективность кортексина в интенсивной терапии новорожденных

Для оценки влияния кортексина на результаты интенсивной терапии новорожденных методом конвертов были сформированы 3 выборки из 289 детей в возрасте 0-6 суток внеутробной жизни, эвакуированных из центральных районных больниц (ЦРБ) на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) по поводу острой церебральной недостаточности, определявшей тяжесть состояния. Критериями исключения из исследования стали: отклонения на этапе пребывания в ЦРБ от стандартного протокола базовой интенсивной терапии, принятого в областной клинической больнице; масса ребенка менее 1250 г.

Внутри каждой выборки методом конвертов были выделены группы: 1-я (n=101) - дети, которым перед транспортировкой был введен кортексин внутримышечно в дозе 12 мг/м2 площади поверхности тела; 2-я (n=66) - дети, которым перед транспортировкой в мышцу был введен плацебо-раствор (0,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия) и его введение продолжалось ежедневно в течение 2 суток, а с 3 суток проведен курс внутримышечного введения кортексина в дозе 12 мг/м2 площади поверхности тела ежедневно в течение 5 суток; 3-я (n=122) - дети, которым перед транспортировкой был введен внутримышечно плацебо-раствор и его введение продолжалось ежедневно в течение 8 суток. В 1-й группе методом конвертов выделены подгруппы: 1а - 62 пациента, которым продолжен курс кортексина в течение 5 суток в тех же суточных дозах, 1б - 39 пациентов, которым кортексин был введен однократно.

По массе тела, постнатальному возрасту и характеру патологии группы были практически идентичны. Не было существенных отличий в длительности транспортировки. Протокол интенсивной терапии был унифицирован.

Оцениваемым результатом исследования было число умерших в группах в первые 2 суток после эвакуации (оценка влияния кортексина на реализацию стресса транспортировки) и 28-дневная летальность (оценка конечного результата).

Эффективность кортексина в интенсивной терапии черепно-мозговой травмы (ЧМТ)

Эффективность применения кортексина при ЧМТ изучали у детей в возрасте 2-15 лет, что связано с необходимостью стандартной оценки уровня сознания по шкале комы Глазго (ШКГ), интерпретация которой у детей 1-го года жизни субъективна.

В исследовании участвовали 33 ребенка, доставленные с места происшествия непосредственно в детское отделение реанимации и интенсивной терапии Областной клинической больницы в течение 45 мин с момента ЧМТ, с оценкой по ШКГ 8 и менее баллов.

Методом конвертов были сформированы 3 группы: А - 12 больных, которым при поступлении ввели кортексин в мышцу в дозе 12 мг/м2 площади поверхности тела и в течение 3 суток проводили постоянную инфузию кортексина в дозе 12 мг/м2 в сутки; Б - 13 человек, которым введение кортексина по той же схеме проведено, начиная с 3 суток с момента поступления; В - 8 человек, получавших плацебо-раствор (0,9% хлорид натрия) с момента поступления до 3 суток.

К 28 суткам умерли 4 (12,1%) ребенка: 1 - в группе А, 2 - в группе Б и 1 - в группе В. По точному критерию Фишера межгрупповых различий по числу умерших в группах не было.

Среди выживших оценивали: к 28 суткам лечения - число больных с оценкой по ШКГ 10 баллов и ниже; на 2-е и 4-е сутки лечения - уровень кортизола и стандартный клиренс мочевины по Вельтищеву.

Влияние кортексина на уровень углеводного обмена в церебральных структурах

О состоянии углеводного обмена в структурах головного мозга судили на основании коэффициента «глюкоза в спинномозговой жидкости/гликемия», определяемом при спинномозговых пункциях.

Данное исследование выполнялось на случайной выборке из 87 детей в возрасте 0-3 года с менингоэнцефалитами нетравматического генеза.

Исследование проводилось: при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии (1-й этап); через 24 ч лечения (2-й этап) и через 72 ч лечения (3-й этап). В основную группу вошли 52 больных, получавших кортексин с 1-го дня лечения; контрольную группу составили 35 пациентов, в лечении которых кортексин не применяли. По остальным параметрам программы лечения в обеих группах были идентичны.

Результаты и обсуждение

Эффективность кортексина в интенсивной терапии новорожденных

При сравнении числа умерших (табл. 1) видно статистически значимое отличие 1-й (1а+1б) группы от 3-й группы плацебо (χ2=4,131; р<0,05).

Между 2-й и 3-й группами значимых отличий нет как в отношении конечного результата (χ2=0,058; р<0,9), так и ранней летальности (χ2=1,411; р<0,3). Следовательно, отсроченное назначение курса кортексина не снижало риска смертельного исхода. В то же время при сравнении подгруппы 1б с 3-й группой видно, что однократное введение кортексина было также неэффективным (χ2=0,034; р<0,9), а сопоставление подгрупп 1а и 1б иллюстрирует высокую эффективность кортексина, введенного в предвидении стресса транспортировки и поддержанного последующим коротким курсом (χ2=6,199; р<0,02).

Объяснение полученных результатов базируется на позитивной гипотезе, вытекающей из механизма действия препарата и специфики физиологии новорожденных. На 2-е сутки внеутробной жизни приходится пик периода напряжения стресса родов, то есть адренергии, а также ассоциированной с ней активности болевых NMDA-рецепторов. В физиологических условиях этот период сменяется периодом адаптации, но при наслоении интранатальной патологии резерв адаптации быстро истощается, и стресс транспортировки, связанный с шумом, ускорениями, болью может привести к срыву адаптации. Тогда эустресс становится дистрессом. Кортексин, изменяя соотношение «ГАМК/глутамат» в пользу ГАМК, снижает активность NMDA-рецепторов. Снижая темп инактивации серотонина, кортексин блокирует избыточное освобождение катехоламинов из депо и, тем самым, снижает риск истощения симпатической системы и продлевает период адаптации. Гипотезу можно считать доказанной, если применение кортексина вызовет: повышение болевого порога; снижение упорядоченности сердечного ритма; нормализацию гликемии.

Объективным признаком боли у новорожденных принято считать повышение систолического артериального давления (АД) и (или) частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 15% и более от базового уровня после болевой стимуляции [1]. Мы оценили прирост ЧСС после стимула (внутримышечной инъекции) и выразили этот показатель в % к базовому уровню. Этапы: «а» - в течение 1-го часа после транспортировки, «б» - через 24 ч (табл. 2).

При сравнении по методу Ньюмена-Кейлса на этапе «а» различий между группами не получено. На этапе «б» показатель достоверно (p<0,05) снизился в подгруппе 1а, не изменился в подгруппе 1б и достоверно повысился в группах 2 и 3. В этих группах прирост ЧСС был достоверно выше, чем в подгруппе 1б и тем более, чем в подгруппе 1а. Таким образом, введение кортексина снижало реакцию на боль.

Мерой симпатотонии считается упорядоченность сердечного ритма [4]. Количественный анализ сердечного ритма предполагает определение моды, амплитуды моды, вариационного размаха и вычисление индекса напряжения. Но для выявления тенденции упорядоченности ритма достаточно сравнения стандартных отклонений при записи ряда кардиоинтервалов.Чем меньше стандартное отклонение, тем монотоннее ритм и тем выше симпатотония.

В 1-й ч после транспортировки всем пациентам записали по 50 кардиоинтервалов с вычислением средней продолжительности электрического цикла и стандартного отклонения. Даже при сравнении средних и стандартных отклонений в группах заметны межгрупповые различия в продолжительности циклов и величин стандартных отклонений: 424,7±51,44; 372,7±30,12 и 399,3±30,02 мс в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно. В 1-й группе длительность цикла оказалась достоверно больше, чем во 2-й и 3-й группах (р<0,05; критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони). Индивидуальные значения стандартных отклонений сравнили по критерию Манна-Уитни: во 2-й и 3-й группах они были достоверно (р<0,001) короче, чем в 1-й. Таким образом, введение кортексина перед транспортировкой лимитировало снижение вариабельности сердечного ритма как проявления симпатотонии.

Гликемия не менее 2,8 ммоль/л является необходимым условием для продолжительной (более 60 мин) транспортировки новорожденного, поэтому все пациенты до начала эвакуации не имели различий по этому показателю. После эвакуации отмечены межгрупповые различия гликемии, нивелированные к исходу 1 суток после эвакуации (табл. 3).

При сравнении полученных результатов по критерию Ньюмена-Кейлса выявлено, что в подгруппах 1а и 1б уровень гликемии после транспортировки не снизился, а во 2-й и 3-й группах заметно достоверное (р<0,05) снижение гликемии после транспортировки с полной ее нормализацией к исходу 1 суток после эвакуации. Таким образом, однократное введение кортексина в наших наблюдениях препятствовало снижению гликемии во время длительных транспортировок новорожденных. В целом сформулированная гипотеза достаточно обоснована.

Эффективность кортексина в интенсивной терапии ЧМТ

К 28-му дню в группе А детей с оценкой по ШКГ 10 баллов не было, в группе Б такая оценка была у 5 человек, в группе В - у 2. Различия по критерию уровня сознания были достоверны между группами А и Б (р=0,035; двусторонний точный критерий Фишера), между группами Б и В достоверных различий не было. Таким образом, необходимым условием эффективности кортексина при тяжелой ЧМТ оказалось начало его введения в пределах «золотого часа». При выполнении этого условия кортексин проявил свойства церебропротектора.

Высокие значения уровня кортизола в плазме и стандартного клиренса мочевины отражают белковый гиперкатаболизм и, следовательно, высокий уровень функционирования симпатической системы.

По уровню кортизола (табл. 4) в плазме на 2-е сутки после ЧМТ статистически значимых различий между группами А и Б не получено; достоверно (р<0,05; критерий Манна-Уитни) различались группы Б и В.

На 4-е сутки уровень кортизола в группе А оказался существенно ниже, чем в группах Б и В (р<0,0001), а статистически значимых различий между группами Б и В не получено. Таким образом, стресс-лимитирующий эффект кортексина выявлен, но только при начале использования препарата в пределах «золотого часа».

На 2-е сутки ЧМТ клиренс мочевины (табл. 5) в группе А был значительно ниже, чем в группах Б (р<0,02; критерий Манна-Уитни) и В (р<0,01);

достоверных различий между группами Б и В выявлено не было. На 4-е сутки клиренс мочевины в группе А продолжал снижаться и был существенно ниже, чем в группах Б и В (р<0,001); различий между группами Б и В по-прежнему не было. Средней величиной стандартного клиренса мочевины в возрасте от 2 до 13 лет считается 72-78 мл/мин. Меньшие значения характеризуют анаболическую, а большие - катаболическую направленность обмена азота. Таким образом, через 2 суток с момента начала лечения во всех группах отмечен белковый гиперкатаболизм, но раннее применение кортексина способствовало быстрой нормализации усвоения азота. Отсроченное применение кортексина было неэффективным. В целом кортексин способствовал лимитированию стресса, преодолению посттравматического гиперкатаболизма и восстановлению сознания.

Влияние кортексина на уровень углеводного обмена в церебральных структурах

Результаты исследования приведены в табл. 6.

В основной группе коэффициент отчетливо повысился на этапе 2 и нормализовался на этапе 3 (р<0,05; критерий Ньюмена-Кейлса), в контрольной группе коэффициент даже к этапу 3 оставался существенно ниже нормы. Данные таблицы иллюстрируют быстрое восстановление соотношения концентраций глюкозы в спинномозговой жидкости и капиллярной крови до нормального на фоне применения кортексина. Конечный результат лечения в данном исследовании отличался от результата применения кортексина при ЧМТ. Среди детей с менингоэнцефалитами в основной группе умерли 7 (13,5%) человек, в контрольной - 13 (37,1%); различия статистически значимы (χ2 = 5,357; р<0,05). Таким образом, выявлена связь между углеводным обменом в головном мозге и исходом воспалительных заболеваний ЦНС у детей.

В заключение можно отметить, что проведенные исследования свидетельствуют о повышении эффективности интенсивной терапии у детей с острой церебральной недостаточностью при раннем использовании кортексина. Кортексин может рассматриваться как полезный адъювант интенсивной терапии острой церебральной недостаточности. Если понимать церебропротекцию как профилактику вредных эффектов реперфузии («реперфузионных парадоксов») в период ишемии головного мозга, то можно считать кортексин эффективным церебропротектором. Вероятно, с ранним использованием церебропротекторов связана их показательная эффективность в экспериментах, а запоздалое использование объясняет недостаточную эффективность этих препаратов при клиническом применении.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail