Сиверцева С.А.

Тюменский областной центр рассеянного склероза

Кандала Н.С.

Тюменский областной центр рассеянного склероза, Московский городской центр рассеянного склероза

Журавлев М.Н.

Тюменский областной центр рассеянного склероза, Московский городской центр рассеянного склероза

Закатей И.Г.

Окружная клиническая больница, Салехард

Бойко А.Н.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Рассеянный склероз у коренных жителей Ямала

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(1): 97-99

Просмотров : 28

Загрузок :

Как цитировать

Сиверцева С. А., Кандала Н. С., Журавлев М. Н., Закатей И. Г., Бойко А. Н. Рассеянный склероз у коренных жителей Ямала. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(1):97-99.

Авторы:

Сиверцева С.А.

Тюменский областной центр рассеянного склероза

Все авторы (5)

Препараты леводопы остаются наиболее эффективным противопаркинсоническим средством, которое на том или ином этапе заболевания приходится назначать всем больным болезнью Паркинсона (БП) [1, 6, 7, 24]. К сожалению, при более или менее длительном применении у подавляющего большинства больных они приводят к развитию моторных флуктуаций, которые могут значительно ограничивать жизнедеятельность и ухудшать качество жизни и часто превращаются в основную проблему на развернутой стадии БП [2, 8, 17]. Флуктуации моторных функций дополняются флуктуациями немоторных проявлений и дискинезиями, что усугубляет их дезадаптирующее влияние. Особенно высок риск развития моторных флуктуаций у пациентов с ранним началом БП. Колебания эффекта леводопы развиваются более чем у 90% больных уже в первые 3 года после назначения лечения [2, 15].

Для коррекции флуктуаций предложены различные методы, предполагающие оптимизацию схемы приема леводопы (например, увеличение частоты приема препарата леводопы или применение препарата леводопы с замедленным высвобождением), повышение степени ее всасывания, добавление препаратов, удлиняющих эффект леводопы (например, ингибитора катехол-О-метилтрансферазы) или назначение агонистов дофаминовых рецепторов с замедленным высвобождением и т.д. В наиболее тяжелых случаях прибегают к стимуляции глубинных структур мозга или интрадуоденальному введению леводопы [1, 3, 5, 28]. Тем не менее у многих пациентов при применении этих мер не удается достичь желаемого эффекта. Таким образом, сохраняется потребность в новых лекарственных средствах, способных корригировать флуктуации и делать эффект противопаркинсонической терапии более стабильным и предсказуемым.

Возможности терапии БП в последние годы расширились в связи с появлением селективного необратимого ингибитора моноаминооксидазы типа В (МАО-В) нового поколения разагилина (азилекта) [10, 26, 31]. В исследованиях TEMPO и ADAGIO показана эффективность разагилина на ранней стадии заболевания [16, 20, 24, 29]. Причем в обоих исследованиях продемонстрирована способность препарата оказывать не только кратковременный симптоматический эффект, но и долгосрочное действие, которое может быть интерпретировано как эффект, модифицирующий течение заболевания. В двух крупных двойных слепых мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы (LARGO и PRESTO) показано положительное влияние азилекта на моторные флуктуации у больных с развернутой стадией БП, длительно принимающих препараты леводопы [25, 27]. На основании результатов этих исследований Американская академия неврологии и Европейская федерация неврологических обществ рекомендовали азилект в качестве препарата выбора при появлении моторных флуктуаций у пациентов на развернутой стадии БП [19, 21]. Тем не менее многие практические аспекты применения разагилина, параметры его эффективности у различных категорий больных БП, имеющих моторные флуктуации, остаются недостаточно разработанными.

Цель исследования АЗИМУТ - оценка выраженности клинического эффекта и безопасности разагилина у пациентов с моторными флуктуациями на развернутой стадии БП. Название исследования АЗИМУТ производное от: оценка эффективности АЗИлекта при появлении Mоторных флУкТуаций.

Материал и методы

Исследование имело открытый наблюдательный характер и проводилось на базе Центра экстрапирамидных заболеваний при кафедре неврологии Российской медицинской академии последипломного образования и кабинетов по лечению паркинсонизма окружных клинико-диагностических центров Москвы. В него были включены 45 пациентов, 24 мужчины и 21 женщина, с БП, принимающих препараты леводопы и имеющих моторные флуктуации.

Диагноз устанавливался в соответствии с критериями Банка мозга общества болезни Паркинсона Великобритании [13]. Критериями включения были наличие у пациентов моторных флуктуаций в течение как минимум 1 ч в сутки, прием препарата леводопы в стабильно подобранной дозе в течение как минимум 2 нед до включения в исследование (не менее 3 и не более 8 раз в сутки), а также сохранность когнитивных функций, оценка по Шкале краткого исследования психического статуса (MMSE) должна была превышать 25 баллов [12].

Средний возраст больных 64,7±8,4 года, 9 (20%) пациентов были старше 70 лет. Средняя длительность заболевания была 9,5±4,0 года. Оценка состояния по Хену и Яру (в периоде «включения») в момент набора в исследование колебалась от 2 до 4 баллов и в среднем составила 3,0±0,4 балла [18].

Агонист дофаминовых рецепторов принимали 30 (67%) пациентов, амантадин - 23 (51%). Доза этих препаратов оставалась стабильной в течение 1 мес до включения в исследование. Ни один из пациентов не принимал ингибитор МАО типа В в течение 2 мес до включения в исследование. Разагилин (азилект) назначался в стандартной дозе 1 мг 1 раз в сутки в дополнение к указанной терапии.

Первичными критериями оценки эффективности препарата явились: динамика длительности периодов «включения» и «выключения» (на основе кратких дневников пациентов); изменение суммарного балла по III (моторной) части Унифицированной шкалы болезни Паркинсона (UPDRS) в периоде «включения», оценки по II части (повседневная активность) в периоде «выключения», оценки дискинезий (пункты 32-34, IVA часть UPDRS) [11]. Вторичными критериями эффективности были: оценка динамики состояния пациентов с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI); оценка по шкале Шваба и Ингланда [11]; оценка по шкале моторных флуктуаций и дискинезий [4]; динамика суточной дозы препаратов леводопы.

Для оценки безопасности препарата проводилась регистрация частоты побочных эффектов. Состояние пациентов по указанным шкалам оценивалось при включении в исследование, через 2 нед (перед назначением препарата), спустя 1 мес и в конце исследования - через 3 мес после начала терапии разагилином.

Статистическая обработка проводилась с использованием дискриптивных методов и модели ANOVA. Изменения показателей в сравнении с исходным и промежуточными уровнями оценивались с помощью t-теста. Для определения факторов, влияющих на эффективность препарата, проводился корреляционный анализ с определением коэффициента Спирмена. Статистическая обработка осуществлялась с помощью стандартного программного пакета Statistica 7.

Результаты

Исследование завершили 42 (93%) из 45 включенных в него пациентов; 3 больных преждевременно вышли из исследования по причинам, не связанным с изучаемым препаратом или самим исследованием. В завершающий статистический анализ были внесены данные только тех пациентов, которые полностью завершили исследование. Основные результаты исследования представлены в табл. 1.

К концу 1-го месяца исследования наблюдалось сравнительно небольшое снижение длительности и тяжести периода «выключения», но в последующие 2 мес клинический эффект нарастал. По истечении 3 мес терапии отмечено достоверное снижение длительности периода «выключения»(в среднем на 1,7 ч в сутки) и увеличение длительности периода «включения» (в среднем на 1,5 ч в сутки) (см. рисунок).

Рисунок 1. Влияние терапии разагилином на длительность периодов «включения» (кривая 1), «выключения» (кривая 2) и состояния «включения» с дезадаптирующими дискинезиями (кривая 3). По оси ординат - длительность (ч) состояния в сутки, по оси абсцисс - месяц терапии.
При этом уменьшилась степень ограничения повседневной активности в периоде «выключения», оцениваемая по II части UPDRS и шкале Шваба и Ингланда. Выраженность дискинезий, оцениваемых по IVA части UPDRS, существенно не изменилась. Отмечено также достоверное уменьшение двигательных нарушений в периоде «включения», оцениваемых по III части шкалы UPDRS.

По шкале моторных флуктуаций и дискинезий отмечено достоверное уменьшение (на 35%) выраженности феномена «истощения конца дозы» с улучшением двигательного статуса в ночное и утреннее время, уменьшением выраженности застываний (на 15%) и дистонии периода «выключения» (на 10%) - в отсутствие существенного влияния на непредсказуемые флуктуации и дискинезии «пика дозы» (табл. 2).

По шкале CGI к концу 3-го месяца исследования состояние 5 (12%) пациентов значительно улучшилось, у 18 (43%) отмечено заметное улучшение, у 12 (28%) улучшение было умеренным. Только у 5 (12%) пациентов не отмечено изменения состояния, и у 2 (5%) констатировано некоторое его ухудшение. Сопутствующий прием агонистов дофаминовых рецепторов или амантадина, исходная выраженность двигательного дефекта, моторных флуктуаций и дискинезий, а также возраст не влияли на эффективность препарата.

Переносимость разагилина была хорошей у пациентов всех возрастных групп. Побочные эффекты отмечены у 5 (12%) пациентов, в том числе у 2 - головокружение, у 2 - затруднение засыпания, у 1 - дневная сонливость, у 1- тошнота, у 1 - головная боль. Нежелательные эффекты были легкими и преходящими, не требовали отмены препарата или снижения его дозы. Не зарегистрировано ни одного случая тяжелых побочных явлений, психотических нарушений, ухудшения ортостатической гипотензии, кожных изменений. Соответственно не потребовалось существенного снижения дозы леводопы для коррекции дофаминергических осложнений. Доля пациентов с ортостатической гипотензией не изменилась, исходно и через 3 мес она составила 40%, включая в том числе 12% пациентов с клиническими проявлениями ортостатической гипотензии. Наличие ортостатической гипотензии не влияло на эффективность разагилина.

Обсуждение

Механизм действия ингибиторов МАО-В заключается в торможении распада дофамина, в том числе выделившегося в синапс, и более длительной и интенсивной дофаминергической стимуляции [31].

У больных, принимающих леводопу, добавление ингибитора МАО-В может приводить к усилению и удлинению действия разовой дозы леводопы. В эксперименте было показано, что ингибитор МАО-В повышает продукцию дофамина после приема леводопы и способствует усилению его высвобождения, таким образом, он может усиливать эффект леводопы [9, 26]. Это является предпосылкой использования ингибиторов МАО-В для коррекции флуктуаций, связанных с длительной терапией препаратом леводопы. Тем не менее попытки применения первого ингибитора МАО типа В, который стал широко использоваться в клинической практике, - селегилина - у пациентов с моторными флуктуациями не принесли убедительных результатов [19]. В отличие от своего предшественника, разагилин является существенно более сильным ингибитором МАО-В [31]. При метаболизме разагилина не образуется метамфетамин, с которым связана значительная часть побочных эффектов селегилина. Основной метаболит разагилина - аминоиндан - способен дополнительно улучшать двигательные и когнитивные функции в экспериментальных моделях и может, таким образом, усиливать эффект леводопы [14, 31].

Проведенное нами исследование АЗИМУТ подтверждает результаты более ранних исследований, указывающих на способность препарата увеличивать общую длительность периода «включения» и уменьшать длительность периода «выключения».

В ходе исследования были достигнуты как первичные, так и вторичные намеченные конечные точки.

Исследование АЗИМУТ показало, что в условиях повседневной клинической практики добавление разагилина в дозе 1 мг в сутки приводит к уменьшению длительности периода «выключения» в среднем на 1,7 ч. Это выше, чем отмечено в исследованиях LARGO (1,18 ч), PRESTO (0,94 ч) и мета-анализе контролируемых исследований разагилина (0,84 ч) [25, 27, 30]. Поскольку по демографическим и клиническим характеристикам пациенты в исследовании АЗИМУТ существенно не отличались от пациентов, включенных в исследования LARGO и PRESTO, данное различие прежде всего объясняется тем, что в контролируемых исследованиях исключался эффект плацебо. В целом по данному показателю эффект разагилина оказался сопоставим с эффектом агонистов дофаминовых рецепторов (по данным недавно опубликованного кохрейновского обзора, при применении различных агонистов дофаминовых рецепторов длительность периода «выключения» в среднем снижается на 1,5 ч в сутки) и превышает эффект энтакапона (по данным того же кохрейновского обзора, длительность периода «выключения» в среднем снижается на 0,61 ч в сутки) [30].

Важно подчеркнуть, что на фоне приема разагилина отмечено не только уменьшение продолжительности периода «выключения», но и уменьшение его тяжести, о чем можно судить по снижению оценки по II части UPDRS и повышению оценки по шкале Шваба и Ингланда во время «выключения». Кроме того, отмечено снижение выраженности симптомов паркинсонизма и в периоде «включения», о чем свидетельствует снижение оценки по III (моторной) части UPDRS в этом периоде. Снижение суммарного показателя по III части UPDRS было связано с уменьшением выраженности всех основных симптомов паркинсонизма (гипокинезии, ригидности, тремора, постуральной неустойчивости и нарушения ходьбы).

Степень уменьшения двигательных нарушений в периоде «включения» (3,9 пунктов по III части UPDRS) в исследовании АЗИМУТ оказалась примерно на один пункт выше результата, полученного при мета-анализе двух контролируемых исследований (2,9 балла), что также может объясняться открытым характером исследования [30]. Несмотря на то что этот показатель оказался ниже, чем у агонистов дофаминовых рецепторов (4,5 пунктов по данным мета-анализа), он выше, чем у ингибиторов КОМТ (около 2 баллов по данным мета-анализа) [30].

Несмотря на четкое усиление эффекта дофаминергической терапии на фоне приема разагилина, не отмечено существенного усиления дискинезий «пика дозы». Эта особенность действия, выявленная и другими исследователями, по-видимому, отличает разагилин от агонистов дофаминовых рецепторов и ингибиторов КОМТ.

Как и в других исследованиях, эффективность разагилина у разных больных была неодинаковой. Клинически значимое улучшение по шкале CGI в настоящем исследовании было выявлено у 55% пациентов, что также соответствует данным предшествовавших исследований: например, в исследовании LARGO число респондеров-пациентов, у которых отмечено клинически значимое улучшение (снижение общей длительности периода «выключения» в течение суток не менее чем на 1 ч) - составило 51% [27]. Эффективность препарата не зависела от возраста, исходной тяжести заболевания или исходной выраженности флуктуаций. Как и предшествующие исследования, АЗИМУТ показал, что у лиц старше 70 лет разагилин не менее эффективен, чем у более молодых больных, что в сочетании с хорошей переносимостью препарата в этой возрастной группе определяет предпочтительность его применения у пожилых, более чувствительных к побочным эффектам агонистов дофаминовых рецепторов и ингибиторов КОМТ [14].

Частота дофаминергических нежелательных явлений в исследовании АЗИМУТ была низкой.

В связи с этим не возникало необходимости снижать дозу леводопы. По данным мета-анализа, в ранее проведенных исследованиях степень снижения дозы леводопы при добавлении ингибитора МАО-В в среднем была ниже (27,9 мг/сут), чем при добавлении агонистов дофаминовых рецепторов и ингибиторов КОМТ [30]. Возможность снижения дозы леводопы часто интерпретируется как положительная характеристика противопаркинсонического препарата, но нередко это носит характер вынужденной меры, к которой прибегают для коррекции дискинезий или других дофаминергических осложнений. Отсутствие необходимости в снижении дозы леводопы к концу исследования, возможно, было связано и с тем, что исходно средняя доза леводопы была невелика (примерно на 50 мг ниже, чем в исследовании LARGO и почти на 100 мг ниже, чем в исследовании PRESTO) [23, 27].

Еще одна характерная особенность клинического эффекта разагилина - снижение выраженности застываний при ходьбе. Застывания относятся к числу наиболее инвалидизирующих симптомов БП, они часто приводят к падениям [22]. Хотя на практике застывания чаще всего наблюдаются в период «выключения», их можно лишь условно отнести к моторным флуктуациям, так как они могут возникать в отсутствие приема леводопы, при ее неэффективности, а также вне четкой связи с фазой ее действия. Это указывает на существование особого механизма развития застываний, отличающегося от патогенеза основных дофаминергических симптомов (гипокинезии, ригидности или тремора). Большинство современных противопаркинсонических средств могут влиять на застывания лишь опосредованно, за счет уменьшения периода «выключения», что далеко не всегда помогает улучшить подвижность пациента. В то же время имеются данные о способности ингибитора МАО-В при раннем начале лечения отдалять момент развития застываний у больных БП, а также снижать их выраженность после того, как они уже развились. Ретроспективный анализ результатов исследования LARGO также показал, что при добавлении разагилина происходит статистически достоверное, хотя и не очень большое снижение выраженности застываний (различие с плацебо по соответствующему пункту UPDRS составило –0,16 балла в пользу разагилина) [27]. В исследовании АЗИМУТ выраженность застываний уменьшилась на 15%. Более того, оказалось, что наличие застываний может быть одним из предикторов клинически значимого положительного эффекта разагилина.

Настоящее исследование подтвердило хорошую переносимость разагилина. Специально следует отметить отсутствие психотических осложнений при добавлении разагилина, несмотря на довольно большую долю пожилых пациентов (но при этом нужно оговорить, что пациенты с деменцией, предрасположенные к развитию психотических осложнений, в исследование не включались). Хорошая переносимость и эффективность препарата предопределили низкий процент выхода из исследования АЗИМУТ. По всей видимости, высокая приверженность пациентов к терапии разагилином объясняется как эффективностью и безопасностью препарата, так и удобством его применения.

Еще одной особенностью действия разагилина, продемонстрированной исследованием АЗИМУТ, явилось постепенное наращивание клинического эффекта в течение 3 мес. В этом одно из важных отличий действия разагилина при моторных флуктуациях от эффекта ингибиторов КОМТ, который проявляется в первые дни приема, но в последующем не нарастает. Постепенное развитие эффекта наблюдается и при введении агонистов дофаминовых рецепторов, но в этом случае медленное развитие эффекта объясняется необходимостью постепенного титрования дозы препарата. Механизм постепенного «накопления» эффекта при длительном приеме ингибиторов МАО-В недостаточно ясен, однако отсутствие быстрого клинического эффекта не должно приводить к преждевременной отмене препарата.

В заключение следует отметить, что исследование АЗИМУТ подтвердило, что добавление разагилина (азилекта) к стандартной схеме противопаркинсонической терапии, включающей леводопу, достоверно снижает общую продолжительность периодов «выключения», улучшает состояние пациентов в течение периодов «включения» и «выключения», не вызывая усиления дискинезий «пика дозы». Эффективность разагилина сопоставима с таковой у агонистов дофаминовых рецепторов и ингибитора КОМТ. При этом препарат одинаково хорошо переносится пациентами разных возрастных групп, а его эффективность постепенно нарастает на протяжении как минимум 3 мес. Удобный режим назначения препарата и безопасность приема определяют высокий уровень приверженности пациентов к лечению. Таким образом, разагилин может быть рекомендован к применению у больных БП с моторными флуктуациями как препарат выбора.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail