Шизофрения является важнейшей проблемой современной клинической психиатрии, что связано как с высокой распространенностью этого психоза (его частота в общей популяции населения достигает 1-3%), так и с недостаточной эффективностью существующих методов лечения [13]. Наиболее распространенной клинической формой шизофрении является параноидная шизофрения, которая нередко отличается развитием терапевтической резистентности к нейролептикам [11, 16].

В наших предыдущих работах [8, 19] были изложены основные представления о возможной роли иммунологических и метаболических расстройств в формировании терапевтической резистентности. Было, в частности, установлено, что редукция продуктивных психопатологических расстройств под влиянием традиционных психотропных средств, в том числе при наличии терапевтической резистентности, зависит не только от «психологического грунта», но и от иммунологического фона, на котором формируется заболевание [6, 11]. Было высказано предположение, что использование при шизофрении препаратов, нормализующих иммунологическую реактивность организма, может положительно влиять на эффективность антипсихотической терапии [4]. Кроме этого, были получены данные [5], свидетельствующие о том, что результаты терапии шизофрении могут зависеть от особенностей синдрома эндогенной «метаболической» интоксикации [5], который определяет развитие обострения заболевания.

Накопленный в клинической психиатрии опыт, в том числе наш собственный [11, 19], показывает, что применение общепринятых препаратов, прежде всего нейролептиков, при лечении больных шизофренией не только не обеспечивает восстановления иммунологического и метаболического гомеостаза, но может способствовать усугублению проявлений иммунодефицита [11, 19].

При разработке патогенетически обоснованных подходов к лечению параноидной шизофрении с наличием терапевтической резистентности наше внимание привлекла возможность использования комбинации иммунотропного препарата циклоферона и метаболически активного средства реамберина.

Циклоферон - современный иммуноактивный препарат, который относится к гетероароматичным соединениям класса акридионов, обладающий интерферониндуцирующими свойствами [2]. В экспериментальных условиях и клинических исследованиях установлена способность циклоферона регулировать антителообразование, естественную киллерную активность Т-лимфоцитов и стимулировать фагоцитоз, что сочетается с выраженным противовоспалительным эффектом препарата. Иммуномодулирующий эффект циклоферона проявляется в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза, при этом в зависимости от типа нарушений имеет место активация тех или иных звеньев иммунной системы [2, 12]. Циклоферон в клиническую психиатрию и наркологию, в том числе и для лечения больных шизофренией, был введен авторами данной статьи [3, 15].

Реамберин - препарат с детоксицирующим, антигипоксическим, антиоксидантным, гепато-, нефро- и кардиопротекторным действием. Главный фармакологический эффект реамберина обусловлен наличием в его составе 1,5% соли янтарной кислоты - сукцината натрия, который способен усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, активировать метаболические процессы в цикле Кребса и вследствие этого увеличивать внутриклеточный фонд макроэргических соединений - АТФ и креатинфосфата. Реамберин способен также активировать антиоксидантную систему ферментов и тормозить процессы липопероксидации, проявлять мембраностабилизирующее действие^[1]. Авторами данной статьи [11, 12] реамберин был впервые введен в клиническую психиатрическую практику, при этом установлено, что при лечении эндогенных психозов в полной мере реализуются все основные фармакологические свойства этого препарата - его детоксицирующее, антиоксидантное, органо- и цитопротекторное действие, направленное на восстановление метаболизма гепатоцитов, нормализацию функциональной активности нейронов головного мозга, паренхимы печени и почек [7, 14].

При сочетанном применении реамберина и циклоферона при лечении больных психиатрического профиля, в том числе шизофренией, удается добиться взаимного потенцирования позитивных эффектов этих препаратов [9]. Это и послужило основой для продолжения изложенных исследований.

Цель настоящей работы - оценка терапевтической эффективности комбинации циклоферона и реамберина при лечении больных параноидной шизофренией с наличием резистентности к нейролептикам.

Под наблюдением находились 160 больных параноидной шизофренией, 92 (57,5%) мужчины и 68 (42,5%) женщин в возрасте от 19 до 52 лет. Все они были госпитализированы в психоневрологический стационар по поводу обострения (рецидива) заболевания.

В соответствии с МКБ-10 [21] непрерывно-прогредиентный вариант течения шизофрении (F20.00) был диагностирован у 62 (38,75%) больных, приступообразно-прогредиентный (F20.01) - у 98 (61,25%).

Наличие терапевтической резистентности констатировалось в тех случаях, когда на протяжении 2 мес и более при проведении адекватно подобранной психофармакотерапии с применением современных нейролептиков полностью отсутствовал либо отмечался крайне незначительный терапевтический эффект проводимого лечения. При этом также учитывали возможности курабельности больного в зависимости от конкретного клинико-патогенетического варианта течения параноидной шизофрении [6].

Обследованные пациенты были рандомизированы на 2 группы - основную (90 пациентов) и группу сравнения (70 больных) по полу, возрасту, варианту клинического течения шизофрении и длительности заболевания. Всем пациентам в обеих группах назначали общепринятое согласно клиническому диагнозу лечение, которое включало нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты (в зависимости от выраженности того или иного психопатологического синдрома) в среднетерапевтических дозах. Кроме того, пациенты основной группы дополнительно получали комбинацию циклоферона и реамберина. Циклоферон назначали внутримышечно в виде 12,5% раствора по 2 мл 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд, далее по 2 мл через день еще 10 инъекций препарата. Затем на протяжении 30-40 дней вводили поддерживающую дозу циклоферона - по 2 мл 12,5% раствора 1 раз в 3 дня, либо применяли таблетированную форму - по 100 мг препарата 2 раза в неделю. Реамберин назначали по 400 мл инфузионно 1 раз в день с медленным внутривенным капельным введением раствора, в зависимости от достигнутого эффекта от 4-5 до 6-7 инфузий на курс лечения.

В процессе выполнения исследования все больные проходили психиатрическое, соматическое и клинико-психопатологическое обследование. Для целей патопсихологической диагностики использовалась методика MMPI в адаптации Ф.Б. Березина и соавт. (1976). При проведении биохимических исследований крови, кроме общепринятых показателей определяли концентрацию «средних молекул» (СМ) в сыворотке крови [10]. При этом исходили из того положения, что уровень СМ в крови является одним из самых информативных лабораторных критериев синдрома эндотоксикоза [1]. У наблюдавшихся пациентов изучали показатели клеточного звена иммунитета: содержание Т- (CD3+) и В-лимфоцитов (CD22+), субпопуляций Т-хелперов/индукторов (CD4+) и Т-супрессоров/киллеров (CD8+) в периферической крови с использованием цитотоксического теста [17] с применением моноклональных антител классов CD3+, CD4+, CD8+, CD22+ производства НВЦ «МедБиоСпектр» (Москва). Вычисляли иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 методом «иммунологического компаса», который трактовали как соотношение Т-лимфоцитов с хелперной и супрессорной активностью (Th/Ts) [18]. Функциональную активность Т-лимфоцитов изучали с помощью реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) при ее постановке микрометодом [20].

Статистическую обработку полученных цифровых данных осуществляли на персональном компьютере Intel Core 2 Duo с использованием одно- и многофакторного дисперсионного анализа (применялись пакеты лицензионных программ Microsoft Windows XP Professional, Microsoft Office 2007, Microsoft Excel Stadia 6.1/prof и Statistica). При этом учитывались основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях лечебных препаратов [20].

В основной группе больных, лечившихся психофармакологическими средствами в сочетании с циклофероном и реамберином, их позитивный эффект нередко проявлялся уже к концу 1-й - началу 2-й недели. Более выраженным эффект терапии был у больных с явлениями апатической депрессии, адинамии, вялости, а также рудиментарной кататонической симптоматики. Введение в комплекс терапевтических мероприятий циклоферона и реамберина обеспечивало более заметное улучшение общего самочувствия пациентов с повышением жизненного тонуса и возрастанием интереса к окружающему (больные начинали интересоваться родственниками, знакомыми, значительно расширялся круг их интересов в повседневной жизни). Перечисленные изменения отличали основную группу пациентов от группы сравнения, где они были значительно менее выражены.

При проведении лабораторных исследований было установлено, что до начала лечения в обеих группах отмечалось существенное повышение уровня СМ: в основной группе в среднем в 4,21 раза по отношению к норме (p<0,001), составляя 2,19±0,03 г/л; в группе сравнения - в 4,15 раза (p<0,001) - 2,16±0,05 г/л. Уже после 7 дней лечения в основной группе больных уровень СМ снизился в среднем в 2,04 раза по сравнению с исходным значением (p<0,001), тогда как за этот период в группе сравнения снижение концентрации СМ было в 1,23 раза (p=0,05). Соответственно этому концентрация СМ на 7-й день лечения в основной группе была в среднем в 2,06 раза выше нормы, а в группе сравнения - в 3,38 раза (p<0,01). На 14-й день лечения уровень СМ в крови больных основной группы снизился в среднем в 2,8 раза по отношению к их исходной концентрации в крови, а содержание СМ в крови больных группы сравнения за указанный период снизилось лишь в 1,51 раза (p<0,01). На 21-й день с момента начала лечения уровень СМ в крови больных основной группы снизился в среднем в 3,5 раза по сравнению с исходным показателем, а в группе сопоставления - в 1,93 раза. На 30-й день проводимой терапии у пациентов основной группы концентрация СМ в сыворотке крови снизилась до верхней границы нормы, в то время как в группе сравнения данный показатель в 1,98 раза превышал соответствующий показатель нормы (p<0,001) и был в 1,87 раза выше, чем в основной группе (p<0,001).

При проведении иммунологических исследований до начала лечения были установлены нарушения иммунных показателей, которые характеризовались снижением количества лимфоцитов с фенотипом CD3+ в абсолютном исчислении: в основной группе в среднем до 0,98±0,05 г/л, в группе сравнения - до 0,99±0,03 г/л, что было ниже нормы в 1,3 раза (p<0,05) (норма - 1,29±0,04 г/л). Относительное число Т-лимфоцитов с фенотипом CD3+ в основной группе было уменьшено до 52,8±1,7%, в группе сравнения - до 53,2±1,8%, что также было в 1,3 раза ниже нормы (p<0,05). Число циркулирующих CD4+-лимфоцитов составляло в абсолютном отношении у больных основной группы в среднем 0,65±0,02 г/л, у пациентов группы сравнения - в среднем 0,66±0,02 г/л, что было ниже нормы в 1,29 и 1,27 раза соответственно (p<0,01) (норма - 0,84±0,03 г/л). Относительное количество CD4+-клеток до начала лечения составляло у больных основной группы в среднем 34,9±1,1%, что было ниже нормы в 1,3 раза (p<0,01); у пациентов группы сопоставления - 35,3±1,2%, что ниже нормы в 1,29 раза. Число CD8+-лимфоцитов у больных параноидной шизофренией составляло до лечения в основной группе в среднем 0,37±0,02 г/л, в группе сравнения - в среднем 0,38±0,05 г/л (при норме 0,43±0,03 г/л; p>0,05); в относительном выражении - 19,9±1,1 и 20,2±1,2% соответственно (при норме 22,5±1,8%; p<0,05). Количество клеток с фенотипом CD22+ у больных основной группы составляло в среднем 0,32±0,02%, у пациентов группы сравнения - 0,33±0,02% при значениях нормы 0,42±0,02%. Число В-клеток составляло в основной группе пациентов 19,4±1,3 г/л, у больных группы сравнения - 19,8±1,2 г/л (норма - 22,5±1,3 г/л). Индекс CD4/CD8 (Th/Ts) у большинства обследованных больных имел четкую тенденцию к снижению, составляя в основной группе пациентов 1,75±0,02, а у больных группы сравнения - 1,74±0,02 при значениях нормы 2,03±0,02 (p<0,01). Показатель РБТЛ с ФГА, который отражает функциональную активность Т- лимфоцитов, до начала лечения был снижен в 1,42 раза по отношению к норме (p<0,01) у больных основной группы - 45,8±1,9%, а у лиц группы сравнения - в 1,39 раза - 46,7±2,0% при норме 65,5±1,8% (p<0,01).

Таким образом, у наблюдавшихся больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью до начала исследования имелись признаки вторичного иммунодефицитного состояния, преимущественно по относительному супрессорному варианту.

При повторном иммунологическом обследовании после завершения лечения, проведенного в рамках настоящей работы, было установлено, что в основной группе больных наблюдалась положительная динамика показателей клеточного звена иммунитета, при этом на момент завершения лечения изученные иммунные показатели в большинстве случаев не отличались достоверно от нормы. В то же время у больных группы сравнения позитивная динамика изученных иммунологических показателей была значительно менее выраженной: на момент завершения лечения сохранялась умеренная Т-лимфопения - число лимфоцитов с фенотипом CD3+ составляло в абсолютном исчислении в среднем 1,03±0,03 г/л, что было ниже нормы в 1,25 раза (p<0,01), или 58,2±1,9%, т.е. было снижено в 1,19 раза относительно нормы (p<0,05); количество Т-хелперов/индукторов (СD4+) в относительном исчислении было в 1,2 раза ниже нормы (p<0,01) и равнялось 38,2±1,1%, составляя в абсолютном исчислении в среднем 0,71±0,02 г/л, что было меньше нормы в 1,18 раза (p<0,05). Иммунорегуляторный индекс СD4/СD8 у больных группы сравнения на момент завершения основного курса терапии составлял 1,87±0,02, что было ниже нормы в 1,1 раза (p<0,05), показатель РБТЛ в основной группе на момент завершения лечения составлял 62,5±2,0%, что достоверно от нормы не отличалось (p>0,05), а у больных группы сравнения - 54,4±1,8%, что было ниже нормы в среднем в 1,2 раза (p<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о достаточной патогенетической обоснованности применения комбинации иммунотропного препарата циклоферона и современного детоксицирующего средства реамберина при лечении больных параноидной шизофренией. Особенно важным использование такого подхода может быть при терапии больных с наличием терапевтической резистентности к антипсихотическим средствам.