Постановка диагноза хронической сердечной недостаточности (ХСН) подразумевает наличие симптомов и/или признаков сердечной недостаточности и объективных доказательств сердечной дисфункции. Сердечная недостаточность (СН) — это клинический синдром, состоящий из основных симптомов (одышка, отек лодыжек и утомляемость), которые могут сопровождаться и другими клиническими признаками (повышенное давление в яремной вене, легочные хрипы и периферические отеки). Однако симптомы и признаки, дополненные клинически значимыми лабораторными биомаркерами, позволят повысить точность диагностики ХСН [1].

ХСН является ведущей причиной смерти, госпитализации и расходов здравоохранения у лиц старше 65 лет [2]. По данным российских эпидемиологических исследований, распространенность ХСН в общей популяции составляет 7%, увеличиваясь от 0,3% в возрастной группе 20—29 лет до 70% у лиц старше 90 лет [3]. Среди пациентов с диагностированной ХСН более чем у 50% наблюдается сниженная фракция выброса левого желудочка (ХСНнФВ), а чуть менее 50% пациентов имеют сохраненную фракцию выброса левого желудочка (ХСНсФВ). Существуют эпидемиологические и этиологические различия между группами пациентов с ХСНнФВ и ХСНсФВ. В группу пациентов с ХСНсФВ входят в основном лица старше 60 лет женского пола с избыточной массой тела или ожирением, гипертонией или фибрилляцией предсердий, являющимися основной причиной их сердечной дисфункции. У пациентов этой группы чаще встречаются декомпенсация, резистентность к терапии и нарушение комплаентности [4]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), неконтролируемая артериальная гипертензия или недостаточность одного из сердечных клапанов чаще других заболеваний сердечно-сосудистой системы предшествуют развитию ХСНнФВ [5].

ХСН является многофакторным заболеванием и сопровождается активацией молекулярных, клеточных, нейрогуморальных и иных структурно-функциональных механизмов, направленных на поддержание функционирования сердца. Эти сложные сопряженные процессы приводят к чрезмерной объемной перегрузке, повышенной симпатической активности, перераспределению кровообращения, развитию и проявлению клинических признаков и симптомов.

Основные концепции патогенеза хронической сердечной недостаточности

Общеизвестный порочный круг в патогенезе ХСН предусматривает в первую очередь механизм нейрогуморальной дисрегуляции, активизирующийся на фоне ремоделирования камер сердца с последующей задержкой натрия и воды, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, вазоконстрикцией и увеличением постнагрузки. В рамках диагностического поиска и оценки терапевтических подходов в данной ситуации рекомендовано исследование концентрации натрийуретических пептидов (НУП): это мозговой натрийуретический пептид (BNP), предсердный натрийуретический пептид (ANP), N-концевой пропептид натрийуретического гормона В-типа (NT-proBNP) [6, 7]. Выявлена прогностическая роль копептина — гликопротеида, являющегося карбокситерминальной частью вазопрессина, опосредованно индуцирующего задержку жидкости [8, 9].

В последние годы широко обсуждаются иные механизмы и концепции, вносящие весомый вклад в патогенез заболевания, что свидетельствует в пользу многофакторного генеза данной патологии.

Согласно дисметаболической концепции, в основе развития и прогрессирования ХСН лежат процессы атерогенеза и так называемого окислительного стресса [10, 11]. Установлена прямая корреляция ряда маркеров с тяжестью декомпенсации ХСН: это аполипопротеины (Апо-А1, Апо-В100), α-салусин, 8-изопростан, супероксиддисмутаза (SOD), продукты глубокого окисления белков (AOPPs). Установлена активная роль этих биологически активных веществ в механизмах дестабилизации атеросклеротической бляшки и окислительного повреждения эндотелия, чем и обусловлена их значимость в качестве предикторов неблагоприятного прогноза [12, 13].

В соответствии с иммуновоспалительной концепцией, дополняющей традиционные представления, существенное влияние на прогрессирование СН и декомпенсацию деятельности сердца оказывает увеличение секреции жировой тканью провоспалительных и вазоактивных веществ. Роль интерлейкина (IL)-6, IL-1β, IL-8, фактора некроза опухоли α (TNF-α), С-реактивного белка, хемокинов (фракталкина, неоптерина) и некоторых других маркеров продемонстрирована в поддержании процессов системного воспаления, в увеличении эндотелиальной дисфункции и в процессах внутрисосудистой воспалительной реакции, а также в прогрессировании процессов накопления внеклеточного коллагенового матрикса миокарда [14, 15].

Нарушение регуляции клеточного звена иммунной системы проявляется изменением активации регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), заключающимся в нарушении отношения хелперных Т-лимфоцитов 1-го типа (Th1) к Treg и хелперных Т-лимфоцитов 17-го типа (Th17) к Treg в сторону Th1 и Th17, наблюдаемом при ХСН [16]. Открытие различных субпопуляций моноцитов и изучение фенотипа моноцитов у пациентов с ХСН позволило определить, что классические моноциты (M1) преобладают у пациентов с ХСНсФВ, а неклассические моноциты (M3) преобладают у пациентов с ХСНнФВ [17].

В последние годы исследователи делают особый акцент на изучении процесса фиброзообразования как одного из ведущих патогенетических звеньев ХСН, а также на поиске «идеального биомаркера фиброза» (фибротическая концепция) [18]. Это связано в первую очередь с увеличением доли пациентов с ХСНсФВ.

Увеличение интенсивности фиброзообразования и связанных с ним процессов принимает участие в патогенезе данной формы ХСН [19]. Главным звеном в процессах ремоделирования камер сердца является сердечный фиброз, его выраженность коррелирует с клиническими проявлениями ХСН у пациентов независимо от фракции выброса левого желудочка, а также имеет прогностическую значимость [20]. Ряд биомаркеров фиброзообразования, таких как галектин-3, С-терминальный пропептид проколлагена I типа (PICP), С-терминальный телопептид коллагена I типа (CITP) и их соотношение (PICP/CITP), N-терминальный пропептид проколлагена III типа (PIIINP), стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2 (ST2), семейство металлопротеиназ и их тканевые ингибиторы — матриксная металлопротеиназа-9 (ММР-9) и тканевый ингибитор металлопротеиназ-1 (TIMP-1), вероятно, имеют прогностическую значимость у больных ХСН [21—23].

Определение, классификация и критерии оценки биомаркеров

Биомаркер — определенная характеристика, измеряемая в качестве индикатора нормальных и патологических биологических процессов или реакций на вмешательство, включая терапевтические вмешательства [24]. Области приложения биомаркеров обширны. Они применяются в качестве индикаторов наличия/отсутствия заболевания, степени его тяжести, некоторые биомаркеры позволяют охарактеризовать эффективность, безопасность/токсичность лекарственного средства, судить об адекватности ответа на терапию [25].

В настоящее время единой и общепринятой системы классификации биомаркеров пока не разработано. Рабочая группа специалистов из Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) и Департамента здравоохранения США (NIH) разделила биомаркеры на 7 групп: диагностические, мониторинговые, фармакодинамические, предиктивные, прогностические, биомаркеры безопасности и чувствительности/риска [26].

Одними из самых важных характеристик идеального биомаркера являются надежность, доступность и высокая скорость анализа. Именно эти достоинства тропонина позволили ему произвести революцию в диагностике и лечении пациентов с острым коронарным синдромом в 1965 г. [27, 28]. В настоящее время применяются как отдельные биомаркеры, так и их сочетания (мультимаркерные шкалы) для прогнозирования развития отдаленных сердечно-сосудистых событий [29].

Перед применением лабораторных биомаркеров в клинической практике они должны пройти валидацию, т.е. должно быть установлено, что лабораторный тест приемлем для его целевого назначения. Полноценная валидация включает аналитическую и клиническую валидацию.

Аналитическая валидация — процесс установления приемлемости рабочих характеристик испытания, инструмента или прибора с точки зрения чувствительности, специфичности, правильности, прецизионности и других релевантных рабочих характеристик с использованием подробного технического протокола (который может предусматривать процедуры сбора, обработки и хранения образцов). Это валидация технической работы испытания, инструмента или прибора, но не валидация полезности биомаркера.

Клиническая валидация важна при использовании испытания, инструмента или прибора для любой цели, клинической или доклинической, например для выяснения этиологии или патофизиологии заболевания, для предсказания клинического течения (использование в качестве прогностического биомаркера), для выяснения «потенциальных ответчиков» при предиктивном обогащении либо для презентации клинической пользы (служит в качестве суррогатного биомаркера) [26]. В данную статью включены только биомаркеры, прошедшие аналитическую валидацию.

Перспективность клинического использования новых биомаркеров была сформулирована Morrow и de Lemos в 2007 г., они выделили:

1. Простоту измерения.

2. Привнесение реальной клинической информации.

3. Силу влияния на принятие решения [30].

Имеются данные о потенциале использования следующих групп лабораторных биомаркеров в отношении оценки и прогноза течения ХСН:

1. Гемодинамические и кардиальные маркеры — натрийуретические пептиды, адреномедуллин и среднерегиональный предшественник адреномедуллина, неприлизин, хромогранины А, В и С, растворимый ST2, копептин.

2. Маркеры эндотелиальной дисфункции и воспаления — матриксные металлопротеиназы и тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, фракталкин и неоптерин, растворимый CD146, эндотелиальные клетки-предшественники, галектин-3, IL-6.

3. Генетические маркеры — микроРНК, фактор дифференцировки роста-15. Гемодинамические и кардиальные биомаркеры.

В настоящее время выделяют три типа натрийуретических пептидов (НУП), вне зависимости от места их секреции: А-типа, B-типа и С-типа. Предсердный натрийуретический пептид (atrial natriuretic peptide — ANP) и мозговой натрийуретический пептид (brain natriuretic peptide — BNP) представляют собой гормоны, секретируемые миокардом в ответ на преднагрузку и постнагрузку. Они обладают многими физиологическими эффектами и участвуют во многих патофизиологических процессах [31]. Однако польза измерения С-концевого ANP или BNP в плазме ограничена их коротким временем полувыведения: 2—4 мин у ANP и около 20 мин у BNP. О секретируемых уровнях ANP и BNP судят по продуктам их протеолиза в крови, время полувыведения которых составляет около 90 мин, — среднерегионарному фрагменту предшественника НУП А-типа (mid-regional proANP — MR-proANP) и N-терминальному фрагменту предшественника НУП В-типа соответственно [32]. В международных и отечественных клинических рекомендациях BNP и NT-proBNP являются маркерами выбора для диагностики ХСН, острой декомпенсации сердечной недостаточности и контроля эффективности лечения [3, 33]. У женщин содержание BNP и ANP выше, чем у мужчин. CNP продуцируется эндотелием сосудов и действует как местный медиатор, потенциально выполняющий защитные ангиопротективные функции, в отличие от ANP и BNP не влияет на экскрецию жидкости и натрия [11, 32].

Повышение уровней НУП наблюдается с увеличением возраста и при наличии ряда заболеваний, таких как фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек и тяжелые заболевания печени, приводящих к значительному изменению объема циркулирующей крови и перегрузке камер сердца. Напротив, при ожирении и гипотиреозе сохраняются низкие концентрации НУП. При отсутствии предшествующего лечения концентрация НУП в пределах референтных значений исключает значимое поражение сердца.

Синтез адреномедуллина (ADM) и его среднерегионального предшественника (MR-proADM) происходит эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов, кардиомиоцитами, эпителиоцитами слизистой, макрофагами, фибробластами и адипоцитами преимущественно в таких органах, как надпочечники, сосуды, легкие, сердце, почки и жировая ткань [34]. ADM обладает сосудорасширяющим, кардиопротекторным, натрийуретическим и инотропным действием. Уровень плазменного адреномедуллина увеличивается при ХСН, но его определение осложняется коротким периодом полувыведения и связыванием с белками-носителями. MR-proADM легче измеряется и применяется как прогностический маркер при ХСН. У 297 пациентов с ХСН, включенных в австралийско-новозеландское исследование ХСН, MR-proADM выше медианы предсказывал повышенный риск смерти и госпитализации по поводу ХСН через 1,5 года, независимо от клинических и эхокардиографических параметров. MR-proADM был лучшим предиктором 1-летней выживаемости, чем NT-proBNP в исследовании на 501 пациенте с ХСН [35]. Площадь под кривой (AUC) для MR-proADM составляет 0,68, диагностическая чувствительность — 0,80 [95% ДИ 0,75—0,84], специфичность — 0,60 [95% ДИ 0,56—0,64] [36].

Неприлизин представляет собой цинк-зависимую мембранную металллопептидазу с молекулярной массой 90 кДа, которая содержит участки гликозилирования. Неприлизин участвует в деградации натрийуретических пептидов, брадикинина, эндотелина-1, ангиотензина I и II, вещества Р. Высокие концентрации этого фермента экспрессируются в проксимальных канальцах почек, в легких, головном мозге, яичках, клетках эндотелия и гладкомышечных клетках сосудов, кардиомиоцитах, нейтрофилах и фибробластах. Измерение растворимого неприлизина дает сравнительно хорошее представление о течении ХСН, сердечно-сосудистых заболеваний, диабетической болезни почек и ожирения [37]. Повышенные уровни неприлизина наблюдаются при ХСН и острой декомпенсации ХСН [38, 39]. Ингибирование неприлизина оказывает положительное влияние на ремоделирование сердца и снижает заболеваемость и смертность пациентов с ХСНнФВ.

Хромогранин А (CgA), В (CgB) и С (CgC) — члены семейства граниновых гликопротеинов. Данные белки в изобилии экспрессируются в нейронах, эндокринных и нейроэндокринных клетках. У пациентов с гипертонической болезнью, ИБС и ХСН наблюдаются повышенные уровни CgA в плазме. Хромогранин А является предшественником нескольких функциональных пептидов, включая катестатин, снижающий артериальное давление. Расщепление хромогранина C происходит под действием протеаз PC1/3 и PC2 до 33-аминокислотного пептида секретоневрина. В несостоятельном миокарде активность этих протеаз увеличивается в 3 раза. Гипоксия увеличивает экспрессию секретоневрина в головном мозге, скелетных мышцах и миокарде.

CgA, CgB и CgC характеризуются:

1. Обилием кислых аминокислот.

2. Наличием сайтов связывания кальция.

3. Множественными потенциальными двухосновными участками расщепления.

4. Множеством посттрансляционных модификаций.

5. Тенденцией к самоагрегации при условиях низкого pH и высокого кальция. Хромогранины А и В регулируют уровень катехоламинов и артериальное давление, влияют на метаболизм глюкозы и инсулина. Период полураспада CgA относительно велик и составляет ~18,4 мин in vivo у человека. Циркулирующие концентрации CgA при патологических состояниях превышают 25—100 нг/мл.

Более высокие уровни CgA в циркулирующей крови регистрируются у пациентов с диабетом 1-го типа. Уровни CgA в плазме отражают симпатический тонус и активность адреномедуллярной системы, которые изменяются при ишемической болезни сердца, ХСН и гипертонии. У пациентов с ИБС уровни CgA в плазме повышаются до более высоких значений при наличии ХСН.

Отмечаются более высокие плазменные уровни CgA, CgB, катестатина, фактора, ингибирующего вазоконстрикцию (подавляет сосудосуживающий эффект ангиотензина II через рецептор AT2) и секретоневрина у пациентов с ХСН по сравнению с группами здоровых лиц. Как клинические биомаркеры CgA, CgB, CgC и производные полипептиды тесно связаны с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом [40].

Растворимый рецептор туморогенности 2 (soluble suppression of tumorigenicity — sST2) — биомаркер «механического» (фиброз/гипертрофия/ремоделирование сердца) миокардиального стресса. Белок ST2 является членом суперсемейства рецепторов IL-1, принимающего участие в регуляции иммунного и противовоспалительного ответов. Ген ST2 располагается на хромосоме 2q12 и входит в состав более крупного кластера генов IL-1. В результате экспрессии гена образуются четыре изоформы, наиболее важными из которых являются трансмембранный рецептор (ST2L, или IL1RL1-b) и растворимый рецептор, который обнаруживается в сыворотке крови (sST2, или IL1RL1-a). Лигандом для мембраносвязанного рецептора ST2L служит IL-33, обладающий кардиопротективным эффектом. ST2L выступает в качестве «рецептора-ловушки», он блокирует системные биологические эффекты IL-33 [41]. Концентрация sST2 у женщин ниже, чем у мужчин [42]. В нескольких исследованиях sST2 показана его прогностическая ценность для стратификации риска у пациентов с ХСН в отношении их госпитализации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [43—48]. AUC для sST2 составляет 0,83, диагностическая чувствительность — 0,81 [95% ДИ 0,79—0,82], специфичность — 0,76 [95% ДИ 0,74—0,78] [36].

Копептин (CT-proAVP) — гликопептид с молекулярной массой 4 кДа. Образуется из С-конца предшественника пре-про-вазопрессина, производного антидиуретического гормона, также известного как аргинин-вазопрессин (AVP). Ген, кодирующий С-концевой предшественник, располагается на коротком плече хромосомы 20 (20p13) [49, 50].

Синтез пре-про-вазопрессина происходит в магноцеллюлярных нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, аксоны которых образуют гипоталамо-гипофизарный тракт. Во время транспортировки предшественника пре-про-вазопрессина по тракту он расщепляется на копептин, нейрофизин II и аргинин-вазопрессин. Полный процесс синтеза, транспортировки занимает ~1—2 ч [51]. Повышенное осмотическое давление или уменьшение объема циркулирующей жидкости может стимулировать осморецепторы в гипоталамусе, что приводит к высвобождению AVP и копептина в близлежащие капилляры [52].

В кровотоке AVP активирует внутриклеточные эффекторные механизмы, связываясь с тремя подтипами рецепторов: V1a, V1b (V3) и V2 [53, 54]. Рецептор V1a расположен в основном на гладкомышечных сосудистых клетках, а рецептор V1b — в передней доле гипофиза и других областях головного мозга. Регуляция высвобождения адренокортикотропного гормона, который стимулирует синтез кортизола в коре надпочечников (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось), осуществляется через рецептор V1b [55—57]. Рецептор V2 встречается на мембране собирательных канальцев почек и опосредует встраивание аквапорина-2 в мембрану клеток собирательных протоков, вызывая реабсорбцию воды и поддерживая осмотический гомеостаз [58, 59].

Однако физиологическая функция копептина до сих пор неясна, не идентифицирован и специфический рецептор для копептина. Копептин рассматривается как суррогатный маркер AVP, имеющий более продолжительный период полувыведения (~26 мин) и являющийся более стабильным. В комбинации с другими биомаркерами (такими как высокочувствительный тропонин Т и NT-proBNP) копептин может служить прогностическим биомаркером течения ХСН [60, 61]. AUC для копептина составляет 0,70, диагностическая чувствительность — 0,57 [95% ДИ 0,50—0,63], специфичность — 0,74 [95% ДИ 0,69—0,79] [63].

Маркеры эндотелиальной дисфункции и воспаления

Группа матриксных металлопротеиназ (ММР), участвующих в деградации белков внеклеточного матрикса, и их антагонисты — тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (TIMP). Данная группа биомаркеров определяет атероматозные изменения стенок сосудов и степень их фиброза. Кроме того, TIMP-1 играет роль в развитии диастолической дисфункции и гипертрофии левого желудочка через уменьшение деградации коллагена I типа и увеличение жесткости и массы миокарда [21, 22]. Комбинация увеличения MMP-2, TIMP-4, PIIINP и снижения MMP-8 в исследовании V. Castiglione и соавт. предсказала наличие ХСНсФВ. Циркулирующие уровни этих молекул, вероятно, отражают степень ремоделирования миокарда, что, в свою очередь, может быть прогностически значимым [35]. AUC для TIMP-1 составляет 0,87 [95% ДИ 0,82—0,92] [64].

Фракталкин синтезируется преимущественно в активированных эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках и макрофагах. Данный метаболит принимает участие в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки, приводя к дисфункции эндотелия и воспалению в сосудистой стенке. Повышенные уровни фракталкина в сыворотке пациентов с ХСН являются независимым предиктором риска смерти. Также установлено увеличение уровня фракталкина при прогрессировании ХСН [65, 66]. Фундаментальные исследования показали, что фракталкин играет важную роль в развитии фиброза миокарда и в ремоделировании сердца [67].

Неоптерин — стабильный метаболит, результат биосинтеза биоптерина, принимающий участие в патогенезе заболеваний, ассоциированных с активацией клеточного звена иммунитета. Гиперпродукция неоптерина сопряжена с активаторным влиянием ряда цитокинов, таких как IL-10, TNF-α, IL-6, интерферон-γ (IFN-γ), на метаболизм иммунных клеток. Установлена корреляционная зависимость между увеличением концентрации неоптерина и изменением структуры левого желудочка с утяжелением функционального класса ХСН [68, 69]. Неоптерин продуцируется активированными моноцитами, макрофагами и дендритными клетками при стимуляции IFN-γ. Таким образом, уровни неоптерина отражают степень иммунной активации Т-хелперов 1-го типа. Моноциты, стимулируемые IFN-γ, также продуцируют активные формы кислорода одновременно с неоптерином, тем самым вызывая окислительный стресс, который также играет ключевую роль в прогрессировании ХСН. Более высокие уровни неоптерина позволяют прогнозировать неблагоприятный исход (смерть или госпитализацию из-за декомпенсации ХСН), независимо от возраста, пола и установленных предикторов при ХСН, таких как ФК по NYHA, NT-proBNP, расчетная скорость клубочковой фильтрации и фракция выброса левого желудочка [70].

Растворимый CD146 (sCD146) является компонентом эндотелия сосудов, экспрессируемым преимущественно эндотелиальными клетками и участвующим в контроле архитектуры клеток и тканей, в передаче сигналов клетками и в ангиогенезе. Различные исследования показывают, что sCD146 высвобождается из перегруженных объемом сосудов. Отсутствие различий между уровнями sCD146 в периферической венозной крови и в крови из коронарного синуса указывает на преобладающий внесердечный источник sCD146 у пациентов с ХСН. Для подтверждения использовалась экспериментальная модель венозного застоя у пациентов с сердечной недостаточностью. Уровень растворимого CD146 быстро и заметно увеличивался в перегруженной руке (повышенное венозное давление в руке через жгут) по сравнению с другой рукой [71].

Эндотелиальные клетки-предшественники (ЭКП) — клетки костного мозга, принимающие участие в сосудистой защите, восстановлении дисфункционального и поврежденного эндотелия, стимулировании ангиогенеза и регуляции сосудистого гомеостаза. Для количественной оценки ЭКП наиболее широко одобренным методом является использование моноклональных антител и анализа флуоресцентно-активированной сортировки клеток с помощью проточной цитометрии.

Клеточная популяция ЭКП неоднородна, она включает две основные группы: ранние, происходящие из костного мозга, и поздние, более зрелые. Основные различия между этими двумя популяциями заключаются в их форме, пиках роста и средней продолжительности жизни. По имеющимся данным, ЭКП могут быть идентифицированы как CD34⁺, или CD34⁺/VEGFR-2⁺, или CD34⁺/VEGFR-2⁺/CD133⁺, или CD34⁺/CD45⁺/VEGFR-2⁺/CD133⁺, в то время как зрелые эндотелиальные клетки могут быть идентифицированы как CD34⁺/CD45^–/VEGFR-2⁺ или CD34⁺/CD45^–/VEGFR-2⁺/CD133^–.

Рядом исследований показано, что количество ЭКП отражает восстановление сосудов и, таким образом, сниженное количество циркулирующих ЭКП может предсказать возникновение сердечно-сосудистых событий. Кроме того, ЭКП могут сильно и независимо прогнозировать смертность у пациентов с сердечно-сосудистыми сопутствующими заболеваниями и помочь идентифицировать пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском. Число циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников ниже у пациентов с сердечно-сосудистыми сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет, гипертонию и гиперхолестеринемию [72].

Галектин-3 — маркер, принадлежащий к семейству β-галактозид-связывающих протеинов. Галектин-3 экспрессируется рядом клеток, включая нейтрофилы, макрофаги, лаброциты, фибробласты и остеокласты. Обладает множественными аутокринными и паракринными влияниями, является медиатором клеточной адгезии, апоптоза, воспаления и фиброзообразования в миокарде и сосудистой стенке [21, 73]. Галектин-3 способен как индуцировать, так и ингибировать рост и дифференцировку клеток.

Уровни галектина-3 в сыворотке крови у пациентов с ХСН значительно повышены, а систематически повышающиеся уровни галектина-3 часто связаны с более высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при условии, что галектин-3, вероятно, служит прогностическим биомаркером тяжести сердечного фиброза при ХСН [73—77]. Ингибирование галектина-3 замедляет прогрессирование воспаления в миокарде, снижает выработку коллагена, ослабляет ремоделирование сердца и улучшает функцию сердца [78]. AUC для галектина-3 составляет 0,89, диагностическая чувствительность — 0,81 [95% ДИ 0,78—0,84], специфичность — 0,63 [95% ДИ 0,60—0,67] [36].

IL-6 — цитокин весом в 26 кДа. Он продуцируется множеством типов клеток: Т-лимфоцитами и В-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, кератиноцитами, адипоцитами, эндотелиальными клетками и клетками некоторых опухолей. Плейотропное действие IL-6 связано с экспрессией рецепторов к данному цитокину на гемопоэтических клетках, таких как нейтрофилы, моноциты, Т-лимфоциты, активированные В-лимфоциты. IL-6 индуцирует синтез белков острой фазы в печени, пролиферацию и продукцию антител В-клетками и дифференцировку T-лимфоцитов. Наряду с участием в иммунном ответе и гемопоэзе этот цитокин влияет на метаболизм костной, хрящевой тканей и липидов.

В недавнем исследовании BIOSTAT-CHF (системное биологическое исследование индивидуального лечения ХСН) среди пациентов с признаками и симптомами ХСН повышенные уровни IL-6 были предикторами госпитализации по поводу ХСН, сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин, а также коррелировали с NT-proBNP, прокальцитонином, TNF-α, IL-1 и гепсидином. Индукция синтеза гепсидина IL-6 представляет интерес, поскольку анемия усугубляет течение ХСН [79]. Предполагается, что повышенные уровни IL-6 ассоциированы со стимуляцией синтеза коллагена сердечными фибробластами, что ведет к фиброзу и ремоделированию миокарда [80].

Транскрипционные факторы

МикроРНК (miR) — это класс малых некодирующих РНК, которые имеют длину около 22 нуклеотидов (18—25). МикроРНК служат важнейшими факторами кардиогенеза, проводящей функции сердца и гипертрофированного роста миокарда посредством участия в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов. МикроРНК способны подавлять гены-мишени и регулировать синтез белка [81].

По данным метаанализа 2022 г., микроРНК показали хорошую эффективность в качестве биомаркеров для диагностики ХСН. Панель из восьми микроРНК (miR-18b-3p, miR-21-5p, miR-22-3p, miR-92b-3p, miR-129-5p, miR-320a-5p, miR-423-5p и miR-675-5p) позволила выявить пациентов с ХСНнФВ с чувствительностью 0,85 и специфичностью 0,88. Группа из семи микроРНК (miR-19b-3p, miR-30c-5p, miR-206, miR-221-3p, miR-328-5p, miR-375-3p и miR-424-5p) выявила пациентов с ХСНсФВ с чувствительностью 0,82 и специфичностью 0,61. Эти панели могут быть потенциально полезны для исключения пациентов без ХСН [82].

Фактор дифференцировки роста-15 (GDF-15) экспрессируется многочисленными типами клеток, включая кардиомиоциты, гладкие и эндотелиальные мышечные клетки, при воздействии нескольких факторов. GDF-15 оказывает противовоспалительное и антиапоптотическое действие [35]. Повышенный уровень циркулирующего GDF-15 как маркера клеточного стресса связан не только с ХСН, но и с диабетом. Высокие уровни циркулирующего GDF-15 коррелируют с высокими уровнями NT-proBNP и в совокупности связаны с неблагоприятными исходами у пациентов с ХСН [83, 84]. AUC для GDF-15 составляет 0,84, диагностическая чувствительность — 0,76, специфичность — 0,84 [85].

Результаты сравнения биомаркеров представлены в таблице.

Используемые и перспективные биомаркеры ХСН

Примечание. 1 — одобренные FDA; 2 — диагностическая чувствительность; 3 — диагностическая специфичность; 4 — cut-off отличается в зависимости от группы риска (наличие у пациента фибрилляции предсердий, хронической почечной недостаточности); 5 — индекс массы тела; 6 — хроническая болезнь почек; 7 — сахарный диабет; 8 — полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией.

Уровни галектина-3, GDF-15 и TIMP-1 в плазме существенно зависят от вклада внесердечных тканей. Следовательно, эти биомаркеры не являются специфичными для показателей ремоделирования сердца. На их уровень влияет ишемия в других органах, ассоциированная как с ХСН, так и с другими сопутствующими заболеваниями, такими как метаболический синдром [97].

Заключение

Таким образом, измерение концентрации неприлизина целесообразно у пациентов с ХСН и ожирением, так как на уровень данного аналита не влияет повышенный ИМТ. Помимо прогностической роли при прогрессировании ХСН сывороточные маркеры воспаления незаменимы для пациентов, получающих терапию, мишенью которой являются фракталкин и IL-6. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы важны для оценки процессов фиброзообразования и коллагеногенеза. Сравнительный анализ диагностических критериев лабораторных биомаркеров, технологии и доступности тест-систем показал, что наиболее перспективными для диагностики и прогноза течения ХСН являются неприлизин, фракталкин, IL-6, MMP-2, TIMP-4, PIIINP и MMP-8. Эти биомаркеры целесообразно использовать в комплексном подходе для оценки и прогноза течения ХСН.

Эта статья ранее не была опубликована, а также не представлена для рассмотрения и публикации в другом журнале.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.