Представления о коморбидности, возникшие в начале 70-х годов прошлого века, базировались на работах, в которых была отмечена возможность сочетания различных расстройств, в том числе и в психических. В случаях комбинации шизофрении и разных видов патологической зависимости высказывались предположения об общности их некоторых патогенетических механизмов [1, 2, 46]. Современные исследования, предпринятые с позиций доказательной медицины, показали справедливость таких предположений. Так, данные современного крупного эпидемиологического исследования [62] показывают, что среди индивидуумов с алкогольной зависимостью (АЗ) риск заболеть шизофренией в 3,3 раза выше, чем в целом в популяции, соответственно среди больных шизофренией риск развития АЗ в 3,8 раза превышает этот риск в общей популяции. Было также отмечено, что среди пациентов, страдающих аддиктивными расстройствами, в том числе АЗ, и заболеваниями шизофренического круга (шизофренией и шизоаффективными психозами) отмечается более высокая частота психотических симптомов [21].

Существует несколько гипотез, объясняющих высокую частоту распространенности алкоголизма среди больных шизофренией. Среди них можно выделить 4 основные: гипотеза накопления факторов риска, гипотеза самолечения, диатезно-стрессовая гипотеза и гипотеза нарушений в системе положительного подкрепления.

Согласно первой гипотезе, страдающие шизофренией пациенты относятся к группе риска развития аддикций в связи с тем, что у них чаще, чем в популяции, констатируется низкий когнитивный, социальный и образовательный уровень, низкооплачиваемая работа или безработица, бедность, они чаще подвергаются психическим травмам и чаще вырастают в социально неблагополучных семьях. Эти люди чаще оказываются жертвами насилия и попадают в ситуации, где доступны наркотики, что в свою очередь приводит к возникновению наркоманий с большей частотой, чем в среднем в популяции [53]. Хотя данная гипотеза представляется логичной, на сегодняшний день пока нет четких данных, подтверждающих ее правомерность [31].

Что касается второй гипотезы, то достаточно традиционными являются представления об использовании алкоголя в качестве средства самолечения. Речь идет о том, что больные шизофренией употребляют психоактивные вещества (ПАВ) для уменьшения соответствующих болезненных симптомов или ослабления побочных действий психотропных средств [38]. И хотя имеются данные, позволяющие говорить о том, что употребление психоактивных веществ уменьшает негативную симптоматику [10] или нежелательные побочные действия нейролептиков [60], а в отношении никотина можно говорить об уменьшении когнитивных нарушений при шизофрении [25], результаты многих исследований по этому вопросу говорят скорее об обратном. Большинство результатов клинических исследований [11, 31], самоотчетов пациентов и отдельных клинических наблюдений свидетельствуют о том, что алкоголизм приводит к обострению шизофренической симптоматики. Было показано [32], что 30% «коморбидных» больных шизофренией начинают злоупотреблять алкоголем в дебюте психоза, около 40% после начала психоза и лишь 27% пьют до развития психотического состояния. Есть данные [30], согласно которым большинство пациентов, переживающих первый психотический эпизод, начинают пить во время этого приступа.

Достаточно распространена и диатезно-стрессовая гипотеза, согласно которой нейробиологическая предрасположенность под воздействием внешних стрессов, таких как, например, злоупотребление ПАВ, в частности алкоголем, приводит к развитию психоза или обострению уже имеющейся шизофрении [71]. Ряд данных [3] позволяет предположить, что среди пациентов с шизофренией и наркоманиями шизофрения начинается в более раннем возрасте, что в свою очередь является косвенным доказательством диатезно-стрессовой гипотезы. В пользу этой гипотезы можно привести недавние данные [16], согласно которым среди подростков, употребляющих марихуану, психозы наблюдаются у тех, у кого существует вариант «высокой производительности» гена, кодирующего катехол-о-метил трансферазу, что позволяет говорить о важности взаимодействия между геномом и внешними факторами при развития психоза.

В основе следующей гипотезы, получившей распространение в 90-х годах ХХ века, лежит предположение о том, что разрегулированность дофаминовых мезокортиколимбических проводящих путей головного мозга, предположительно вызывающая шизофреническую симптоматику, также в известной мере подавляет и нейрофункциональную активность в системе положительного подкрепления у этих пациентов [17, 28]. Было сделано предположение [28], что злоупотребление ПАВ приводит к временному уменьшению выраженности этой дисфункции, тем самым позволяя пациентам с шизофренией получать большее удовлетворение от их жизнедеятельности, однако одновременно может усиливаться шизофреническая симптоматика.

Существует несколько нейромедиаторных систем мозга, вовлеченных в патогенез шизофрении, воздействие ПАВ на которые, возможно, приводит и к учащению возникновения коморбидности между шизофренией и алкоголизмом. Одной из этих систем является мезолимбическая дофаминовая система с ее афферентными и эфферентными путями, соединяющими различные отделы мозга. Дофамин служит медиатором передачи нервного импульса в сети нейрональных проекций из отдела среднего мозга, области вентральной покрышки, к аккумбентному ядру [51]. Глутаматергические афферентные пути, начинаясь в префронтальной коре, регулируют уровень дофамина в аккумбентном ядре и могут быть ответственны за его повышение [36]. В свою очередь пресинаптические α-7-никотиновые рецепторы глутаматергических путей при соответствующей стимуляции могут усиливать выброс глутамата [49]. Этот усиленный глютаматный поток, соединяясь с NMDA- и другими, участвующими в глутаматном обмене рецепторами на постсинаптических дофаминовых нейронах, приводит к увеличению выброса дофамина [49].

Имеется достаточно большое число работ, в которых было показано решающее значение мезолимбической дофаминовой системы в положительном подкрепляющем эффекте большинства ПАВ [14, 42, 72] и, возможно, в механизмах влечения [50]. Было продемонстрировано [20], что введение большинства ПАВ, таких как кокаин, никотин, опиоиды и амфетамины, приводит к повышению уровня дофамина в аккумбентном ядре. Более того, подобное увеличение уровня дофамина, создаваемое ПАВ и связанное с аккумбентным ядром, наблюдается также и в миндалине мозга, части лимбической системы, вовлеченной в процессы положительного подкрепления. По крайней мере на протяжении 30 лет известно о значении мезолимбической системы в патофизиологии шизофрении [13], что подтверждается лечебным эффектом антипсихотических препаратов, механизм которых основан на блокировании дофаминовых рецепторов [15]. Использование больших доз стимуляторов приводит к повышению уровня дофамина в аккумбентном ядре, что клинически может проявляться в транзиторных психозах даже у здоровых людей [7]. Предполагается, что перевозбужденная дофаминовая система у больных шизофренией, вероятно, приводит к активному поиску и использованию ПАВ и большей чувствительности к положительному подкрепляющему эффекту наркотических веществ [17].

В норме глутаматные воздействия из гиппокампа и префронтальной коры изменяют активность аккумбентного ядра, которое вместе с другими отделами мозга (миндалина, таламус) влияет и на поведенческие отклонения [23, 27]. Одна из гипотез предполагает, что при шизофрении нарушается нормальное подавляющее действие глутаматных связей гиппокампа и префронтальной коры на аккумбентное ядро, что приводит к поведению, направленному на поиск активирующего вещества, его употребление, и это в конечном итоге ведет к наркотической зависимости. Эта гипотеза подтверждается тем, что больные шизофренией переживают более сильное влечение к кокаину в течение первых нескольких дней абстиненции, чем пациенты, злоупотребляющие кокаином, но не страдающие шизофренией [15].

Кроме дофаминовой гиперфункции в мезолимбическом и мезокортикальном отделах мозга в патогенезе шизофрении большую роль играет ослабление корковой дофаминергической системы, что приводит к когнитивному дефициту, свойственному этой болезни [40]. Антипсихотические средства второго поколения в некоторой степени уменьшают когнитивный дефект, усиливая работу дофаминовой системы во фронтальной коре [19, 33]. Подобный же эффект дают наркотические вещества, прием которых также усиливает действие дофамина в коре головного мозга. Особенно отчетливо этот эффект был продемонстрирован при использовании стимуляторов, таких как кокаин, амфетамин и никотин, которые приводят к увеличению уровня дофамина в передних отделах коры [6, 68]. Показано, что употребление никотина может приводить к уменьшению когнитивного дефицита у пациентов, страдающих шизофренией, что также происходит благодаря активации префронтальной коры [24].

Достаточно активной нейромедиаторной системой мозга, вовлеченной в патогенез шизофрении и наркотических зависимостей, является глутаматная. Хорошо известны наблюдения, выявившие развитие как позитивных, так и негативных симптомов у больных наркоманией и здоровых индивидуумов при использовании галлюциногенов (например, фенциклидина и кетамина), так же как и обострение симптоматики у больных шизофренией при употреблении этих веществ [4, 35, 67]. Фенциклидин, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов [48] и кетамин, обладающий еще большей селективностью к NMDA-рецепторам, чем фенциклидин, могут вызывать психотическую симптоматику у добровольцев и обострять уже существующие психозы у больных шизофренией [45, 54]. Фактом, подтверждающим нейробиологическое родство кетаминовых и фенциклидиновых психозов, могут служить данные о «курабельности» этих состояний у людей антипсихотиками второго поколения (но не галоперидолом), что подтверждено и на животных моделях [45]. Если предположить, что при шизофрении наблюдается снижение глутаматергической нейротрансмиссии, то тогда использование ПАВ, таких как кокаин, амфетамины, никотин, приведет к купированию этого дефекта через усиление глутаматергической нейротрансмиссии в лимбических отделах мозга. При использовании антагонистов NMDA-рецепторов вместе с ПАВ не наблюдается активирующий эффект таких веществ, как кокаин [36], никотин [64], и не развивается толерантность и физическая зависимость от опиоидов [26], бензодиазепинов [69] и алкоголя [47], по другим данным влечение к алкоголю уменьшается [43].

Вышеизложенное позволяет предположить, что глутаматергическая система вовлечена в патогенез наркоманий и, в частности, алкоголизма [44]. Это может быть проиллюстрировано данными [65], которые показали, что при введении ПАВ, таких как кокаин и амфетамин, увеличивается уровень глутамата в области вентральной покрышки мозга и в аккумбентном ядре, что в свою очередь усиливает дофаминовую трансмиссию в лимбической системе, в том числе и в указанном ядре, что в результате частично опосредует положительный подкрепляющий эффект ПАВ [42, 72]. Усиление глутаматергической нейротрансмиссии ведет к изменениям (усилению или ослаблению влияния, в зависимости от места локализации в головном мозге) в дофаминергической нейротрансмиссии, что может приводить к положительному подкрепляющему эффекту ПАВ, но при этом вызывать обострение шизофренической симптоматики.

Приведенные данные свидетельствуют о значительном количестве общих факторов, участвующих в патогенезе и шизофрении, и зависимости от ПАВ. Эти обстоятельства используются и для решения вопросов лекарственной терапии коморбидных больных, при этом многие препараты проявляют активность и как антипсихотики, и как средства, уменьшающие выраженность патологического влечения к ПАВ.

Терапия препаратами, применяемыми специально для лечения алкоголизма

Несмотря на актуальность вопросов лечения алкоголизма и других видов зависимости, коморбидных с шизофренией, имеется весьма ограниченное число работ, выполненных достаточно корректно с точки зрения методологии. Так, в исследовании I. Petrakis и соавт. [57], в котором 31 больной шизофренией, злоупотребляющий алкоголем (и злоупотребляющие, и зависимые), получали налтрексон или плацебо в течение 12 нед в дополнение к нейролептикам (кроме того, пациенты принимали участие в групповой когнитивно-поведенческой терапии). Было обнаружено, что получавшие налтрексон пациенты отмечали меньшее влечение к алкоголю, поэтому реже и в меньших дозах употребляли его. При этом налтрексон не вызывал обострения психоза. В другом исследовании I. Petrakis и соавт. [59], включающем уже 66 больных с диагнозом АЗ и шизофрении, шизоаффективного психоза и биполярного расстройства с психотическими симптомами и 185 больных с диагнозами депреcсии, посттравматического расстройства, панических атак и генерализованного тревожного расстройства, пациенты с психическими заболеваниями принимали антипсихотики, все пациенты получали психотерапевтическое лечение и были открыто рандомизированы на тех, кто получал или не получал 250 мг дисульфирама. Все пациенты также прошли двойную слепую рандомизацию и получали (или не получали) 50 мг налтрексона. Таким образом, больные оказались разделены на 4 группы: пациенты 1-й группы получали только налтрексон, 2-й - только плацебо, в 3-й - дисульфирам и налтрексон, в 4-й - дисульфирам и плацебо. У пациентов с психическими расстройствами и алкоголизмом отмечалось уменьшение алкогольной симптоматики (что выявлялось по самоотчетам больных, шкале влечения, АДС - шкала алкогольной зависимости), если они принимали налтрексон или дисульфирам по сравнению с принимающими плацебо. Однако по сравнению с пациентами с непсихотическими психическими расстройствами больные с психозами чаще срывались (38% по сравнению с 23% «непсихотиков»), в целом имели меньше дней, когда не выпивали, и больше дней, когда они пили, превышая «малые» дозы алкоголя. И те, и другие («психотики» и «не- психотики») показали примерно одинаковые результаты по времени пребывания в программе и по аккуратности (т.е. комплайенсу) в приеме лекарств. Не было также замечено обострения психотической симптоматики, как и не было повышения частоты побочных эффектов по сравнению с группой людей с непсихотическими психическими расстройствами.

Хотя дисульфирам применяется для лечения алкоголизма в течение нескольких десятилетий, а для лечения алкоголизма у страдающих шизофренией по крайней мере с 80-х годов ХХ столетия [41], существуют данные о потенциальной вероятности того, что дисульфирам может вызывать обострения психоза [39]. Кроме того, могут проявиться гепатотоксические свойства этого препарата, что требует постоянного наблюдения за состоянием печени [34]. Имеется также ретроспективное исследование, проведенное в 2003 г. [52], в котором обследованы 33 пациента с душевными расстройствами. Из них 70% составляли пациенты с шизофренией и шизоаффективными расстройствами, получавшие дисульфирам. Не было отмечено психотических обострений. В 64% случаев в течение 3-годичного периода имело место одногодичное, а в 30% - двухгодичное уменьшение употребления алкоголя. К сожалению, пока не опубликовано исследований, в которых изучалось бы действие новых препаратов, например акампросата.

Лечение антипсихотическими препаратами

Хотя об эффективности лечения шизофрении антипсихотиками 1-го и 2-го поколения до сих пор существуют различные мнения и трудно выделить при этом предпочтительные препараты или их группу [46], все же можно с уверенностью сказать о негативных результатах лечения коморбидной с аддикциями шизофрении нейролептиками 1-го поколения [11, 31]. Это выражается в том, что зависимость от наркотиков и алкоголя в этих случаях носит более тяжелый характер по сравнению с другими пациентами с аддикцией без процессуальной симптоматики [11, 28, 31, 65, 71]. Существуют данные, что пациенты с двойным диагнозом более подвержены риску побочных действий нейролептиков, таких как экстрапирамидная симптоматика и поздняя дискинезия [60] .

По контрасту с вышеприведенными данными, предварительные сведения о воздействии антипсихотиков 2-го поколения на пациентов с двойным диагнозом позволяют предположить, что по крайней мере некоторые из этих нейролептиков могут нормализовать дисфункцию круга положительного подкрепления, уменьшая тем самым потребность в наркотиках. Предполагается, что механизм этой нормализации опосредован действием антипсихотиков 2-го поколения на дофаминовые рецепторы D2 (они обладают слабым блокирующим действием на последние) и блокирующим действием на α2-адренорецепторы, уменьшая их ингибирующее воздействие, что приводит к увеличению выброса норадреналина. Эти механизмы в свою очередь приводят к нормализации паттерна фонового возбуждения нейронов в мезокортикальной опосредованной дофамином цепи [28]. По сравнению с нейролептиками 1-го поколения рекомендуемый прием антипсихотиков 2-го поколения может приводить к уменьшению употребления наркотиков [70]. Кроме того, было отмечено, что пациенты с диагнозом шизофрении и аддикции, как правило, дольше остаются в лечебной программе по сравнению с пациентами с двойным диагнозом, принимающими нейролептики 1-го поколения [65].

Значительную часть имеющейся информации по лечению шизофрении, осложненной аддикциями, составляют данные об эффективности при этом клозапина.

При отсутствии двойных слепых исследований об эффективности клозапина у пациентов с шизофренией и аддиктивными расстройствами, в частности алкоголизмом, существует достаточно устойчивое мнение об эффективности клозапина у пациентов с шизофренией и наркоманиями. По крайней мере имеется несколько ретроспективных и проспективных исследований, показывающих, что использование клозапина приводит к уменьшению употребления ПАВ [10, 12, 22, 74]. Так, например, в 3-годичном исследовании [22] 151 пациента с наркоманиями и шизофренией обнаружено, что из 36 пациентов, получавших клозапин, процент совсем не употреблявших алкоголь в 2 раза больше, чем среди тех, кто получал другие антипсихотики (79% против 34%). Последующее исследование этой же группы пациентов (они наблюдались в течение 10 лет) показалo, что в среднем частота рецидивов наркомании в течение года составляет 8% у пациентов, получающих клозапин, и 40% среди тех, кто получал другие нейролептики [10]. В ретроспективном исследовании пациентов с шизофренией и шизоаффективными расстройствами и наркоманиями обнаружено, что среди 36 пациентов, злоупотреблявших ПАВ к моменту начала приема клозапина, при его приеме наблюдалась редукция употребления алкоголя, марихуаны или кокаина на 85-93%, а 72-80% пациентов полностью воздерживались от приема ПАВ [73]. Ретроспективное годичное исследование [29], включавшее 41 пациента с шизофренией и шизоаффективными расстройствами и коморбидными алкоголизмом и злоупотреблением каннабиоидами, показало, что только 12% из числа получавших рисперидон не употребляли ПАВ в течение года лечения по сравнению с 54% пациентов, получавших клозапин. В работе [63], подводящей итоги открытого рандомизированного контролируемого исследования, где сравнивались 115 пациентов с шизофренией и наркоманиями, получавших пролонгированную форму рисперидона (рисперидон-конста) или зуклопентиксола, показано, что пролонгированная форма рисперидона может быть более эффективна для лечения аддикции (критериями были частота положительных тестов на наркотики и частота посещения лечебной программы для лечения наркоманов), чем нейролептик 1-го поколения зуклопентиксол. Ретроспективное исследование [58] 249 пациентов-ветеранов с диагнозом шизофрения и коморбидные расстройства - аффективные и АЗ после проведения мультифакторного анализа показало, что лечение антипсихотиками 2-го поколения, преимущественно рисперидоном или оланзапином, не приводит к более выраженному улучшению по шкале тяжести наркоманий (Addiction Severity Index) по сравнению с пациентами, получавшими лечение нейролептиками 1-го поколения.

D. Noordsy и соавт. [55] сообщили о результатах лонгитудинального исследования, в котором провели сравнение 105 пациентов, у 87% из которых диагностирована шизофрения или шизоаффективное расстройство с наркоманией, и лечившихся оланзапином, с 49 больными, которым назначались типичные нейролептики. У тех больных, которые стали получать оланзапин, выраженность коморбидной симптоматики уменьшалась через 6, 12, 48 мес по сравнению с их начальным уровнем. Однако аналогичные изменения имели место и при лечении больных нейролептиками 1-го поколения.

Кветиапин, нейролептик 2-го поколения, только недавно стал использоваться в лечении алкоголизма. В исследовании [18], касавшемся 9 больных алкоголизмом, было установлено, что у 8 из них наблюдалось воздержание от алкоголя в течение последующих 2-7 мес. Оценивались степень влечения, нарушения сна, возбуждение, симптомы депрессии или тревоги. По всем этим параметрам у больных наблюдались существенные улучшения. Доступные в настоящий момент предварительные данные о лечении кветиапином алкоголизма у больных шизофренией весьма неполны и позволят лишь предположить возможную эффективность этого препарата при лечении коморбидного заболевания. В открытом исследовании S. Potvin и соавт. [61] были 24 пациента с шизофреническим спектром расстройств и различными видами наркоманий и алкоголизмом, из них 10 получали кветиапин в течение 12 нед. При этом оценивались психотические и когнитивные симптомы, симптомы депрессии, экстрапирамидная симптоматика, влечение, тяжесть наркомании, количество наркотика и алкоголя, которое было использовано, и число дней злоупотребления. У пациентов с различными наркоманиями и алкоголизмом было отмечено уменьшение тяжести заболевания и сокращение числа дней злоупотребления, расходов на наркотики. Также было обнаружено значительное улучшение психического статуса (когнитивной, депрессивной сиптоматики) и уменьшение экстрапирамидных симптомов.

В отношении других нейролептиков 2-го поколения доступные данные еще более противоречивы. Так, с одной стороны, недавно проведенное двойное слепое исследование [5], в котором 295 пациентов с диагнозом АЗ получали арипипразол или плацебо в течение 12 нед, и при этом основным измеряемым показателем было количество дней воздержания от алкоголя в течение 12 нед лечения, кроме этого измерялся карбогидрат-дефицитный трансферин как показатель тяжести алкоголизма. У пациентов, получавших арипипразол, отмечалось уменьшение тяжести алкогольной зависимости, у них также было отмечено снижение уровня трансферина по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо, но по количеству дней абстиненции статистически значимой разницы между двумя группами обнаружено не было. С другой стороны, опубликовано открытое исследование [8], касающееся лечения арипипразолом пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством, коморбидных с АЗ (17 человек) и кокаиновой наркоманией (9). Продемонстрированы уменьшение психотической симптоматики и редукция влечения к алкоголю, а также сокращение расходов на наркотики и алкоголь.

Таким образом, проведенные к настоящему времени исследования в области терапии соответствуют представлениям об известной патогенетической общности шизофренического процесса и зависимости от ПАВ.