Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Почепень О.Н.

Белорусская медицинская академия последипломного образования;
Больница скорой медицинской помощи, Минск

Оценка эффективности цитофлавина при лечении токсико-гипоксической энцефалопатии после тяжелой термической травмы

Авторы:

Почепень О.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(10): 23‑29

Просмотров: 398

Загрузок: 5

Как цитировать:

Почепень О.Н. Оценка эффективности цитофлавина при лечении токсико-гипоксической энцефалопатии после тяжелой термической травмы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(10):23‑29.
Pochepen' ON. Efficacy of cytoflavin in the treatment of burns patients with toxic and post-hypoxic encephalopathy. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2010;110(10):23‑29. (In Russ.).

?>

При термическом поражении более 30% общей поверхности тела больные переносят тяжелую гипоперфузию [5, 10, 13, 27]. После восстановления кровообращения развивается реперфузионный синдром, сопровождающийся лавинообразным ростом медиаторов воспаления, активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ), многократным увеличением образования активных форм кислорода (АФК), обладающих выраженным деструктивным действием по отношению к тканям организма [3, 19, 23]. Дисбаланс в системе ПОЛ-АОК является одним из механизмов формирования синдрома полиорганной недостаточности [11, 15]. Морфологические изменения в клетках головного мозга характеризуются перикапиллярным и перицеллюлярным отеком, которые приводят к структурно-функциональным нарушениям комплекса «капилляр-глия-нейрон». За счет отека и набухания тел и отростков глиальных клеток нарушаются транспортные пути между клетками головного мозга [16].

Клинически уже в первые часы после указанной травмы у больных отмечаются расстройства сознания - вплоть до глубокого сопора.

Важной задачей интенсивной терапии при тяжелой термической травме является купирование постгипоксических и постреперфузионных нарушений. Достижение данной задачи в современной медицине решается в рамках концепции метаболической защиты мозга (нейрометаболическая защита), как одного из ведущих направлений патогенетической терапии, в рамках которой существенное место занимает антиоксидантная терапия [13, 15]. Для этой цели применяются препараты янтарной кислоты, одним из которых является цитофлавин - сбалансированный комплекс из 2 метаболитов (янтарная кислота, рибоксин) и 2 коферментов-витаминов - мононуклеотида рибофлавина (витамин В2) и никотинамида (витамин РР) [21].

Цель настоящего исследования состояла в изучении степени повреждения ЦНС и интенсивности оксидативного стресса у пациентов с тяжелой ожоговой травмой и оценке эффективности использования антиоксиданта - цитофлавина.

Материал и методы

Исследование было рандомизированным контролируемым.

Наблюдали 60 пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии и реанимации Республиканского ожогового центра на базе больницы скорой медицинской помощи Минска в течение первых суток после получения ожоговой травмы.

Критериями включения больных в исследование были возраст 16-60 лет, площадь ожога от 20 до 80%, индекс Франка (прогностический индекс, позволяющий оценить прогноз у больных с различной площадью и глубиной ожога: 1% поверхностного ожога - 1 ЕД, 1% глубокого ожога -3ЕД) - 30-100 ЕД, а также наличие токсико-гипоксической энцефалопатии, развившейся в 1-е сутки после получения ожоговой травмы и токсико-гипоксической энцефалопатии на фоне сопутствующей термоингаляционной травмы I-II степени и/или алкогольного опьянения.

При поступлении пациенты были рандомизированы методом конвертов на 2 группы. У пациентов основной группы (30 больных) терапия цитофлавином для внутривенного введения в дозе 20 мл в сутки проводилась после стабилизации центральной гемодинамики в 1-2-е сутки после получения термической травмы и продолжалась 5 суток. В контрольную группу вошли 30 пациентов, которым терапия цитофлавином не проводилась.

Всем больным при поступлении проводилась экстренная коррекция волемических, гидро-ионных, гемодинамических и респираторных нарушений.

Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с 1-го дня была необходима 27 больным (14 в основной и 13 в контрольной группе). Показанием для начала ИВЛ было развитие респираторного дистресс-синдрома (РДС) и снижение респираторного индекса (RI=pаO2/FiО2) менее 300 ЕД. При наличии термоингаляционной травмы всем больным дважды в день проводили санационную бронхоскопию. Базовая терапия включала инфузионную, кардиотоническую терапию, парентеральное питание, заместительную терапию (гемо-плазмотрансфузии), антибиотикотерапия проводилась согласно антибиотикограмме. Хирургическое лечение проводилось всем больным (некрэктомия, аутодермопластика). Наблюдение за пациентами проводили до момента полной стабилизации физиологического статуса и перевода их в ожоговое отделение больницы.

Оценка тяжести состояния проводилась по шкале SAPS (Simplified Acute Physiology Score) на 1-е, 2-е, 5-е, 14-21-е сутки. Психофизиологическое обследование неврологического и психического статуса проводилось по шкале Бартель, когнитивной функции - по шкале MMSE (Mini mental state examination) и по оценке астенизации и вегетативной дисфункции (ВД) на 1-е, 5-е и 14-21-е сутки.

Выраженность нарушений гомеостаза больных оценивали по основным гемодинамическим (ЧСС, среднее артериальное давление - САД, центральное венозное давление - ЦВД, сатурация венозной крови - SvO2), а также респираторным параметрам (частота дыхания - ЧД, респираторный индекс - RI, пульсоксиметрическая сатурация - SpO2, парциальное напряжение кислорода в артериальной крови - раО2, парциальное напряжение углекислого газа в артериальной крови и сатурация кислорода в артериальной крови - раСО2 и SаO2) и метаболическим критериям (гликемия, мочевина плазмы, общий белок, креатинин, билирубин в плазме).

Влияние цитофлавина на уровень метаболических показателей крови и компонентов системы ПОЛ-АОС оценивали по уровню диенокетонов (ДК-233, ДК-278), малонового диальдегида (МДА), суммарной антиоксидантной активности водорастворимых (ACW) и жирорастворимых (ACL) факторов крови, концентрации витаминов А, Е. Влияние цитофлавина на утилизацию глюкозы и эффективность аэробного и анаэробного окисления оценивали по уровню гликемии с учетом скорости введения экзогенной глюкозы и дозы инсулина, необходимой для поддержания оптимальной гликемии, глюкозурии, концентрации лактата и лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета для анализа статистических и математических данных Statistica 6.0. Для сравнения групп по количественному признаку в случае выборки, подчиняющейся ненормальному закону распределения, использовали тест Манна-Уитни и критерий Спирмена. Во всех случаях различия между выборками оценивались как достоверные при р<0,05.

Результаты и обсуждение

При поступлении по всем основным признакам пациенты в основной и контрольной группах не различались между собой (р>0,05), т.е. были статистически сравнимы (табл. 1).

Показатели общего и биохимического анализов крови (табл. 2) также не выявили каких-либо значимых различий между группами (р>0,05).

У всех больных при поступлении отмечались нарушения гемодинамики, метаболизма и коагуляционные нарушения, характерные для ожогового шока. Они проявлялись централизацией кровообращения, низкой температурой тела (менее 36 °С), парезом кишечника, олигурией, гипернатриемией, гиперкоагуляцией, сгущением крови. Изменения показателей общего анализа крови носили неспецифический характер и отражали активацию воспаления - резкий рост уровня лейкоцитоза по сравнению с нормой (р<0,05), палочкоядерный сдвиг (р<0,05), снижение уровня лимфоцитов (р<0,05). В то же время грубых нарушений в биохимии крови (по уровню общего белка, мочевины, креатинина) не отмечалось. Характерно было лишь увеличение содержания аланинтрансферазы (ALT) и аспарагинтрансферазы (AST), особенно у пациентов с глубокими ожогами. С нашей точки зрения в 1-е сутки эти сдвиги отражают скорее наличие мышечного некроза, нежели поражение печени.

При оценке неврологического статуса ни при поступлении, ни на 2-е сутки различий между группами выявлено не было. Пациентам, нуждающимся в ИВЛ, проводилась седация с использованием гипнотиков и наркотиков (тиопентал натрия, ГОМК, морфин, фентанил). У остальных пациентов имели место психические нарушения различной степени выраженности, которые свидетельствовали о наличии токсико-гипоксической энцефалопатии. Эти пациенты нуждались во фракционном введении наркотических обезболивающих (на фоне сохраненного сознания) и транквилизаторов.

При оценке углеводного обмена (по уровню гликемии, глюкозурии, лактата и ЛДГ) в обеих группах была выявлена гипергликемия, гиперлактатемия, высокий уровень ЛДГ в обеих группах. Эти нарушения были связаны с преимущественно анаэробным путем окисления глюкозы. Данные кислотно-основного состояния - КОС (раО2=83,27±1,96 мм рт.ст., RI=282,06±10,70 в основной группе и раО2=87,06±1,27 мм рт.ст., RI=283,6±5,49 в контрольной группе) выявили наличие гипоксемии в обеих группах. Высокий уровень лактата (в основной группе - 3,57±0,093 и в контрольной - 3,49±0,16 ммоль/л), по-видимому, был связан как с гипоксемией, так и с грубыми нарушениями доставки кислорода (в основной группе SvO2=41,90±1,71% (норма - 65-75%), в контрольной группе SvO2=45,24±1,51%), с грубым нарушением перфузии и оксигенации.

Указанные изменения клинически проявлялись органной дисфункцией (гипотензия, энцефалопатия, олигурия, парез кишечника).

Нарушения кровообращения и оксигенации сопровождались активацией ПОЛ, выраженным угнетением антиоксидантной активности (табл. 3) и активацией протеолиза.

Представленные в таблице данные указывают, что по основным показателям ПОЛ/АОК и протеолиза между группами достоверных различий не выявлено (р>0,05), в то же время по сравнению с нормой в обеих группах отмечались достоверные различия.

К концу 1-х суток, на фоне проведения терапии, направленной на купирование гиповолемии и нарушений газообмена, оптимальные значения paO2, SvO2, ЦВД были достигнуты у всех больных. Однако несмотря на восстановление оксигенации и кровообращения, в обеих группах сохранялись гиперлактатемия, гипергликемия, метаболический ацидоз. На этом фоне у всех пациентов имели место психические нарушения различной степени выраженности - от беспокойства и бессонницы до делириозных расстройств.

На фоне введения цитофлавина уже через сутки уровень гликемии (6,1±0,16 ммоль/л) и лактата (1,9±0,07 ммоль/л) в основной группе были достоверно ниже, чем в контрольной - соответственно 7,1±0,17 и 2,5±0,09 ммоль/л (р<0,001). Вероятно, это было связано с активацией аэробного окисления глюкозы, что проявлялось купированием гипокапнии и ростом венозно-артериальной разницы по рСО2 (v-a pCO2). Повышенный уровень лактата сохранялся в обеих группах даже к 5-м суткам (рис. 1) и это повышение не было связано с гипоксемией и низким уровнем SvО2.

Рисунок 1. Уровень лактата (ммоль/л) в крови в основной и контрольной группах. Здесь и на рис. 2: светлые столбцы - основная, темные - контрольная группа; белый столбец - норма. По оси ординат - уровень лактата (ммоль/л), по оси абсцисс - сутки.

В основной группе купирование гликемии экзогенным инсулином позволило добиться нормогликемии (6,1±0,16 ммоль/л) уже на 2-е сутки. В контрольной группе умеренная гипергликемия (7,1±0,17 ммоль/л, р<0,001) сохранялась, несмотря на невысокую скорость введения глюкозы (0,04±0,01г/кг/ч) и инсулина (0,03±0,01 ЕД/кг/ч).

В контрольной группе на фоне адекватной оксигенации и перфузии даже на 3-и сутки от момента травмы сохранялись косвенные признаки нарушения микроциркуляции (вялая перистальтика кишечника, метаболический ацидоз, гиперлактатемия, энцефалопатия, гипокапния), что косвенно свидетельствовало о низкой активности аэробного пути окисления глюкозы и уменьшении образования углекислоты.

Как было видно из табл. 3, в 1-е сутки отмечалось резкое угнетение суммарной антиоксидантной активности как ACL, так и ACW, связанное с истощением внутриклеточных механизмов компенсации в ответ на гипоксемию и активацией ПОЛ (ДК-233, ДК-278, МДА) [12].

В обеих группах сохранялся высокий уровень лактата и ЛДГ (рис. 2) к 3-м суткам, что свидетельствовало о высокой скорости рециркуляции глюкозы по шунтовым путям на фоне инсулинорезистентности [25].

Рисунок 2. Уровень ЛДГ (ЕД/л) в крови у больных в основной и контрольной группах. По оси ординат - уровень ЛДГ (ЕД/л), по оси абсцисс - сутки.

Вероятно, высокая продукция лактата была связана с высокой продукцией пирувата на фоне высокой скорости потребления глюкозы [26].

Исследования, проведенные на ожоговых больных, показали, что стресс-индуцированная инсулинорезистентность и повреждение синтеза гликогена сопровождаются ростом уровня пирувата, но митохондриальная дисфункция не связана с дисфункцией пируват-дегидрогеназного комплекса и снижением образования ацетил-СоА, поступающего в цикл Кребса [22]. Напротив, увеличение образования пирувата сопровождается увеличением образования лактата, нарушением его клиренса и компенсаторным повышением ЛДГ [17]. Избыточная активация внутриклеточного окисления глюкозы приводит к избыточному образованию АФК с последующим ингибированием митохондриального дыхания, ростом лактата, индуцибельной NO-синтетазы, вазодилатацией с последующим прогрессированием органной дисфункции [18, 24]. И том, и в другом случае блокируется митохондриальное дыхание, что потенциирует наработку эйкозаноидов, провоспалительных медиаторов, в результате усиливается клеточный апоптоз и полиорганная недостаточность. Таким образом, замыкается порочный круг. Логично предположить, что на фоне введения цитофлавина и активации антиокислительного потенциала восстанавливается митохондриальное дыхание, в том числе и на фоне инсулинорезистентности, что сопровождается снижением уровня лактата и ЛДГ. Возможно, именно высокая активность всех путей окисления глюкозы (как основного, в цикле трикарбоновых кислот, так и шунтовых путей) способствовала эффективному энергогенезу на фоне гиперметаболизма у больных с обширными ожогами.

По нашему мнению, цитофлавин, как препарат, способствующий активации альтернативных метаболических потоков и прежде всего окисляющего янтарную кислоту сукцинат-дегидрогеназного шунта, усиливает энергогенез, восстанавливает митохондриальное дыхание, тем самым оказывая антиоксидантное действие [22].

В нашем исследовании на фоне введения цитофлавина мы наблюдали выраженный антиоксидантный эффект, проявляющийся достоверным снижением продуктов ПОЛ. В основной группе к 5-м суткам наблюдалось снижение уровня МДА и ДК-233 (р<0,05), в то время как в контрольной группе уровень МДА снизился к 5-м суткам, но вновь повысился к 14-м (табл. 4).

Следует отдельно отметить, что в обеих группах к 14-м суткам сохранялся повышенный уровень продуктов ПОЛ (ДК-233, ДК-278) по сравнению с нормой и низкий уровень редокс-витаминов на фоне снижения уровня МДА. Вероятно, восстановление уровня МДА как вещества, обладающего наибольшей цитотоксичностью [4], по сравнению с диенокетонами происходит быстрее. К этому времени тяжесть состояния по SAPS не превышала 8-9 баллов и наблюдалось 2-3 признака синдрома системного воспалительного ответа. Следует отметить, что в этот период некроз был удален, однако практически у всех больных этой группы ожоговые раны не были закрыты. Возможно, большая раневая поверхность и продолжающееся воспаление и были одной из причин сохраняющегося высокого уровня диенокетонов.

Учитывая патогенез ожоговой болезни, очевидно, что назначение цитофлавина в течение 5 дней недостаточно, т.к. процесс активации свободнорадикального окисления, запущенный тяжелой термической травмой, продолжается гораздо дольше. По нашим наблюдениям, даже у пациентов, переведенных из отделения интенсивной терапии и реанимации в ожоговое отделение, на фоне относительно стабильного состояния сохраняется повышенный уровень ДК-233, ДК-278 и низкий уровень витаминов. Этот факт, безусловно, является показанием для назначения продолжительного курса (до 10 дней) препаратами янтарной кислоты (в том числе цитофлавином) и/или назначение повторных курсов.

Закономерным результатом гемодинамических, респираторных, метаболических нарушений стало развитие постгипоксической энцефалопатии у пациентов в обеих группах. Наиболее тяжелое течение постгипоксической энцефалопатии, сопровождающееся судорогами, наблюдалось у пациентов на фоне алкогольного абстинентного синдрома. В этом случае энцефалопатию расценивали как энцефалопатию смешанного генеза (токсическая-постгипоксическая).

Со 2-х суток больные основной группы стали получать цитофлавин в дозе по 20 мл ежедневно. Следует отметить, что 12 больных в основной группе и 11 в контрольной группе со 2-х суток, на фоне судорог, получали галоперидол в дозе 6 мл в сутки с целью седации и купирования явлений отека мозга. На фоне введения цитофлавина, через 2 дня, у всех больных основной группы галоперидол был отменен в связи с улучшением состояния, в то время как в контрольной группе все больные получали галоперидол в течение 5-7 дней.

Расход анестетиков (р<0,05) и седатиков (р<0,01) в основной группе был ниже, чем в контрольной. Это связано, по нашему мнению, с абортивным течением делирия у пациентов на фоне введения цитофлавина.

Влияние цитофлавина на восстановление когнитивных функций проявилось уже на 5-е сутки от начала заболевания (табл. 5).

К моменту перевода из отделения интенсивной терапии и реанимации (14-21-е сутки), несмотря на отсутствие различий по шкале SAPS, больные достоверно различались по психическому состоянию. Вегетативные дисфункции к 14-21-м суткам сохранялись у всех больных, хотя в контрольной группе они были более выраженными.

Нейропротекторный эффект цитофлавина, возможно, связан как с его влиянием на транспорт медиаторных аминокислот, так и с увеличением образования нейромедиатора ГАМК через шунт Робертса [8]. Увеличение содержания ГАМК в клеточных мозговых структурах сопровождается восстановлением пиридиннуклеотидов, увеличением образования АТФ, что оказывает выраженный седативный эффект. Вероятно, содержащийся в цитофлавине рибоксин и рибофлавин потенцируют указанный эффект, особенно в комбинации с гипнотиками и нейролептиками (галоперидол, тиопентал).

Введение цитофлавина имеет четкий клинический эффект. По нашему мнению, это связано с системным и метаболическим действием препарата. В лечении тяжелообожженного сложно выделить важность какого-либо одного аспекта лечения (своевременное удаление некроза, адекватная респираторная поддержка, антибактериальная терапия). Однако ключевым моментом, запускающим синдром полиорганной недостаточности, является нарушение метаболизма, приводящее к цитопатической гипоксии и угнетению митохондриального дыхания. В этой связи эффекты цитофлавина, направленные на восстановление аэробных метаболических путей, митохондриальных функций и тканевого дыхания, способствуют восстановлению органной дисфункции [6, 7].

В нашем исследовании показано, что на фоне введения цитофлавина имело место не только восстановление психических функций, но и сократилось время пребывания в отделении интенсивной терапии и реанимации. Поскольку одним из важнейших критериев прекращения ИВЛ является нормализация психического статуса, то сократилась и длительность такой вентиляции (р<0,05). Отметим, что сокращение сроков пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии и реанимации сопровождается существенным экономическим эффектом.

Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы о влиянии цитофлавина: он купирует явления токсико-гипоксической энцефалопатии, развившейся на фоне ожоговой болезни, что проявляется ускорением восстановления психического состояния больных (начиная с 5-х суток); вегетативная дисфункция сохраняется практически у всех больных и на 14-21-е сутки от начала заболевания. Введение цитофлавина уменьшает избыточную активность ПОЛ, что проявляется достоверным снижением уровня МДА, ДК-233, ДК-278 уже через 1-2 суток после назначения препарата. Сохраняющиеся повышенный уровень ДК-233, ДК-278 и сниженный уровень витаминов А, Е к 14-21-м суткам, по нашему мнению, является показанием для проведения повторных курсов цитофлавина. Цитофлавин улучшает утилизацию глюкозы через пируватный путь окисления, что проявляется снижением уровня лактата, ЛДГ и уменьшением дозы инсулина, необходимой для поддержания оптимальной гликемии. Препарат следует назначать больным с токсико-гипоксической энцефалопатией на фоне тяжелой термической травмы сразу после ликвидации гипоксии и тяжелых гемодинамических нарушений по 20 мл ежедневно, не менее, чем в течение 7-10 дней. При сохранении когнитивной и вегетативной дисфункции необходимо повторить курс лечения. Лечение цитофлавином совместимо со всеми инфузионными средами, используемыми в интенсивной терапии тяжелой термической травмы, с основными наркотическими обезболивающими, нестероидными противовоспалительными препаратами, седатиками и гипнотиками.

Автор выражает глубокую признательность за помощь в проведении клинического исследования всем сотрудникам отделения интенсивной терапии и реанимации для тяжелообожженных ГК БСНП г. Минска и сотрудникам биохимической лаборатории центральной научно-исследовательской лаборатории Белорусской медицинской академии последипломного образования (БелМАПО). Особую признательность хочу выразить заведующей ОИТР Л.В. Золотухиной и научному сотруднику ЦНИЛ БелМАПО Т.М. Юраго

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail