Широкий выбор противоэпилептических препаратов (ПЭП), ставших доступными в последние годы, с одной стороны делает более вероятным достижение ремиссии, с другой - удлиняет период попыток медикаментозного лечения у фармакорезистентных больных [15, 18, 42]. Это диктует необходимость индивидуализации выбора ПЭП не только на основании типа приступа и конкретного эпилептического синдрома, но и с учетом индивидуальных клинико-инструментальных характеристик эпилептического процесса у конкретного больного [10, 35].

Большинством экспертов для включения в стандарты лечения парциальных эпилепсий у детей рекомендуются карбамазепин (CBZ), препараты вальпроевой кислоты (VPA), топирамат (TPM) и окскарбазепин (OXC) [5, 6, 19, 20, 26, 27], последний из которых в России стал доступен недавно.

Эффективность ПЭП и спектр нежелательных эффектов может зависеть от локализации очага [8, 28, 38]. Данная работа продолжает наши предыдущие исследования, касавшиеся эффективности медикаментозного лечения при локализации очага в затылочной доле и медиальных структурах височной доли [2, 3].

Среди лобных эпилепсий выделяют несколько подтипов в зависимости от определяющей клиническую картину приступов локализации очага - фронтополярные, орбитофронтальные, цингулярные, оперкулярные, дорсолатеральные, прецентральные и приступы, исходящие из дополнительной моторной зоны [32]. Однако ряд авторов [29, 46] отмечают, что четкое определение локализации эпилептического очага в лобной доле не всегда возможно. В связи с этим на практике применяется подразделение лобных эпилепсий на 3 клинико-электроэнцефалографических синдрома: приступы, исходящие из дополнительной моторной зоны (ДМЗ), фокальные моторные приступы и психомоторные лобные приступы [43].

Целью данного исследования являлась сравнительная оценка эффективности CBZ, VPA и TPM в лечении симптоматических и криптогенных лобных эпилепсий у детей в зависимости от характеристик эпилептического процесса.

Для данного исследования были отобраны 277 пациентов (158 мальчиков и 119 девочек), начало заболевания у которых относилось к возрасту от 2 мес до 17 лет (средний 5,0±4,4 года).

В исследование были включены пациенты, диагноз симптоматической или криптогенной лобной эпилепсии у которых не вызывал сомнения, лечение осуществлялось согласно рекомендациям ILAE. Больные с семейным анамнезом, заставляющим заподозрить наличие идиопатической фокальной эпилепсии, из исследования были исключены.

Исследование было ретроспективным, основанным на реальной клинической практике. Диагноз устанавливался на основании клинических данных, данных электроэнцефалографии (ЭЭГ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). При оценке данных ЭЭГ использовались унифицированные понятия и критерии в соответствии с классификацией Международной федерации электроэнцефалографических обществ и клинической физиологии (IFSECN) [11, 40].

Терапия начиналась с CBZ, если не было противопоказаний для его применения. При наличии противопоказаний или если CBZ был неэффективен, то назначались VPA, реже TPM. Пациенты систематически наблюдались эпилептологом: оценивалось клиническое состояние, для оценки адекватности лечения и проводилась запись ЭЭГ. Кроме того, для выявления возможных нежелательных явлений в зависимости от профиля безопасности препарата велось постоянное лабораторное и инструментальное обследование. При неэффективности первого препарата производилась его замена на другой или перевод на терапию двумя препаратами [4]. Срок наблюдения от момента последнего изменения лечения до момента оценки эффекта лечения составил от 2 до 10 лет (6,2±2,3 года): от 2 до 3 лет - 20%, от 3 до 5 лет - 26%, более 5 лет - 54% случаев. При полной отмене терапии после длительной ремиссии припадков срок наблюдения для оценки результатов составил не менее 3 лет [36].

CBZ был назначен 176 пациентам, VPA - 211, ТPM - 70. Всего монотерапию получали 259 пациентов (94%), терапию двумя препаратами - 18 (6%).

На момент проведения исследования у 59% пациентов отмечалось исчезновение припадков (полный контроль над припадками): в 48% это была медикаментозная ремиссия, в 11% - на фоне отмены препарата в течение не менее 3 лет; у 26% больных достигнуто значительное улучшение (сокращение числа приступов более, чем на 75%, уменьшение глубины и длительности приступов), у 4% - умеренное улучшение (снижение частоты приступов на 50-75%), у 7% эффекта терапии не отмечено и в 4% случаев после периода контроля над припадками в течение 6-14 мес на фоне неизменной терапии возник рецидив в виде учащения припадков до исходного уровня.

Группы пациентов, получавших CBZ, VPA и TPM, достоверно не отличались по клиническим характеристикам - виду и частоте приступов, возрасту пациентов ко времени дебюта заболевания, длительности заболевания до начала лечения, наличию фебрильных судорог в анамнезе, неврологических очаговых симптомов, аффективных расстройств и снижения познавательных способностей (табл. 1).

Различалась очередность назначения препарата: в подавляющем большинстве случаев CBZ назначался в качестве инициальной терапии (84%), VPA значительно реже - в 43% случаев (p<0,001). TPM чаще (79%), чем CBZ (p<0,001) и VPA (p<0,001), применялся при неэффективности других препаратов. Это обстоятельство ставит VPA и TPM в несколько менее выгодное положение при оценке эффективности по сравнению с CBZ [4, 33]. Вместе с тем CBZ чаще, чем VPA и TPM использовался в низких дозах (26% против 16% для VPA и 14% для TPM, p<0,05). Однако этот факт не влияет на суммарную оценку эффективности, так как наращиванию доз при недостаточной эффективности препятствовала аггравация приступов под действием ПЭП или появление других нежелательных эффектов препарата.

В данном исследовании под эффективностью препарата подразумевалась частота достижения полного стойкого контроля над приступами не менее 3 лет (эти случаи обозначены как «ремиссия»). Под значительным улучшением понимали сокращение числа приступов более чем на 75%. Как умеренное улучшение обозначено сокращение числа приступов на 50-75%.

Для статистической обработки применяли параметрический метод оценки достоверности разностей между долями.

При применении VPA достоверно чаще достигалась ремиссия, чем при применении CBZ (56% против 22%, p<0,001), а TPM значительно уступал по эффективности как VPA (10% против 56%, p<0,001), так и CBZ (10% против 22%, p<0,01). Кроме того, при применении VPA не отмечено ни одного случая аггравации эпилептического процесса, в то время как при применении CBZ и TPM ухудшение наблюдалось достаточно часто (14% и 17% соответственно, p<0,001), несмотря на предварительное выделение «группы риска» (наличие вторичной билатеральной синхронизации и миоклоний для CBZ, сочетание вторичной билатеральной синхронизации с психическими расстройствами для ТРМ, высокоамплитудная ареактивная медленная фоновая активность в первые 3 года жизни для VPA) (табл. 2).

Эффективность VPA была максимальной во всех диапазонах доз (низкие: 71%, n=31 против 24%, n=45, p<0,001 для CBZ и 71%, n=31 против 0%, n=3, p<0,001 для TPM; средние: 55%, n=146 против 23%, n=108, p<0,001 для CBZ и 55%, n=146 против 10%, n=60, p<0,001 для TPM; высокие: 53%, n=34 против 9%, n=23, p<0,001 для CBZ и 53%, n=34 против 14%, n=7, p<0,05 для TPM). Эффективность CBZ в низких и средних дозах превышала таковую для TPМ (24%, n=45 против 0%, n=3, p<0,001 и 23%, n=108 против 10%, n=60, p<0,001 соответственно) (рис. 1).

Оценка различий эффективности исследуемых препаратов в зависимости от возраста больных ко времени начала заболевания показала, что во всех возрастных группах наиболее эффективным препаратом оказался VPA. Это преобладание было статистически значимым для пациентов с дебютом заболевания после 1 года (p<0,001 для всех возрастных групп). Доля пациентов, у которых достигнута ремиссия при лечении VPA, нарастает пропорционально увеличению возраста дебюта заболевания: (с 44% у детей, заболевших до 1 года, n=48 до 78% у пациентов с дебютом заболевания после 10 лет, n=33, p<0,001). Эффективность CBZ значимо не изменяется в зависимости от возраста дебюта заболевания. TPM позволил достичь ремиссии главным образом у детей с ранним дебютом заболевания, у которых его эффективность была сопоставима с CBZ. C увеличением возраста больных в период манифестации припадков эффективность препарата существенно снижалась (23% для пациентов с дебютом заболевания до 1 года, n=18 против 0% при дебюте заболевания в 4-6 лет, n=16, p<0,05) (рис. 2).

При криптогенных формах эпилепсии VPA оказался наиболее эффективным ПЭП (доля пациентов в ремиссии достигла 71%, n=80 против 24%, n=67 при лечении CBZ, p<0,001, и 20%, n=20 при лечении TPM, p<0,001). Также эффективность VPA при наличии очаговых симптомов поражения ЦНС оказалась достоверно выше по сравнению с CBZ (42%, n=71 против 17%, n=59, p<0,01) и TPM (42%, n=71 против 6%, n=31, p<0,001). Также эффективность VPA была выше, чем у других ПЭП, при интеллектуально-мнестическом снижении (44%, n=89 против 14%, n=76, p<0,001 для CBZ и против 7%, n=31, p<0,001 для TPM) и наличии аффективных расстройств (55%, n=73 против 13%, n=62, p<0,001 для CBZ и против 5%, n=22, p<0,001 для TPM).

При лечении VPA по сравнению с CBZ и TPM достоверно чаще удавалось достичь ремиссии при наличии диффузных изменений фоновой активности на ЭЭГ (38%, n=85 против 12%, n=65, p<0,001 и 38%, n=85 против 8%, n=38, p<0,001 соответственно), длительного регионального замедления (continuous regional slowing) (51%, n=100 против 20%, n=93, p<0,01 и 51%, n=100 против 12%, n=42, p<0,001 соответственно) и эпилептиформной активности (57%, n=152 против 19%, n=120, p<0,001 и 57%, n=152 против 11%, n=55, p<0,001 соответственно).

Доля пациентов в ремиссии с наличием патологических изменений на МРТ была в 2 раза больше при применении VPA по сравнению с CBZ (48%, n=128 против 21%, n=108, p<0,001). Достоверное различие эффективности VPA и CBZ было характерно для фокальных корковых дисплазий (55%, n=42 против 21%, n=34, p<0,01 соответственно) и атрофических изменений (42%, n=53 против 22%, n=51, p<0,05 соответственно). Ремиссия чаще достигалась при использовании VPA, чем при применении CBZ, при наличии арахноидальных кист (70%, n=10 против 29%, n=7, p>0,05) и вентрикуло-перитонеальных шунтов (36%, n=11 против 11%, n=9, p>0,05), но из-за небольшого количества наблюдений эти различия не были статистически достоверными. TPM при наличии изменений при нейровизуализации был менее эффективен, чем VPA и CBZ (2%, n=50 против 48%, n=128, p<0,001 и 21%, n=108, p<0,001 соответственно). Доля пациентов с арахноидальными кистами, достигших ремиссии, при применении TPM была сопоставима с таковой при лечении CBZ (25%), а при наличии вентрикуло-перитонеальных шунтов - с группой пациентов, получавших VPA (33%).

При наличии моторных приступов максимальный процент пациентов, достигших ремиссии, отмечен при применении VPA (64%, n=69), реже – при лечении CBZ (27%, n=73, p<0,001) и минимальный при использовании TPM (6%, n=18, p<0,05 против CBZ). При психомоторных приступах эффективность CBZ и TPM существенно не отличалась, а VPA позволяли достигнуть ремиссии значительно чаще (58%, n=104 против 17%, n=75, p<0,001 для CBZ и 10%, n=30, p<0,001 для TPM). Та же тенденция отмечается и при приступах, исходящих из дополнительной моторной зоны, но преимущество VPA не достигает статистически значимого уровня. При лечении VPA наибольшая доля пациентов, достигших ремиссии, отмечена при моторных и психомоторных приступах (64 и 58% соответственно), а при приступах, исходящих из дополнительной моторной зоны, эффективность VPA была ниже (37%). При лечении CBZ доля пациентов, достигших ремиссии, была несколько больше при моторных припадках, чем при психомоторных и приступах, исходящих из дополнительной моторной зоны, но это различие не было статистически значимым. TPM показал противоположную тенденцию - его эффективность при моторных приступах была минимальной: (6%, n=18 против 14%, n=22 для приступов из дополнительной моторной зоны и 10%, n=30 для психомоторных приступов, p>0,05) (рис. 3).

При лобных эпилепсиях эффективность исследуемых ПЭП существенно не зависела от очередности их применения. Как при инициальной терапии, так и после предшествующей безуспешной терапии другим ПЭП наиболее часто ремиссия достигалась при применении VPA (63%, n=92 и 50%, n=101 соответственно, p>0,05). Эффективность CBZ была ниже, чем VPA как в качестве инициальной терапии (26%, n=148 против 63%, n=92, p<0,001), так и в качестве препарата второй очереди (30%, n=23 против 50%, n=101, p>0,05). TPM несколько уступал по эффективности CBZ как препарат первой очереди, но это различие не было статистически достоверным (13%, n=15 против 26%, n=148, p>0,05). В качестве ПЭП второй очереди эффективность TPM была значимо ниже по сравнению с CBZ (7%, n=29 против 30%, n=23, p<0,05) (рис. 4).

Несмотря на тщательный предварительный отбор пациентов, нежелательные эффекты терапии CBZ отмечены в 35 (20%) случаях, что у 27 человек потребовало отмены препарата. Наиболее часто отмечались нейротоксические эффекты: аггравация эпилептического процесса - у 25 (14%) пациентов, появление феномена вторичной билатеральной синхронизации без аггравации приступов - у 4 (2%) пациентов, миоклонус у 5 (3%) пациентов, сонливость, снижение памяти, внимания, работоспособности отмечены у 2 пациентов. Соматические осложнения отмечены в единичных случаях: аллергическая реакция в 5 случаях и атриовентрикулярная блокада 2-й степени у 1 пациента. Однако следует отметить, что аллергическая реакция появилась несмотря на то, что всем детям перед назначением ПЭП ароматической структуры предварительно проводилась реакция дегрануляции тучных клеток с препаратом. Все нежелательные эффекты CBZ возникли на относительно низких дозах препарата (до 15 мг/кг/сут), в режиме монотерапии.

Нежелательные эффекты VPA отмечены у 13 (6%) пациентов, в связи с чем у 7 пациентов потребовалась отмена препарата. Сонливость (6 случаев) и нарушения поведения (1 случай) возникли на фоне низких доз препарата. Из соматических осложнений чаще всего отмечались аллергические реакции у 4 (2%) пациентов, панкреатит, гепатит и тромбоцитопения - по 1 случаю.

Нежелательные эффекты TPM отмечены у 22 (31%) пациентов на фоне применения низких доз препарата в режиме монотерапии, что повлекло отмену препарата в 19 случаях. Наиболее часто отмечались нейротоксические эффекты: экзацербация эпилептического процесса 12 (17%) случаев, сонливость, дисфазия, заторможенность (9 случаев) и психозы (4 случая). Соматические нежелательные эффекты отмечены в единичных случаях: значимое снижение массы тела и панкреатит - по 2 случая, аллергическая реакция - 1 случай.

В целом, нежелательные эффекты достоверно чаще наблюдались при лечении TPM и CBZ по сравнению с VPA (31%, n=70 против 6%, n=211, p<0,001 и 20%, n=176 против 6%, n=211, p<0,001 соответственно).

В группу пациентов для оценки долговременного эффекта препаратов вошли пациенты только со сроком наблюдения с момента последнего изменения терапии не менее 2 лет. Такой отбор пациентов позволяет оценить эффективность терапии ПЭП с учетом риска рецидива приступов после периода ремиссии в течение нескольких месяцев, что наблюдается нередко [7, 12]. Частота достижения 3-летней ремиссии в нашей выборке (59%) соответствует литературным данным [45].

В данном исследовании, основанном на реальной клинической практике, группы пациентов, получавших CBZ, VPA и TPM, достоверно не отличались по возрасту. Различий в частоте наличия очаговых симптомов в неврологическом статусе, интеллектуально-мнестического снижения, аффективных расстройств, фебрильных судорог в анамнезе и криптогенных форм эпилепсии в подгруппах так же не выявлено. Это позволяет проводить прямое сравнение эффективности применяемых препаратов.

Несколько различался режим дозирования препаратов: CBZ чаще, чем VPA и TPM использовался в низких дозах: 26% против 16% для VPA и 14% для TPM (p<0,05). Однако этот факт не влияет на суммарную оценку эффективности, так как наращиванию доз при недостаточной эффективности препятствовала аггравация приступов под действием ПЭП или появление других нежелательных эффектов препарата. Кроме того, соотношение эффективности исследуемых ПЭП в различных диапазонах доз было неизменным (см. рис. 1).

В подавляющем большинстве случаев CBZ назначался в качестве инициальной терапии (84%), VPA значительно реже - в 43% случаев (p<0,001). TPM чаще, чем CBZ (p<0,001) и VPA (p<0,001), применялся при неэффективности других препаратов, что соответствовало актуальным на момент назначения терапии рекомендациям ILAE [13, 15, 18]. Это обстоятельство может ставить VPA и TPM в менее выгодное положение по сравнению с CBZ [33].

Тем не менее в исследованной группе детей с симптоматическими и криптогенными лобными эпилепсиями, как и в случае височной медиальной и затылочных эпилепсий при применении VPA достоверно чаще достигалась ремиссия, чем при применении CBZ (56% против 22%, p<0,001) и TPM (56% против 10%, p<0,001). Кроме того, VPA часто применялись у пациентов, резистентных к CBZ. Эффективность VPA у пациентов с парциальными эпилепсиями была также показана в других исследованиях [5], в том числе и у резистентных к CBZ [14].

В открытом исследовании [41] показана большая эффективность TPM в сравнении с «эталонным» препаратом - CBZ. Однако в данном исследовании эффективность TPM была ниже по сравнению с CBZ (10% против 22%, p<0,01), что, вероятно, обусловлено различием чувствительности фокусов с различной локализацией к ПЭП [2, 28]. Кроме того, в нашем исследовании в большинстве случаев TPM применялся при неэффективности и/или непереносимости других ПЭП. Однако и в качестве инициальной терапии эффективность TPM была достоверно ниже по сравнению с VPA (13% против 63%, p<0,001), и несколько ниже, чем у CBZ (13% против 26% соответственно; p>0,05). Высокий процент рецидивов после периода контроля над припадками при применении TPM согласуется с данными литературы [7, 12].

Кроме того, при применении CBZ и TPM часто отмечалась аггравация эпилептического процесса, в то время как при применении VPA этот феномен не наблюдался (14% и 17% соответственно против 0%; p<0,001), несмотря на предварительное выделение «группы риска», что также соответствует данным литературы для нозологически смешанных групп [24].

Интересно отметить, что при лобных эпилепсиях, в отличие от затылочных эпилепсий [3], TPM оказался наиболее эффективным у детей с дебютом заболевания до 1 года, а при более позднем дебюте его эффективность снижается. Если при криптогенных формах TPM показал эффективность, сравнимую с CBZ, то при наличии клинико-энцефалографических маркеров значимого поражения головного мозга (наличие очаговых симптомов поражения ЦНС, интеллектуально-мнестического снижения, диффузных изменений фонового ритма, длительного регионального замедления на ЭЭГ) TPM оказался наименее эффективным из исследуемых ПЭП. Будучи неэффективным при атрофических изменениях в головном мозге и при фокальных корковых дисплазиях, при наличии арахноидальных кист и вентрикуло-перитонеальных шунтов TPM позволил достичь уровня эффективности, сопоставимого с CBZ. Кроме того, уступая по доле пациентов, достигших ремиссии, при моторных приступах, TPM показал эффективность, равную CBZ, при психомоторных приступах и приступах, исходящих из дополнительной моторной зоны. Вероятно, возрастные колебания эффективности препарата связаны с этиологическими факторами, различными механизмами эпилептогенеза и особенностями распределения специфических фармакологических мишеней [16, 25, 30, 34, 44].

В отличие от медиальных височных и затылочных эпилепсий [2, 3] при лобных эпилепсиях эффективность CBZ не меняется с возрастом, не зависит от наличия значимых органических изменений в головном мозге и локализации очага в лобной доле. Более низкая эффективность CBZ по сравнению с VPA у детей при лобных эпилепсиях также предполагает сложный характер эпилептогенеза в детском возрасте, что обусловливает большую эффективность препаратов с множественными механизмами действия по сравнению с блокаторами ионных каналов [1].

Интересно отметить, что при лобных эпилепсиях эффективность ПЭП в зависимости от очереди применения не менялась, в отличие от височной медиальной [2] и затылочной эпилепсии [3], а также от данных для смешанных групп [33] о прогрессивном снижении эффективности препарата в зависимости от очереди применения. Вероятно, лобные эпилепсии имеют различные механизмы эпилептогенеза в зависимости от локализации очага, морфологических изменений, сроков заболевания и потому являются мишенью для узкого спектра препаратов и потому чувствительность не изменяется в случае, если предшествующие ПЭП обладали иными механизмами действия.

Нежелательные эффекты достоверно чаще наблюдались при лечении TPM и CBZ, чем при применении VPA (31% против 6% (p<0,001) и 20% против 6% (p<0,001) соответственно). В литературе представлены аналогичные данные о частоте нежелательных эффектов CBZ [17, 22, 39], TPM [8, 31, 37] и VPA [9, 21, 23].

1. Терапевтическая эффективность VPA при симптоматических и криптогенных лобных эпилепсиях у детей выше, чем CBZ и ТРМ. 2. При начале заболевания до 1 года вероятность достижения ремиссии при применении CBZ, VPA и TPM статистически значимо не отличалась. Эффективность VPA максимальна во всех возрастных группах и увеличивается с возрастом дебюта эпилепсии. Эффективность применения ТРМ при начале заболевания после 1 года минимальна. 3. При наличии клинико-энцефалографических маркеров значимого поражения головного мозга вероятность достижения ремиссии при лечении VPA максимальна и минимальна при применении ТРМ. 4. При наличии изменений при нейровизуализации наиболее эффективны VPA. ТРМ неэффективен при фокальных корковых дисплазиях и атрофических изменениях, а при других - его эффективность сопоставима с CBZ. 5. При отсутствии нейрорадиологических изменений наиболее эффективно применение VPA. 6. При моторных приступах наиболее эффективны VPA, минимальный эффект при лечении ТРМ. При психомоторных приступах максимально эффективны VPA, эффективность ТРМ и CBZ одинаковая. 7. Эффективность CBZ, VPA и ТРМ в зависимости от количества ранее примененных противоэпилептических препаратов при лобной эпилепсии не меняется. 8. Нежелательные эффекты достоверно чаще встречаются при лечении CBZ и ТРМ, чем при использовании VPA.