Введение препаратов леводопы позволяет в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациентов с болезнью Паркинсона (БП) и за счет этого увеличить продолжительность их жизни [1, 10]. До сегодняшнего дня препараты леводопы остаются самым эффективным средством лечения БП, которое рано или поздно приходится назначать каждому пациенту с этим заболеванием [10, 11]. Главный недостаток леводопы, проявляющийся при постоянном приеме в течение нескольких лет (иногда быстрее - в течение месяцев), - развитие моторных флюктуаций и дискинезий, затрудняющих дальнейшее лечение [4].

Несмотря на короткий период полужизни леводопы в крови (30-60 мин), ее лечебный эффект сохраняется (при регулярном 2-3-кратном приеме) в течение дня. Однако со временем длительность действия разовой дозы леводопы уменьшается, и к моменту приема очередной дозы наблюдается постепенное нарастание симптомов паркинсонизма, которые вновь уменьшаются с началом ее действия (феномен «истощения конца дозы»). В результате в течение дня чередуются периоды оптимального эффекта леводопы (период «включения») и периоды ослабления ее эффекта (период «выключения»). Со временем происходит не только укорочение действия леводопы, но и изменение характера перехода между «включением» и «выключением», который происходит все более быстро и резко (феномен «включения-выключения») [3, 8, 12]. В результате периоды «включения» и «выключения» становятся четко очерченными, и между ними становится возможным выделять фазу «включения» (временной отрезок, в течение которого происходит переход от периода «выключения» к периоду «включения») и фазу «выключения» (временной отрезок, в течение которого происходит обратный переход). Фазы «включения» и «выключения» более кратковременны, чем периоды «включения» и «выключения», и могут продолжаться от нескольких секунд до нескольких десятков минут. Постепенно амплитуда колебаний увеличивается, с одной стороны, за счет того, что при «выключении» происходит не просто возвращение исходного (до принятия очередной дозы леводопы) состояния, а рикошетное усиление симптомов паркинсонизма, а с другой стороны, за счет появления дискинезий периода «включения» [33]. Кроме того, начало действия очередной дозы может сопровождаться временным ухудшением состояния пациента (возможно, за счет низкоуровневой стимуляции пресинаптических рецепторов). Одновременно эффект препарата леводопы теряет градуальность и приобретает «пороговый характер» (по принципу «все или ничего»): только при достижении концентрации леводопы определенного порогового значения возникает «включение», которое немедленно сменяется «выключением», как только она (в силу той или иной причины) опускается ниже этого порога (даже незначительно) [3, 33, 38]. Это способствует тому, что «включения» и «выключения» могут со временем становиться «непредсказуемыми», превращая жизнь пациента в хаос.

Флюктуации, связанные с действием леводопы, могут носить не только кратко-, но и долговременный характер, проявляясь периодами острой декомпенсации, продолжающимися в течение нескольких дней или недель [5, 33].

Патогенез моторных флюктуаций и дискинезий сложен и остается не до конца ясным. Основным фактором, по-видимому, является критическое снижение численности нигростриарных окончаний, сопровождающееся утратой их буферной функции [2, 28]. В результате концентрация дофамина в стриатуме попадает в зависимость от концентрации леводопы в крови: она то резко повышается (вскоре после приема очередной дозы), то резко падает. Это приводит к пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов и вторичным изменениям функциональной активности стриарных нейронов. Данная гипотеза позволяет объяснить зависимость флюктуаций, с одной стороны, длительностью и тяжестью заболевания, а с другой - длительностью терапии леводопой и ее суммарной дозой. Некоторые варианты флюктуаций (например, замедленное «включение» или его отсутствие после приема очередной дозы леводопы) могут объясняться периферическими факторами, прежде всего замедленным и неполным всасыванием леводопы из кишечника [1, 7, 9].

Данные о распространенности моторных флюктуаций среди больных БП широко варьируют, что определяется применением более или менее строгих критериев их диагностики, а также различной методикой их выявления. Ранее частота моторных флюктуаций определялась по данным расспроса пациента, при этом учитывались только те случаи, когда флюктуации вызывали обеспокоенность самого пациента [3, 39]. Учет более легких случаев и применение специальных структурированных опросников привели к увеличению показателей распространенности моторных флюктуаций. A. Schrag и соавт. [38], обследовав первичную популяцию больных с БП, отметили, что у лиц с давностью заболевания до 5 лет флюктуации встречаются у 8%, а при давности заболевания более 5 лет - у 50%. В крупном проспективном исследовании DATATOP чуть более чем через 2 года от начала лечения препаратами леводопы феномен «истощения конца дозы» отмечен примерно у половины больных, а выраженный феномен «включения-выключения» - у 10% [30]. В исследовании ELLDOPA показано, что 40-недельный прием относительно высокой дозы леводопы (600 мг/сут) приводит к развитию феномена «истощения конца дозы» почти у 30% пациентов [40]. В 15-летнем исследовании частота феномена «истощения конца дозы» к концу исследования достигла 94% [22]. Таким образом, моторные флюктуации - практически универсальное явление у пациентов c БП, принимающих леводопу, которое иногда развивается уже на первом году приема препарата [13].

Сообщения о немоторных проявлениях в периоды «выключения» регулярно появлялись начиная с момента широкого внедрения леводопы в практику [15-17, 27]. Однако систематическое изучение феномена немоторных флюктуаций началось сравнительно недавно. Немоторные симптомы, возникающие в связи с различными фазами действия препаратов леводопы, можно условно разделить на вегетативные, психические и сенсорные [6, 23]. По данным различных исследований, частота симптомов, относящихся к каждой из этих групп, варьирует весьма значительно (табл. 1).

М. Нillen и J. Sage [23] выявили немоторные флюктуации только у 22 (17%) из 130 пациентов с моторными флюктуациями. Их частота в данном исследовании оценивалась лишь на основании единственного вопроса («сообщите о любых симптомах, которые связаны с периодом «выключения»). Чаще всего встречались одышка, тревога, панические атаки, депрессия и дизестезии.

T. Witjas и соавт. [42], обследуя 50 пациентов с моторными флюктуациями с помощью специального опросника, направленного на выявление немоторных флюктуаций, отметили их у всех пациентов. Более того, в большинстве случаев выявлено сочетание нескольких симптомов. Психические флюктуации отмечены у всех пациентов, лишь у 3 из них не было вегетативных флюктуаций и у 5 - сенсорных флюктуаций. Чаще всего отмечались такие симптомы, как тревога, потоотделение, замедленность мышления, чувство усталости, акатизия, раздражительность, галлюцинации. 28% пациентов отметили, что немоторные флюктуации в большей степени нарушали их жизнедеятельность, чем моторные. По мнению пациентов, сенсорные флюктуации оказывали наиболее выраженное негативное влияние на жизнедеятельность в 12% случаев, вегетативные - в 10%, психические - в 6%. D. Gunal и соавт. [21], обследовав 85 пациентов, принимавших леводопу от 0,5 до 25 лет, отметили моторные флюктуации у 72 (85%) пациентов. Все пациенты с моторными флюктуациями имели хотя бы один флюктуирующий немоторный симптом, при этом вегетативные симптомы отмечены у 85%, психические - у 47%, сенсорные - у 70% больных, имевших моторные флюктуации [21].

M. Stacy и соавт. [39], обследовав 289 пациентов с БП с давностью заболевания до 5 лет (продолжительность лечения леводопой в среднем составила чуть менее 2 лет), показали, что с помощью специального опросника феномен «истощения конца дозы» с моторными и/или немоторными проявлениями выявляется у 57% пациентов, с помощью IV части UPDRS (вопрос 36) - у 44%, а при обычном клиническом осмотре - только у 29%. Среди моторных проявлений феномена «истощения конца дозы» пациенты чаще всего отмечали тремор, а среди немоторных - ощущение усталости, замедленность мышления, тревогу, мрачное или унылое настроение, нарушение счета, нарушение мочеиспускания, чувство жара/холода, слюнотечение, дискомфорт в животе, панические атаки, дискомфорт в грудной клетке. Проведенное нами обследование 60 пациентов с моторными флюктуациями позволило выявить с помощью специального опросника хотя бы одно немоторное проявление у всех пациентов. При этом вегетативные флюктуации отмечены у 97% пациентов, психические - у 87%, а сенсорные - у 48%.

Следует подчеркнуть, что приводимые результаты основываются на субъективном мнении пациента и зависят от его способности к рефлексии. В большинстве случаев учитывалась ретроспективная оценка пациентом своего состояния - опрос и осмотр пациентов непосредственно в периоде «включения» или «выключения» могут дать более точные результаты.

Патогенез немоторных флюктуаций изучен хуже, чем патогенез моторных флюктуаций. Немоторные симптомы (особенно сенсорные и вегетативные) чаще отмечаются в периоде «выключения» и уменьшаются или проходят после приема леводопы, реже они возникают в периоде «включения», возникая с началом действия очередной дозы леводопы или только на пике ее действия [21]. В некоторых случаях немоторные проявления возникают только в фазе «включения» или «выключения» либо в обеих этих фазах (двухфазные флюктуации) (табл. 2).

Как и в случае моторных флюктуаций, появление немоторных флюктуаций зависит от тяжести и длительности заболевания, стадии по Хен-Яру, длительности приема, суточной и кумулятивной дозы леводопы [4, 33]. Выраженность и численность немоторных проявлений при феномене «включения-выключения» и дискинезиях выше, чем при простых флюктуациях. При более раннем начале заболевания как моторные, так и немоторные флюктуации развиваются быстрее и оказываются более выраженными. Некоторую роль играют гендерные факторы: у женщин вегетативные флюктуации отмечаются чаще, чем у мужчин [21].

В целом выраженность немоторных и моторных флюктуаций коррелирует, но при этом далеко не всегда отмечается строгое временное соответствие между моторными и немоторными проявлениями. Так, немоторные проявления могут опережать развитие моторного ухудшения или сохраняться после уменьшения симптомов паркинсонизма. Таким образом, они могут быть более чувствительным индикатором состояния пациентов при флюктуациях. Это может объясняться вовлечением не только базальных ганглиев, но и тесно связанных с ними лимбических, диэнцефальных, стволовых структур, лобной коры. Возможно, что пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов в стриатуме приводит к дисфункции других нейромедиаторных систем (норадренергической, серотонинергической, холинергической), колебания активности которых происходят синхронно или асинхронно с колебаниями концентрации дофамина в базальных ганглиях. В основе развития флюктуаций может лежать сочетание двух процессов - сенситизации и толерантности к дофамину [27].

Следует подчеркнуть, что далеко не все как немоторные, так и моторные флюктуации связаны с действием препаратов леводопы. Флюктуации выраженности симптомов БП могут иметь спонтанный характер. Так, еще до введения леводопы было отмечено, что у части пациентов с БП отмечается выраженное улучшение состояния в утренние часы после сна, что, по-видимому, объясняется особенностями суточного ритма активности дофаминергической системы. Напрямую не связаны с действием леводопы такие явления, как парадоксальная кинезия, парадоксальная акинезия (застывания периода «включения»), тахикинетические феномены (тахифемия, семенящая ходьба) [33]. Возможно, аналогичные колебания функций могут иметь место и в немоторной сфере. Спонтанное колебание выраженности немоторных симптомов может наблюдаться и при острой декомпенсации БП [5]. Наконец, источником немоторных флюктуаций могут быть ортостатическая гипотензия и некоторые другие перманентные (непосредственно не связанные с фазами действия леводопы) немоторные расстройства.

Вегетативные симптомы - наиболее частая форма проявления немоторных флюктуаций, отмечающаяся у 68-97% пациентов. В 75% случаев они преобладают в периоде «выключения», но у 25% пациентов выражены и в периоде «включения», иногда сопровождая дискинезии пика дозы [42]. По нашим данным, к наиболее частым вегетативным проявлениям флюктуаций относятся гипергидроз (48%), слюнотечение (45%), ощущения жара или холода (35%), кардиалгии, сердцебиения или тахикардии (29%), нарушение мочеиспускания, как правило, в виде учащенного мочеиспускания, императивных позывов или затрудненного опорожнения мочевого пузыря (26%). Слюнотечение можно лишь условно отнести к вегетативным симптомам, так как в значительной степени оно определяется затруднениями глотания, но, с другой стороны, показано стимулирующее влияние леводопы на продукцию слюны. К более редким вегетативным проявлениям флюктуаций относятся дискомфорт в животе (16%), тошнота (10%), аноректальная дисфункция, резкий подъем артериального давления или ортостатическая гипотензия, сухость во рту (может быть связана не только со снижением продукции слюны, но и с постоянно открытым ртом), ощущение внезапного голода, приливы, периферические отеки, гипертермия, бледность кожных покровов [14, 15, 21]. Замедленное опорожнение желудка в период «выключения» может объяснять отсроченное наступление эффекта или его отсутствие после приема леводопы [18].

Примерно у 10% пациентов в периоде «выключения» отмечается нарушение дыхания в виде одышки, дискомфорта в грудной клетке либо навязчивого кашля. Эти симптомы могут сопровождать нарастание аксиальной гипокинезии и ригидности мышц грудной клетки. Затруднения дыхания могут возникать и в периоде «включения» - в связи с респираторной дискинезией [24]. Как правило, у 1 пациента отмечается несколько вегетативных симптомов. С другой стороны, один и тот же симптом мог возникать в разные фазы действия препарата леводопы (например, гипергидроз отмечался как в периоде «выключения», так и при дискинезии пика дозы) [31, 32, 37].

Некоторые вегетативные симптомы, например одышка, боль в животе или грудной клетке, могут имитировать соматическое заболевание, требующее экстренной помощи (например, ишемию миокарда, бронхиальную астму или острый живот). Выявление связи вегетативных симптомов с фазой действия препарата леводопы помогает избежать лишних исследований и неправильного лечения. Отмеченные вегетативные симптомы у пациентов с БП могут быть перманентными и не иметь связи с фазами действия препарата леводопы, однако существует ли соответствие между выраженностью стойкой вегетативной дисфункции и вегетативными флюктуациями, остается неясным.

При БП возникает широкий спектр психических нарушений, которые можно условно разделить на когнитивные, аффективные (эмоционально-личностные), поведенческие и психотические [6]. Все указанные варианты психических расстройств могут возникать в рамках немоторных флюктуаций. В целом психические флюктуации отмечаются у 47-87% пациентов с немоторными флюктуациями [21, 23, 42]. Особенностью психических симптомов является их более частое (в сравнении с сенсорными и вегетативными симптомами) появление в периоде «включения». По нашим данным, к наиболее частым психическим флюктуациям, возникающим в период «выключения», относятся тревога в виде беспокойства, раздражительности, навязчивых мыслей (49%) или дисфория (37%), которая может сопровождаться другими симптомами депрессии. Симптомы тревоги и депрессии часто сопутствуют друг другу, однако колебания их выраженности не всегда происходят синхронно [26, 36].

Примерно у 15% пациентов в периоде «включения» внезапно возникают панические атаки, которые нередко сопровождаются ощущением неминуемой смерти [21, 34, 41]. Это пугающее ощущение с наступлением периода «включения» может исчезать так же внезапно, как и появилось, но, если «включение» задерживается, может сохраняться в течение нескольких часов. По нашим наблюдениям, панические атаки чаще возникают у пациентов, отмечавших их ранее - в молодом возрасте, задолго до развития БП. По данным M. Нillen и J. Sage [23], у 14% пациентов в период «выключения» (реже «включения») возникает склонность к агрессивным действиям, что нашло отражение и в другой работе [37]. В период «выключения» может возникать или нарастать апатия.

С другой стороны, в период «включения» примерно у 40% пациентов с флюктуациями отмечается эйфория, развитие которой может опережать улучшение моторных функций. Повышение настроения на пике дозы леводопы может достигать уровня психомоторного возбуждения, гипо- и даже истинной мании. У сравнительно небольшой части пациентов (чаще у мужчин молодого или среднего возраста) в периоде «включения» могут отмечаться проявления синдрома дофаминовой дизрегуляции (избыточный прием дофаминергических средств - сверх разумной дозы, необходимой для поддержания адекватной мобильности, игромания, компульсивный шопинг, пандинг и другие навязчивые действия, сексуальная расторможенность) [33]. У части больных развитие аффективных флюктуаций, связанных с приемом леводопы, может опережать появление моторных флюктуаций. При инфузии леводопы у пациента, находящегося в периоде «выключения», аффективное состояние может улучшаться быстрее, чем двигательные функции (поэтому улучшение настроения нельзя просто связать с повышением мобильности) [25, 26, 36].

Флюктуации когнитивных функций, по-видимому, встречаются довольно часто, особенно у пациентов с деменцией, хотя отмечаются и у больных без таковой [20, 23, 35, 39]. Однако их бывает особенно трудно выявить и оценить. В период «выключения» многие пациенты отмечают замедленность мышления, трудности концентрации внимания, ослабление памяти, затруднения с поиском слов (слово как будто «вертится на кончике языка», но «ухватить» его не удается) [17]. Парадоксально, но аналогичные явления отмечаются и в периоде «включения». В этом случае они могут сопровождаться мутизмом, негативизмом и зомбиподобным состоянием [33]. Уровень дофаминергической стимуляции, оптимальный для двигательных функций, может быть неоптимальным для психических. В наиболее тяжелых случаях возникают спутанность сознания, возбуждение, зрительные галлюцинации, бредовые нарушения, которые могут отмечаться в период как «включения», так и в период «выключения». Зрительные галлюцинации могут флюктуировать в течение дня и в отсутствие явной связи с фазами действия препарата леводопы: они обычно появляются или усиливаются в вечернее или ночное время.

Отдельного упоминания заслуживает проблема чрезмерной дневной сонливости и усталости, которые нередко выявляются у пациентов с БП, как без деменции, так и особенно с деменцией. Чрезмерная дневная сонливость при БП может возникать до лечения, но наиболее часто встречается у пациентов на фоне дофаминергической терапии. В некоторых случаях сонливость на фоне лечения леводопой может появляться после каждой принятой дозы. Показано, что приступы непреодолимого засыпания могут отмечаться и в связи с приемом агонистов дофаминовых рецепторов [42]. У обследованных нами пациентов повышенную сонливость, флюктуирующую в зависимости от приема леводопы, отметили 55% пациентов.

Усталость - самостоятельное проявление БП, которое выявляется не менее чем в половине случаев, нередко уже на ранней стадии заболевания - у больных с относительно легким двигательным дефектом. Она может быть ключевым фактором, существенно ограничивающим повседневную активность пациентов [6]. Флюктуирующую в зависимости от фазы действия леводопы усталость мы отметили у 42% пациентов, чаще всего она отмечалась в периоде «выключения», лишь очень небольшая часть больных отмечала ее усиление в периоде «включения». Сонливость и усталость в период «включения» могут быть связаны не только с центральным действием леводопы, но и с вызываемым ею усилением ортостатической гипотензии. В целом следует заметить, что в отличие от других немоторных флюктуаций частота и выраженность психических флюктуаций в меньшей степени зависят от длительности заболевания и лечения леводопой, возраста начала заболевания и в большей - от уровня перманентных психических нарушений, в том числе преморбидных аффективных расстройств.

Флюктуации сенсорных симптомов отмечаются у 48-69% больных, чаще всего в периоде «выключения» [35, 37, 42]. Среди наиболее частых проявлений, по нашим данным, - парестезии (48%), акатизия (20%), боль (18%), синдром беспокойных ног (13%). Следует подчеркнуть условность отнесения акатизии и синдрома беспокойных ног к сенсорным флюктуациям, так как оба типа расстройств являются сложными психосенсомоторными феноменами. Боль бывает весьма интенсивной и может локализоваться в тех конечностях, где более выражены симптомы паркинсонизма, а также в области туловища, лица, пояснично-крестцовой области. В некоторых случаях болевой синдром напоминает проявления радикулопатии, невропатии, тригеминальной невралгии, но иногда бывает диффузной и плохо локализованной. Боль, флюктуирующая в зависимости от фазы действия леводопы, либо отражает нарастание мышечной ригидности и постуральных нарушений в период «выключения», развитие мышечной дистонии (в периоде «выключения», особенно по утрам, реже в фазах «включения» и «выключения»), либо имеет центральный характер и связана с нарушением контроля базальными ганглиями ноцицептивных систем. В последнем случае она обычно возникает в периоде «выключения» и уменьшается после приема леводопы. Возможны колебания вкусовых ощущений. В целом все сенсорные проявления (включая акатизию) обычно более выражены в периоде «выключения» либо имеют двухфазный характер (возникая при переходе к «включению» и «выключению»). Тем не менее описаны случаи возникновения сенсорных симптомов и в периоде включения в связи с дискинезией пика дозы [42].

У значительной части больных немоторные проявления флюктуаций оказывают более неблагоприятное влияние на жизнедеятельность пациентов, чем их моторные проявления и, безусловно, требуют адекватной коррекции. Среди симптомов, оказывающих особенно негативное влияние на качество жизни пациентов, - болевые синдромы, в том числе боль в брюшной полости, нарушения мочеиспускания, кардиоваскулярные нарушения, нарушения дыхания, тревога и депрессия. Подходы к лечению немоторных флюктуаций недостаточно разработаны, но, по-видимому, должны основываться на тех же принципах, что и коррекция моторных флюктуаций. Крайне важно четко установить, в какой фазе действия леводопы появляется тот или иной симптом. Решение этой задачи облегчается, если пациент ведет специальный дневник [33].

При «простых» флюктуациях (феномен «истощения конца дозы») показаны увеличение дозы или (чаще) кратности приема леводопы, полная или частичная замена стандартного препарата леводопы на препарат с замедленным высвобождением, меры по оптимизации всасывания леводопы (например, прием препарата натощак), добавление ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), агониста дофаминовых рецепторов или селегилина [9-11]. Следует учитывать, что усиление дофаминергической терапии может усугубить некоторые немоторные симптомы, например связанные с ортостатической гипотензией.

«Сложные» флюктуации хуже поддаются коррекции. Если немоторное проявление возникает в период «включения», то, как и при дискинезиях пика дозы, показано снижение разовой дозы леводопы (для компенсации возможного снижения эффекта возможно увеличение кратности приема, добавление амантадина или агониста дофаминовых рецепторов). Флюктуации, возникающие в фазу «включения» и/или «выключения», как и двухфазные дискинезии, поддаются коррекции труднее всего. В целом они возникают на фоне низкого уровня дофамина и могут рассматриваться как гиподофаминергическое состояние [4, 29]. В этом случае рекомендуются меры, направленные на поддержание стабильно высокого уровня дофаминергической стимуляции, в частности увеличение разовой дозы леводопы, добавление агониста дофаминовых рецепторов и/или ингибитора КОМТ. Важное значение имеет максимально возможное укорочение фазового перехода, для этого могут применяться меры по оптимизации всасывания леводопы, регулярный прием препарата леводопы в растворенном виде и т.д. Важно, чтобы пациент принимал очередную дозу леводопы в период, когда еще не закончилось действие предыдущей дозы («наслаивание доз»). Нарушение всасывания леводопы может быть следствием инфекции Helicobacter pylori, ее эрадикация может повышать эффективность лечения флюктуаций [31]. Эффективность коррекции немоторных флюктуаций специально не исследована, но в целом, по нашему опыту, немоторные флюктуации более индивидуальны, часто менее предсказуемы и более резистентны к терапии, чем моторные.

В том случае, когда коррекция схемы противопаркинсонической терапии не привела к нужному эффекту, возможно применение дополнительных средств. Так, для коррекции аффективных нарушений могут применяться селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, при психотических нарушениях - атипичные нейролептики, при гиперактивном мочевом пузыре - средства, блокирующие М-холинорецепторы мочевого пузыря (троспий, оксибутинин, толтеродин), при приступах гипергидроза - β-блокаторы. Если указанные методы коррекции немоторных флюктуаций оказались неэффективными, следует рассмотреть вопрос о нейрохирургическом лечении (стимуляции глубинных структур мозга) или энтеральной инфузии леводопы. Показано, что проводимая в последние годы стимуляция субталамического ядра эффективно устраняет не только моторные, но и немоторные проявления флюктуаций, особенно вегетативные и сенсорные [43]. В то же время следует учитывать, что попытки снизить дозу дофаминергических средств после успешной операции могут спровоцировать появление новых немоторных симптомов [19].

В заключение следует подчеркнуть высокую частоту и разнообразие немоторных флюктуаций, связанных с длительным приемом препаратов леводопы, а также необходимость их раннего выявления и своевременной коррекции.