При термическом поражении более 30% общей поверхности тела больные переносят тяжелую гипоперфузию [5, 10, 13, 27]. После восстановления кровообращения развивается реперфузионный синдром, сопровождающийся лавинообразным ростом медиаторов воспаления, активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ), многократным увеличением образования активных форм кислорода (АФК), обладающих выраженным деструктивным действием по отношению к тканям организма [3, 19, 23]. Дисбаланс в системе ПОЛ-АОК является одним из механизмов формирования синдрома полиорганной недостаточности [11, 15]. Морфологические изменения в клетках головного мозга характеризуются перикапиллярным и перицеллюлярным отеком, которые приводят к структурно-функциональным нарушениям комплекса «капилляр-глия-нейрон». За счет отека и набухания тел и отростков глиальных клеток нарушаются транспортные пути между клетками головного мозга [16].

Клинически уже в первые часы после указанной травмы у больных отмечаются расстройства сознания - вплоть до глубокого сопора.

Важной задачей интенсивной терапии при тяжелой термической травме является купирование постгипоксических и постреперфузионных нарушений. Достижение данной задачи в современной медицине решается в рамках концепции метаболической защиты мозга (нейрометаболическая защита), как одного из ведущих направлений патогенетической терапии, в рамках которой существенное место занимает антиоксидантная терапия [13, 15]. Для этой цели применяются препараты янтарной кислоты, одним из которых является цитофлавин - сбалансированный комплекс из 2 метаболитов (янтарная кислота, рибоксин) и 2 коферментов-витаминов - мононуклеотида рибофлавина (витамин В₂) и никотинамида (витамин РР) [21].

Цель настоящего исследования состояла в изучении степени повреждения ЦНС и интенсивности оксидативного стресса у пациентов с тяжелой ожоговой травмой и оценке эффективности использования антиоксиданта - цитофлавина.

Исследование было рандомизированным контролируемым.

Наблюдали 60 пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии и реанимации Республиканского ожогового центра на базе больницы скорой медицинской помощи Минска в течение первых суток после получения ожоговой травмы.

Критериями включения больных в исследование были возраст 16-60 лет, площадь ожога от 20 до 80%, индекс Франка (прогностический индекс, позволяющий оценить прогноз у больных с различной площадью и глубиной ожога: 1% поверхностного ожога - 1 ЕД, 1% глубокого ожога -3ЕД) - 30-100 ЕД, а также наличие токсико-гипоксической энцефалопатии, развившейся в 1-е сутки после получения ожоговой травмы и токсико-гипоксической энцефалопатии на фоне сопутствующей термоингаляционной травмы I-II степени и/или алкогольного опьянения.

При поступлении пациенты были рандомизированы методом конвертов на 2 группы. У пациентов основной группы (30 больных) терапия цитофлавином для внутривенного введения в дозе 20 мл в сутки проводилась после стабилизации центральной гемодинамики в 1-2-е сутки после получения термической травмы и продолжалась 5 суток. В контрольную группу вошли 30 пациентов, которым терапия цитофлавином не проводилась.

Всем больным при поступлении проводилась экстренная коррекция волемических, гидро-ионных, гемодинамических и респираторных нарушений.

Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с 1-го дня была необходима 27 больным (14 в основной и 13 в контрольной группе). Показанием для начала ИВЛ было развитие респираторного дистресс-синдрома (РДС) и снижение респираторного индекса (RI=pаO₂/FiО₂) менее 300 ЕД. При наличии термоингаляционной травмы всем больным дважды в день проводили санационную бронхоскопию. Базовая терапия включала инфузионную, кардиотоническую терапию, парентеральное питание, заместительную терапию (гемо-плазмотрансфузии), антибиотикотерапия проводилась согласно антибиотикограмме. Хирургическое лечение проводилось всем больным (некрэктомия, аутодермопластика). Наблюдение за пациентами проводили до момента полной стабилизации физиологического статуса и перевода их в ожоговое отделение больницы.

Оценка тяжести состояния проводилась по шкале SAPS (Simplified Acute Physiology Score) на 1-е, 2-е, 5-е, 14-21-е сутки. Психофизиологическое обследование неврологического и психического статуса проводилось по шкале Бартель, когнитивной функции - по шкале MMSE (Mini mental state examination) и по оценке астенизации и вегетативной дисфункции (ВД) на 1-е, 5-е и 14-21-е сутки.

Выраженность нарушений гомеостаза больных оценивали по основным гемодинамическим (ЧСС, среднее артериальное давление - САД, центральное венозное давление - ЦВД, сатурация венозной крови - SvO₂), а также респираторным параметрам (частота дыхания - ЧД, респираторный индекс - RI, пульсоксиметрическая сатурация - SpO₂, парциальное напряжение кислорода в артериальной крови - раО₂, парциальное напряжение углекислого газа в артериальной крови и сатурация кислорода в артериальной крови - раСО₂ и SаO₂) и метаболическим критериям (гликемия, мочевина плазмы, общий белок, креатинин, билирубин в плазме).

Влияние цитофлавина на уровень метаболических показателей крови и компонентов системы ПОЛ-АОС оценивали по уровню диенокетонов (ДК-233, ДК-278), малонового диальдегида (МДА), суммарной антиоксидантной активности водорастворимых (ACW) и жирорастворимых (ACL) факторов крови, концентрации витаминов А, Е. Влияние цитофлавина на утилизацию глюкозы и эффективность аэробного и анаэробного окисления оценивали по уровню гликемии с учетом скорости введения экзогенной глюкозы и дозы инсулина, необходимой для поддержания оптимальной гликемии, глюкозурии, концентрации лактата и лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета для анализа статистических и математических данных Statistica 6.0. Для сравнения групп по количественному признаку в случае выборки, подчиняющейся ненормальному закону распределения, использовали тест Манна-Уитни и критерий Спирмена. Во всех случаях различия между выборками оценивались как достоверные при р<0,05.

При поступлении по всем основным признакам пациенты в основной и контрольной группах не различались между собой (р>0,05), т.е. были статистически сравнимы (табл. 1).

Показатели общего и биохимического анализов крови (табл. 2) также не выявили каких-либо значимых различий между группами (р>0,05).

При оценке неврологического статуса ни при поступлении, ни на 2-е сутки различий между группами выявлено не было. Пациентам, нуждающимся в ИВЛ, проводилась седация с использованием гипнотиков и наркотиков (тиопентал натрия, ГОМК, морфин, фентанил). У остальных пациентов имели место психические нарушения различной степени выраженности, которые свидетельствовали о наличии токсико-гипоксической энцефалопатии. Эти пациенты нуждались во фракционном введении наркотических обезболивающих (на фоне сохраненного сознания) и транквилизаторов.

При оценке углеводного обмена (по уровню гликемии, глюкозурии, лактата и ЛДГ) в обеих группах была выявлена гипергликемия, гиперлактатемия, высокий уровень ЛДГ в обеих группах. Эти нарушения были связаны с преимущественно анаэробным путем окисления глюкозы. Данные кислотно-основного состояния - КОС (раО₂=83,27±1,96 мм рт.ст., RI=282,06±10,70 в основной группе и раО₂=87,06±1,27 мм рт.ст., RI=283,6±5,49 в контрольной группе) выявили наличие гипоксемии в обеих группах. Высокий уровень лактата (в основной группе - 3,57±0,093 и в контрольной - 3,49±0,16 ммоль/л), по-видимому, был связан как с гипоксемией, так и с грубыми нарушениями доставки кислорода (в основной группе SvO₂=41,90±1,71% (норма - 65-75%), в контрольной группе SvO₂=45,24±1,51%), с грубым нарушением перфузии и оксигенации.

Указанные изменения клинически проявлялись органной дисфункцией (гипотензия, энцефалопатия, олигурия, парез кишечника).

Нарушения кровообращения и оксигенации сопровождались активацией ПОЛ, выраженным угнетением антиоксидантной активности (табл. 3) и активацией протеолиза.

К концу 1-х суток, на фоне проведения терапии, направленной на купирование гиповолемии и нарушений газообмена, оптимальные значения paO₂, SvO₂, ЦВД были достигнуты у всех больных. Однако несмотря на восстановление оксигенации и кровообращения, в обеих группах сохранялись гиперлактатемия, гипергликемия, метаболический ацидоз. На этом фоне у всех пациентов имели место психические нарушения различной степени выраженности - от беспокойства и бессонницы до делириозных расстройств.

На фоне введения цитофлавина уже через сутки уровень гликемии (6,1±0,16 ммоль/л) и лактата (1,9±0,07 ммоль/л) в основной группе были достоверно ниже, чем в контрольной - соответственно 7,1±0,17 и 2,5±0,09 ммоль/л (р<0,001). Вероятно, это было связано с активацией аэробного окисления глюкозы, что проявлялось купированием гипокапнии и ростом венозно-артериальной разницы по рСО₂ (v-a pCO₂). Повышенный уровень лактата сохранялся в обеих группах даже к 5-м суткам (рис. 1) и это повышение не было связано с гипоксемией и низким уровнем SvО₂.

В основной группе купирование гликемии экзогенным инсулином позволило добиться нормогликемии (6,1±0,16 ммоль/л) уже на 2-е сутки. В контрольной группе умеренная гипергликемия (7,1±0,17 ммоль/л, р<0,001) сохранялась, несмотря на невысокую скорость введения глюкозы (0,04±0,01г/кг/ч) и инсулина (0,03±0,01 ЕД/кг/ч).

В контрольной группе на фоне адекватной оксигенации и перфузии даже на 3-и сутки от момента травмы сохранялись косвенные признаки нарушения микроциркуляции (вялая перистальтика кишечника, метаболический ацидоз, гиперлактатемия, энцефалопатия, гипокапния), что косвенно свидетельствовало о низкой активности аэробного пути окисления глюкозы и уменьшении образования углекислоты.

Как было видно из табл. 3, в 1-е сутки отмечалось резкое угнетение суммарной антиоксидантной активности как ACL, так и ACW, связанное с истощением внутриклеточных механизмов компенсации в ответ на гипоксемию и активацией ПОЛ (ДК-233, ДК-278, МДА) [12].

В обеих группах сохранялся высокий уровень лактата и ЛДГ (рис. 2) к 3-м суткам, что свидетельствовало о высокой скорости рециркуляции глюкозы по шунтовым путям на фоне инсулинорезистентности [25].

Вероятно, высокая продукция лактата была связана с высокой продукцией пирувата на фоне высокой скорости потребления глюкозы [26].

Исследования, проведенные на ожоговых больных, показали, что стресс-индуцированная инсулинорезистентность и повреждение синтеза гликогена сопровождаются ростом уровня пирувата, но митохондриальная дисфункция не связана с дисфункцией пируват-дегидрогеназного комплекса и снижением образования ацетил-СоА, поступающего в цикл Кребса [22]. Напротив, увеличение образования пирувата сопровождается увеличением образования лактата, нарушением его клиренса и компенсаторным повышением ЛДГ [17]. Избыточная активация внутриклеточного окисления глюкозы приводит к избыточному образованию АФК с последующим ингибированием митохондриального дыхания, ростом лактата, индуцибельной NO-синтетазы, вазодилатацией с последующим прогрессированием органной дисфункции [18, 24]. И том, и в другом случае блокируется митохондриальное дыхание, что потенциирует наработку эйкозаноидов, провоспалительных медиаторов, в результате усиливается клеточный апоптоз и полиорганная недостаточность. Таким образом, замыкается порочный круг. Логично предположить, что на фоне введения цитофлавина и активации антиокислительного потенциала восстанавливается митохондриальное дыхание, в том числе и на фоне инсулинорезистентности, что сопровождается снижением уровня лактата и ЛДГ. Возможно, именно высокая активность всех путей окисления глюкозы (как основного, в цикле трикарбоновых кислот, так и шунтовых путей) способствовала эффективному энергогенезу на фоне гиперметаболизма у больных с обширными ожогами.

По нашему мнению, цитофлавин, как препарат, способствующий активации альтернативных метаболических потоков и прежде всего окисляющего янтарную кислоту сукцинат-дегидрогеназного шунта, усиливает энергогенез, восстанавливает митохондриальное дыхание, тем самым оказывая антиоксидантное действие [22].

В нашем исследовании на фоне введения цитофлавина мы наблюдали выраженный антиоксидантный эффект, проявляющийся достоверным снижением продуктов ПОЛ. В основной группе к 5-м суткам наблюдалось снижение уровня МДА и ДК-233 (р<0,05), в то время как в контрольной группе уровень МДА снизился к 5-м суткам, но вновь повысился к 14-м (табл. 4).

Следует отдельно отметить, что в обеих группах к 14-м суткам сохранялся повышенный уровень продуктов ПОЛ (ДК-233, ДК-278) по сравнению с нормой и низкий уровень редокс-витаминов на фоне снижения уровня МДА. Вероятно, восстановление уровня МДА как вещества, обладающего наибольшей цитотоксичностью [4], по сравнению с диенокетонами происходит быстрее. К этому времени тяжесть состояния по SAPS не превышала 8-9 баллов и наблюдалось 2-3 признака синдрома системного воспалительного ответа. Следует отметить, что в этот период некроз был удален, однако практически у всех больных этой группы ожоговые раны не были закрыты. Возможно, большая раневая поверхность и продолжающееся воспаление и были одной из причин сохраняющегося высокого уровня диенокетонов.

Учитывая патогенез ожоговой болезни, очевидно, что назначение цитофлавина в течение 5 дней недостаточно, т.к. процесс активации свободнорадикального окисления, запущенный тяжелой термической травмой, продолжается гораздо дольше. По нашим наблюдениям, даже у пациентов, переведенных из отделения интенсивной терапии и реанимации в ожоговое отделение, на фоне относительно стабильного состояния сохраняется повышенный уровень ДК-233, ДК-278 и низкий уровень витаминов. Этот факт, безусловно, является показанием для назначения продолжительного курса (до 10 дней) препаратами янтарной кислоты (в том числе цитофлавином) и/или назначение повторных курсов.

Закономерным результатом гемодинамических, респираторных, метаболических нарушений стало развитие постгипоксической энцефалопатии у пациентов в обеих группах. Наиболее тяжелое течение постгипоксической энцефалопатии, сопровождающееся судорогами, наблюдалось у пациентов на фоне алкогольного абстинентного синдрома. В этом случае энцефалопатию расценивали как энцефалопатию смешанного генеза (токсическая-постгипоксическая).

Со 2-х суток больные основной группы стали получать цитофлавин в дозе по 20 мл ежедневно. Следует отметить, что 12 больных в основной группе и 11 в контрольной группе со 2-х суток, на фоне судорог, получали галоперидол в дозе 6 мл в сутки с целью седации и купирования явлений отека мозга. На фоне введения цитофлавина, через 2 дня, у всех больных основной группы галоперидол был отменен в связи с улучшением состояния, в то время как в контрольной группе все больные получали галоперидол в течение 5-7 дней.

Расход анестетиков (р<0,05) и седатиков (р<0,01) в основной группе был ниже, чем в контрольной. Это связано, по нашему мнению, с абортивным течением делирия у пациентов на фоне введения цитофлавина.

Влияние цитофлавина на восстановление когнитивных функций проявилось уже на 5-е сутки от начала заболевания (табл. 5).

Нейропротекторный эффект цитофлавина, возможно, связан как с его влиянием на транспорт медиаторных аминокислот, так и с увеличением образования нейромедиатора ГАМК через шунт Робертса [8]. Увеличение содержания ГАМК в клеточных мозговых структурах сопровождается восстановлением пиридиннуклеотидов, увеличением образования АТФ, что оказывает выраженный седативный эффект. Вероятно, содержащийся в цитофлавине рибоксин и рибофлавин потенцируют указанный эффект, особенно в комбинации с гипнотиками и нейролептиками (галоперидол, тиопентал).

Введение цитофлавина имеет четкий клинический эффект. По нашему мнению, это связано с системным и метаболическим действием препарата. В лечении тяжелообожженного сложно выделить важность какого-либо одного аспекта лечения (своевременное удаление некроза, адекватная респираторная поддержка, антибактериальная терапия). Однако ключевым моментом, запускающим синдром полиорганной недостаточности, является нарушение метаболизма, приводящее к цитопатической гипоксии и угнетению митохондриального дыхания. В этой связи эффекты цитофлавина, направленные на восстановление аэробных метаболических путей, митохондриальных функций и тканевого дыхания, способствуют восстановлению органной дисфункции [6, 7].

В нашем исследовании показано, что на фоне введения цитофлавина имело место не только восстановление психических функций, но и сократилось время пребывания в отделении интенсивной терапии и реанимации. Поскольку одним из важнейших критериев прекращения ИВЛ является нормализация психического статуса, то сократилась и длительность такой вентиляции (р<0,05). Отметим, что сокращение сроков пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии и реанимации сопровождается существенным экономическим эффектом.

Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы о влиянии цитофлавина: он купирует явления токсико-гипоксической энцефалопатии, развившейся на фоне ожоговой болезни, что проявляется ускорением восстановления психического состояния больных (начиная с 5-х суток); вегетативная дисфункция сохраняется практически у всех больных и на 14-21-е сутки от начала заболевания. Введение цитофлавина уменьшает избыточную активность ПОЛ, что проявляется достоверным снижением уровня МДА, ДК-233, ДК-278 уже через 1-2 суток после назначения препарата. Сохраняющиеся повышенный уровень ДК-233, ДК-278 и сниженный уровень витаминов А, Е к 14-21-м суткам, по нашему мнению, является показанием для проведения повторных курсов цитофлавина. Цитофлавин улучшает утилизацию глюкозы через пируватный путь окисления, что проявляется снижением уровня лактата, ЛДГ и уменьшением дозы инсулина, необходимой для поддержания оптимальной гликемии. Препарат следует назначать больным с токсико-гипоксической энцефалопатией на фоне тяжелой термической травмы сразу после ликвидации гипоксии и тяжелых гемодинамических нарушений по 20 мл ежедневно, не менее, чем в течение 7-10 дней. При сохранении когнитивной и вегетативной дисфункции необходимо повторить курс лечения. Лечение цитофлавином совместимо со всеми инфузионными средами, используемыми в интенсивной терапии тяжелой термической травмы, с основными наркотическими обезболивающими, нестероидными противовоспалительными препаратами, седатиками и гипнотиками.

Автор выражает глубокую признательность за помощь в проведении клинического исследования всем сотрудникам отделения интенсивной терапии и реанимации для тяжелообожженных ГК БСНП г. Минска и сотрудникам биохимической лаборатории центральной научно-исследовательской лаборатории Белорусской медицинской академии последипломного образования (БелМАПО). Особую признательность хочу выразить заведующей ОИТР Л.В. Золотухиной и научному сотруднику ЦНИЛ БелМАПО Т.М. Юраго