Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся многоочаговым воспалительным демиелинизирующим поражением белого вещества практически всех отделов ЦНС и с частым вовлечением зрительных путей [1, 2].
Одним из частых проявлений заболевания является ретробульбарный неврит (РБН) — острое воспаление зрительного нерва, которое в 20% случаев развивается в дебюте РС и в последующем клинически проявляется у 1/2 больных на протяжении всего течения заболевания [1, 3]. В то же время для РС характерно развитие и субклинического поражения зрительных путей: так, у 40% лиц с объективными признаками поражения зрительного нерва в анамнезе не было симптомов РБН. Выявляемые с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга поражения в зрительной лучистости присутствуют у 70% больных РС [4, 5]. Склонность к перивентрикулярному поражению при РС может объяснить преобладание очагов демиелинизации в зрительных лучистостях, которые проецируются от латеральных коленчатых ядер таламуса к первичной зрительной коре затылочных долей. Очаговое поражение зрительной лучистости, в отличие от переднего зрительного пути (зрительные нервы), чаще приводит к скрытой зрительной дисфункции. В значительной степени субклинический характер зрительной дисфункции при РС требует использования параклинических инструментов для ее оценки [6].
Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) на реверсивный шахматный паттерн — метод нейрофизиологической диагностики функционального состояния проводящих путей зрительного анализатора головного мозга на прехиазмальном и постхиазмальном уровнях [7, 8].
ЗВП представляет собой биоэлектрическую активность зрительных центров головного мозга в ответ на световую зрительную стимуляцию сетчатки глаз и состоит из отрицательных (N75, N145) и положительных (P50, P100, P200) пиков. Наибольшую клиническую важность показателей ЗВП представляют латентность и амплитуда пика P100. Пик P100 — наиболее воспроизводимый компонент ответа, возникает в результате активации желтого пятна сетчатки и генерируется в 17—18-е поле по Бродману. В норме латентность пика P100 стабильна и находится в диапазоне 95—105 мс. Амплитуда пика P100 отражает максимальную активность зрительной коры, которая в значительной степени зависит от состояния общей зрительной афферентации по зрительным путям [9, 10].
Типичные изменения ЗВП при РС включают увеличение латентности пика P100 с межокулярной асимметрией, снижение амплитуды и изменение формы пика P100. В случаях выраженного нарушения зрения наблюдаются исчезновение ранних компонентов и преобразование ЗВП в низкоамплитудную объективно недифференцированную волну. ЗВП характеризуется высокой специфичностью в выявлении демиелинизирующего поражения ЦНС, характерного для РС, которая достигает 100% при латентности пика P100 >120 мс [11]. Также отмечено, что при РС увеличение латентности P100 коррелирует с суммарной инвалидизацией, нарастанием когнитивного дефицита и атрофией сетчатки глаза [12—14]. ЗВП потенциально может применяться как маркер эффективности терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) [15].
Тем не менее остаются недостаточно изученными изменения основных показателей ЗВП у пациентов с РС в зависимости от типа течения заболевания и степени выраженности инвалидизации. Уточнение данных показателей позволит увеличить чувствительность метода как параклинического маркера заболевания.
Цель исследования — уточнение характеристики и динамики изменения основных показателей ЗВП на реверсивный шахматный паттерн у пациентов с РС на различных стадиях заболевания и степени выраженности инвалидизации.
Материал и методы
Настоящее исследование проведено в течение 10 лет, в период с февраля 2013 г. по март 2023 г., на базе Республиканского клинико-диагностического центра по демиелинизирующим заболеваниям Минздрава Республики Татарстан (РКДЦ ДЗ МЗ РТ, сайт: https://neurol.ru).
Всего обследованы 477 испытуемых, из них 120 здоровых добровольцев (группа контроля) и 357 пациентов с РС с различными вариантами типа течения: 1-я группа — клинически изолированный синдром РС (КИС РС; n=81, 22,7%); 2-я группа — ремиттирующий РС (РТ; n=1995, 5,7%); 3-я группа — первично-прогрессирующий РС (ППТ; n=30, 8,4%); 4-я группа — вторично-прогрессирующий РС (ВПТ; n=47, 13,2%).
Критерии включения: диагноз РС установлен в соответствии с диагностическими критериями МакДональда 2010—2017 гг. пересмотра; выполнена МРТ головного мозга 1,5 Т; включены пациенты с КИС РС, которым в последующем был подтвержден диагноз РС; подписание добровольного информированного согласия для участия в исследовании. В случае несоответствия критериям включения пациенты не были включены в исследование.
Степень инвалидизации оценивали по расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS) с применением онлайн-EDSS-калькулятора (https://edss.neurol.ru).
Всем испытуемым проводили исследование ЗВП на компьютерном нейрофизиологическом комплексе Нейрон-Спектр-4/ВП («Нейрософт», Россия) с использованием программного обеспечения Нейро-МВП. Исследуемый находился в свето- и звукоизолированном помещении, на расстоянии 1 м от монитора компьютера. В качестве стимула использовали реверсивный шахматный паттерн, отображаемый на мониторе компьютера. Яркость изображения составляла 75% от максимальной, частота обращений шахматного паттерна — 1 Гц. Засвет производили монокулярно полным полем 10—20 °C фиксацией взгляда в центре экрана. Контрастность черных и белых клеток составляла 60%. Для получения максимально ясного ответа больные с некорригируемым снижением остроты зрения надевали очки. Стимул подавали монокулярно при закрывании одного глаза больного. Использовали двухканальную методику: активные электроды располагали над затылочной областью по международной схеме «10—20», соответственно отведениям O1 и O2; референтный электрод — в точке Cz. Электрод заземления прикрепляли на мочку уха. Полоса частот составляет 0,5—100 Гц, эпоха анализа — 500 мс, количество усреднений — 100. Полученные результаты ЗВП дважды усредняли. Оценивали максимальные показатели латентности пика P100 (мс), минимальные показатели амплитуды пика P100 от пика до пика P100—N145 (мкВ), асимметрию латентностей пика P100 на прехиазмальном (межокулярная: >3%, или 3,5 мс) и постхиазмальном (межполушарная: >5%, или 5 мс) уровнях.
Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ данных осуществляли с применением ПО Statistica 10 после предварительно подготовленной таблицы первичных данных в приложении Excel из пакета Майкрософт Офис 2003. Для характеристики количественных переменных с нормальным распределением определяли среднюю арифметическую (M), стандартное отклонение (SD). Для описания качественных порядковых переменных высчитывали медиану (Me), верхний и нижний квартили (UQ; LQ). Качественные номинальные переменные охарактеризовывали долями. Методом Шапиро—Уилка определяли нормальность распределения изучаемой количественной переменной. Параметрические статистические методы (парный t-критерий) использовали для сравнения количественных переменных с нормальным распределением в несвязанных группах. В случаях неприменимости t-критерия использовали тест Манна—Уитни. Для сравнения групп по качественным номинальным переменным применяли χ2 или точный критерий Фишера. Для оценки зависимости между отдельными признаками использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). Для всех методов статистического анализа критическое значение уровня значимости принималось равным 5% (p<0,05).
Результаты
Нормативные показатели и чувствительность ЗВП. Основные клинико-нейрофизиологические показатели в исследованных группах представлены в табл. 1. По возрастному составу контрольная группа здоровых была сопоставима с группой пациентов с РС. В контрольной здоровой группе средний показатель латентности пика P100 составил 99,64±3,2 мс, соответственно, верхняя граница нормы (+2SD) — 106 мс. Средний показатель амплитуды пика P100 составил 8,04±3,29 мкВ. Нормативный показатель межокулярной асимметрии латентностей пика P100 находился в диапазоне 0—3% (не более 3,5 мс).
Таблица 1. Основные клинико-нейрофизиологические показатели в группах
| Показатель | Контроль | РС | КИС | РТ | ППТ | ВПТ |
| Количество, n (%) | 120 (100) | 357 (100) | 81 (22,7) | 199 (55,7) | 30 (8,4) | 47 (13,2) |
| Соотношение м/ж, n (%) | 28/92 (23,3/76,7) | 124/233 (34,7/65,3) | 26/55 (32,1/67,9) | 53/146 (26,6/73,4) | 19/11 (63,3/36,7) | 26/21 (55,3/44,4) |
| Возраст, годы, M±SD | 35,8±11,5 | 35,3±11,8 | 30,5±9,2 | 33,3±10,9 | 47,4±9,7 | 44,2±10,8 |
| EDSS, Me [LQ; UQ] | 3,0 [2,0; 3,5] | 2,0 [1,5; 2,5] | 3,0 [2,0; 3,5] | 4,25 [3,5; 4,5] | 4,5 [4,5; 5,5] | |
| Доля пациентов с клиническим обострением на момент проведения ЗВП, n (%) | — | 122 (34,2) | 59 (72,8) | 63 (31,7) | 0 (0) | 0 (0) |
| РБН на момент исследования или в анамнезе, n (%) | — | 150 (42) | 58 (71,6) | 65 (31,7) | 2 (6,7) | 25 (53,2) |
| Доля пациентов с субклиническим поражением зрительных путей по данным ЗВП, n (%) | — | 207 (58) | 23 (28,4) | 134 (68,3) | 28 (93,3) | 22 (46,8) |
| Чувствительность, % | 82,9 | 77,8 | 79,4 | 93,3 | 97,9 | |
| Латентность пика P100, мс, M±SD | 99,64±3,2 | 127,9±21,3 | 124,7±22,6 | 124,9±20,1 | 137,3±17,94 | 141,4±19,88 |
| Амплитуда пика P100, мкВ, M±SD | 8,04±3,29 | 5,9±3,3 | 6,07±3,01 | 6,35±3,36 | 5,51±3,4 | 4,23±2,85 |
Чувствительность ЗВП в диагностике демиелинизируюшего поражения зрительных путей в виде увеличения латентности пика P100 выше 106 мс в общей выборке больных РС составила 82,9%. При этом чувствительность метода значимо возрастает по мере усугубления тяжести течения РС: 77,8 и 79,8% при КИС и РТ соответственно, 93,3 и 97,8% при ППТ и ВПТ соответственно (p<0,05).
Отмечена высокая частота выявления по данным ЗВП субклинического поражения зрительных путей во всех группах с установленным диагнозом РС, который максимально выражен при РС РТ (68,3%) и ППТ (93,3%).
Динамика изменения латентности пика P100. У пациентов с РС выявлены значимые повышения среднего показателя латентности пика P100 в сравнении с контрольной группой (p<0,05). Средняя латентность пика P100 была сопоставима в группах КИС и РТ (p>0,05), а также ППТ и ВПТ (p>0,05). В то же время отмечено межгрупповое различие со значимым увеличением показателей в группах прогрессирующего РС (p<0,05). Выявлена значимая зависимость повышения латентности пика P100 по мере увеличения инвалидизации пациентов по шкале EDSS (r=0,42, p<0,05) (рис. 1).
Рис. 1. Диаграмма рассеяния, демонстрирующая зависимость латентности пика P100 от оценки по шкале EDSS.
Динамика изменения амплитуды пика P100. У больных РС выявлено значимое снижение среднего показателя амплитуды пика P100 в сравнении с контрольной группой (p<0,05), что отражает сочетание с демиелинизацией процесса нарушения проводимости по зрительным путям вследствие их аксонального поражения (см. табл. 1). При этом данная значимая тенденция еще более выражена в группах прогрессирующего течения РС (ППТ, ВПТ) в сравнении с начальными стадиями (КИС, РТ) (p<0,05). Также выявлена зависимость в виде снижения амплитуды пика P100 по мере увеличения оценки инвалидизации по шкале EDSS (r=–0,26, p<0,05) и, соответственно, нарастания атрофических процессов в головном мозге (рис. 2).
Рис. 2. Диаграмма рассеяния, демонстрирующая зависимость амплитуды пика P100 от оценки по шкале EDSS.
Паттерны изменений ЗВП. У пациентов с РС выделено несколько основных характерных паттернов качественных изменений ЗВП в зависимости от топической локализации и тяжести поражения зрительных путей (рис. 3). Основные клинико-нейрофизиологические характеристики паттернов ЗВП представлены в табл. 2.
Рис. 3. Паттерны изменений ЗВП в исследованной выборке пациентов с РС, демонстрирующие динамику диссеминированного поражения зрительных путей головного мозга.
Таблица 2. Клинико-нейрофизиологическая характеристика паттернов ЗВП при РС
| Показатель | Паттерн 1 | Паттерн 2 | Паттерн 3 | Паттерн 4 | Паттерн 5 |
| Число пациентов, n (%) | 61 (17,1) | 101 (28,3) | 126 (35,3) | 51 (14,3) | 18 (5) |
| Возраст, годы, M±SD | 33,9±10,7 | 33±10,9 | 37,2±12,3 | 36,6±12,9 | 37,9±10,9 |
| EDSS, Me [LQ; UQ] | 2,0 [1,5; 2,5] | 2,5 [2,0; 3,0] | 3,5 [3,0; 4,5] | 3,5 [2,5; 4,5] | 4,75 [3,5; 6,0] |
| Доля пациентов с клиническим обострением РС на момент проведения ЗВП, n (%) | 11 (18) | 63 (62,4) | 38 (30,2) | 7 (13,7) | 3 (16,7) |
| Доля пациентов с РБН на момент исследования или в анамнезе, n (%) | 10 (16,4) | 71 (70,3) | 48 (38,1) | 13 (25,5) | 8 (44,4) |
| Доля пациентов с субклиническим поражением зрительных путей по данным ЗВП, n (%) | — | 30 (29,7) | 79 (61,9) | 38 (74,5) | 10 (55,6) |
| Латентность пика P100, мс, M±SD | 101,8±4,3 | 125,1±18 | 141,6±15,8 | 130,8±20,4 | — |
| Амплитуда пика P100, мкВ, M±SD | 7,1±3,1 | 6,4±3,4 | 5,2±3,1 | 5,8±3,2 | — |
| Распределение паттернов ЗВП в зависимости от типа течения РС, n (%) | |||||
| КИС | 18 (22,2) | 43 (53,1) | 15 (18,5) | 4 (4,9) | 1 (1,2) |
| РТ | 40 (20,1) | 53 (26,6) | 67 (33,7) | 31 (15,6) | 8 (4) |
| ППТ | 2 (6,7) | 1 (3,3) | 21 (70) | 6 (20) | 0 (0) |
| ВПТ | 1 (2,1) | 4 (8,5) | 23 (48,9) | 10 (21,3) | 9 (19,1) |
Классификация изменений ЗВП на паттерны
Паттерн 1 — нормативные ЗВП, характеризуются сохранностью или полной компенсацией после перенесенного воспалительного поражения функции проводимости по зрительным путям на прехиазмальном и постхиазмальном уровнях.
Паттерн 2 — патологические ЗВП, развивающиеся вследствие одностороннего демиелинизирующего поражения зрительного нерва (прехиазмальный уровень) на фоне острого или перенесенного РБН. Характеризуется на стороне пораженного зрительного нерва увеличением латентности и уменьшением амплитуды пика P100 различной степени выраженности, вплоть до полного редуцирования.
Паттерн 3 — патологические ЗВП, характеризуются двусторонним асимметричным демиелинизирующим поражением зрительных путей с межокулярной асимметрией латентности пика P100 >3%. Часто сочетается с двусторонним уменьшением амплитуды ЗВП. Очаги поражения могут быть локализованы как прехиазмально (обычно у пациентов с клинически перенесенным РБН), так и постхиазмально.
Паттерн 4 — патологические ЗВП, характеризуются двусторонним относительно симметричным либо с признаками межполушарной асимметрии латентностей пика P100 демиелинизирующим поражением зрительных путей. Как правило, сочетается с двусторонним уменьшением амплитуды ЗВП. Очаги поражения могут быть локализованы как прехиазмально, так и постхиазмально.
Паттерн 5 — патологические ЗВП, характеризуются отсутствием регистрации объективно визуально дифференцируемых ЗВП. Характерны для выраженного двустороннего аксонально-демиелинизирующего поражения зрительных путей как на прехиазмальном, так и на постхиазмальном уровнях.
В группе КИС отмечено доминирование (53,1%) паттерна 2, что связано с высокой (70,3%) долей развития острого РБН на этапе поступления в клинику и проведения ЗВП. Также паттерн 2, помимо одностороннего увеличения латентности пика P100 на стороне поражения, часто характеризовался полным односторонним редуцированием вызванных потенциалов в острую фазу РБН с последующим постепенным восстановлением регистрацией потенциалов, но с сохранением остаточного стойкого увеличения латентности пика P100.
В группе РТ отмечено увеличение (до 33,7%) доли паттерна 3, что свидетельствует о хронизации и усугублении демиелинизирующего процесса (выявлено максимальное увеличение средней латентности пика P100 до 141,6±15,8 мс и его диссеминации в пространстве с двусторонним вовлечением зрительных путей. Данная тенденция значимо еще более усиливается в группах более тяжелого прогрессирующего течения РС: так, в группе ППТ доля паттерна 3 составляет 70%, в группе ВПТ — 48,9%. Схожая тенденция отмечена и с возрастанием доли паттерна 4 — от наименьшего значения в группе КИС (4,9%) и РТ (15,6%) до максимального — в группе ППТ (20%) и ВПТ (21,3%). Паттерн 5 максимально выражен в группе ВПТ (19,1%), что отражает длительно протекающий аксонально-демиелинизирующий процесс в зрительных путях и в головном мозге в целом и сочетается с максимальной медианной оценкой по шкале EDSS (4,75 [3,5; 6,0]).
По результатам исследования количественного распределения паттернов ЗВП в зависимости от оценки по шкале EDSS отмечено, что паттерны 1 и 2 наблюдаются у пациентов с меньшей оценкой EDSS, в то время как паттерны 3, 4 и 5 последовательно чаще регистрируются у более тяжело инвалидизированных больных (рис. 4).
Рис. 4. Количественное распределение паттернов ЗВП в зависимости от оценки по шкале EDSS.
Паттерны 1 и 2 больше всего представлены в диапазоне EDSS от 1,0 до 3,5; паттерны 3 и 4 — от 1,5 до 6,0; паттерн 5 — от 2,5 до 6,0. Отмечена значимая зависимость порядкового распределения паттернов ЗВП от увеличения оценки по шкале EDSS (r=0,54, p<0,05).
Заключение
Проведенный анализ базы данных исследований ЗВП среди здоровых добровольцев и пациентов с РС подтвердил высокую чувствительность данного метода в выявлении поражения зрительных путей уже на ранних этапах развития заболевания. Отмечена зависимость усиления патологических изменений нейрофизиологических показателей ЗВП, таких как увеличение латентности и уменьшение амплитуды пика P100, по мере прогрессирования заболевания и увеличения инвалидизации больных РС, что отражает не только диссеминацию очагов демиелинизации в пространстве, но и нарастание диффузных атрофических изменений головного мозга.
Выделено 5 основных морфологически характерных паттернов изменения показателей ЗВП, отражающих качественные характеристики уровня и тяжести поражения зрительных путей при РС. На начальных стадиях РС и низкой инвалидизации по шкале EDSS доминируют наиболее благоприятные паттерны 1 и 2 ЗВП. При этом паттерн 2 отличался наиболее драматической динамикой: от полного отсутствия регистрации потенциалов в острой фазе РБН до практически полного восстановления показателей на фоне лечения и регресса симптомов обострения, что позволяет объективно мониторировать восстановление функции зрительного нерва в процессе лечения острого РБН.
По мере прогрессирования заболевания и увеличения инвалидизации отмечено смещение к преобладанию паттернов 3—5 ЗВП, сочетающееся с более высокими показателями инвалидизации по шкале EDSS. Тем не менее наиболее частым и классическим в развернутой стадии РС является паттерн 3 ЗВП, характеризующийся двусторонним асимметричным демиелинизирующим поражением зрительных путей, которые в большинстве случаев развивались субклинически.
Предложенная нами классификация изменений ЗВП при РС на паттерны позволяет эффективно систематизировать полиморфные отклонения нейрофизиологических показателей по их качественным амплитудно-латентным характеристикам и выявить признаки диссеминации очагового поражения в проекциях зрительных путей, что повышает диагностическую эффективность исследования и позволяет оценить тяжесть течения заболевания. Соответственно, ЗВП целесообразно шире применять в качестве нейрофизиологического маркера для определения тактики и оценки эффективности патогенетической терапии РС.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.