Среди хронических заболеваний нервной системы рассеянный склероз (РС) занимает особое место, учитывая его распространенность, преимущественно молодой возраст заболевших, выраженность и разнообразие неврологических расстройств, непредсказуемый исход и тяжелую инвалидизацию при неэффективной терапии. Клиническая картина и течение РС существенно варьируют у разных пациентов и изменяются с течением времени. У части пациентов наблюдается агрессивное течение РС с частыми тяжелыми рецидивами, неполным восстановлением в период ремиссии и быстрым наступлением инвалидизации [1—3].
Эффективность доступных препаратов, изменяющих течение заболевания РС (ПИТРС), доказанная при ремиттирующем РС (РРС), прогрессирующем РС (первично-прогрессирующий РС, ППРС) и вторично-прогрессирующем РС (ВПРС), недостаточно изучена при высокоактивном РС (ВАРС) [4—6]. Клинические рекомендации «Рассеянный склероз» 2022 г. и ряд исследователей [7, 8] предлагают установление резистентности к терапии препаратами первой линии (с учетом наступления полного терапевтического действия ПИТРС) как причину перехода к более эффективным методам лечения через 12 мес терапии. Но у больных с ВАРС эта стратегия может оспариваться, поскольку терапевтическое окно возможностей эффективной терапии у них уже, чем в общей популяции больных РС [9, 10]. Поэтому для получения лучших результатов лечения больных с ВАРС необходим более быстрый доступ к эффективным методам лечения, которые могут замедлить появление неврологического дефицита и предотвратить нарастание инвалидизации.
В настоящее время наиболее эффективными, безопасными и доступными для лечения больных РС с активным и прогрессирующим течением заболевания являются препараты моноклональных антител (МАТ) натализумаб (НАТ) и окрелизумаб (ОКР), препараты второй линии терапии РС. Подробная их характеристика ранее дана Н.В. Хачановой [1]. Если терапия НАТ доступна российским пациентам около 10 лет, то достаточно широкое применение ОКР произошло только в 2021 г., после включения его в спектр препаратов федеральной программы обеспечения лекарственными препаратами пациентов с высокозатратными нозологиями за счет средств федерального бюджета. В настоящее время имеется только 1-годичный опыт применения окрелизумаба в реальной клинической практике.
Цель исследования — изучение эффективности ОКР и НАТ по показателям активности и прогрессирования у больных с ВАРС в течение 1-го года терапии в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы
Проведено открытое проспективное наблюдательное исследование в двух группах. В исследование были включены 110 пациентов с ВАРС и 13 — с быстропрогрессирующим РС (БПРС), наблюдавшиеся в Центре рассеянного склероза Московской области при КДЦ ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», которые с 2021 г. начали получать терапию препаратами МАТ.
Критерии включения: течение РС по типу БПРС или ВАРС, неэффективность предшествующей терапии ПИТРС. Дополнительными критериями для 1-й группы была серонегативность или низкий уровень серопозитивности к JC-вирусу (JCV) (<0,9 ед.), для 2-й группы — уровень серопозитивности к JCV 0,9 ед. и более. Критерии невключения: наличие противопоказаний для назначения МАТ в соответствии с инструкциями препаратов.
Семьдесят семь пациентов, получавших терапию НАТ, составили 1-ю группу, 46 пациентов, получавших терапию ОКР, — 2-ю группу. Для анализа эффективности ОКР после перевода с НАТ и ПИТРС первой линии пациенты 2-й группы были разделены на подгруппу 2А (получали ПИТРС первой линии) и подгруппу 2Б (ранее получали НАТ).
Для оценки эффективности терапии использовали показатели средней частоты обострений за год и оценки по EDSS. Всем пациентам не реже 1 раза в год выполняли МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника с контрастированием препаратами гадолиния. В процессе всего курса лечения у пациентов осуществляли фиксацию нежелательных явлений.
Проведение исследования было одобрено независимым Этическим комитетом при ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» (протокол №8 от 13.06.19). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета программ StatPlus Pro 7.3.0. Количественные данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения — M±SD (Min/Max), категориальные порядковые — в виде медианы и квартилей (Me [Q1, Q3]). Нормальность распределения оценивали при помощи критерия Д’Агостино—Пирсона. При анализе качественных порядковых данных, распределенных по закону, отличному от нормального закона распределения, применяли непараметрический тест Уилкоксона для зависимых выборок, для сравнения двух независимых выборок — критерий Манна—Уитни. Для сравнения категориальных переменных двух независимых выборок использовали критерий χ2 для четырехпольных или многопольных таблиц. Статистические тесты были проведены для двусторонней гипотезы, уровень статистической значимости принят равным 0,05.
Результаты
Характеристика пациентов обеих групп представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов, получавших терапию МАТ с 2021 г.
| Показатель | 1-я группа (n=77) | 2-я группа (n=46) | p |
| Форма РС | |||
| ВАРС, n | 67 | 43 | 0,250 |
| БПРС, n | 10 | 3 | |
| Возраст, годы | 33,3±8,7 (19/56) | 35,0±8,0 (22/60) | 0,226 |
| Пол, ж/м | 51/26 | 29/17 | 0,720 |
| Возраст начала заболевания, годы | 25,2±8,0 (12/49) | 24,7±7,6 (14/56) | 0,746 |
| Длительность заболевания на момент переключения, годы | 6,3±5,1 (1/22) | 9,1±5,8 (1/28) | 0,003* |
| Количество переключений ПИТРС в анамнезе | 1,25±0,85 (0/4) | 1,87±0,89 (0/3) | 0,0002* |
| Последний ПИТРС перед переключением | |||
| ГА, n | 8 | 2 | 0,01* |
| ИНФβ-1а | 24 | 8 | |
| ИНФβ-1б | 29 | 4 | |
| НАТ | — | 21 | |
| ТФЛ | 4 | 8 | |
| ФГЛ | 2 | — | |
| Нет | 10 | 3 |
Примечание. * — статистически значимые различия показателей между группами. Статистические данные представлены в виде M±SD (Min/Max). ГА — глатирамера ацетат, ИНФβ-1а — интерферон бета-1а, ИНФβ-1б — интерферон бета-1б, ТФЛ — терифлуномид, ФГЛ — финголимод.
Как видно из приведенных данных, если по возрасту, половому составу, возрасту дебюта РС, форме РС и тяжести неврологического дефицита по шкале EDSS статистически значимых отличий между группами выявлено не было, то срок от начала заболевания до момента переключения у пациентов 2-й группы был существенно больше. Причины такого различия заключались в том, что доступность терапии ОКР появилась только в 2021 г., а также в большой доле пациентов с РС, имеющих серопозитивный статус антител к JCV. В 2021 г. среди 75 обследованных на наличие антител к JCV серонегативными были только 18 (24%), с индексом серопозитивности к JCV <1,5 — 22 (29,3%), с индексом серопозитивности к JCV ≥1,5 — 35 (46,7%). Таким образом, по данным исследования на серопозитивность к JCV, почти у 1/2 больных был обнаружен высокий риск возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне терапии НАТ, а почти 1/3 попали в группу риска. Меньше 1/4 обследованных пациентов могли начать терапию НАТ с низким риском развития ПМЛ.
Отличие между группами по частоте обострений за 12 мес до переключения на терапию МАТ объяснялось тем, что среди пациентов 2-й группы 25 находились на терапии первой линии ПИТРС, среднее количество обострений у них составляло 1,5±0,6 в год, тогда как 21 пациент получали НАТ, среднее количество обострений у них составило 0,4±0,9 в год, причиной переключения было увеличение риска развития ПМЛ в связи с длительностью терапии НАТ или нарастание уровня серопозитивности к JCV. Количество переключений на другие ПИТРС у больных 2-й группы было больше в связи с большим сроком до переключения на МАТ.
Результаты терапии препаратами МАТ представлены в табл. 2.
Таблица 2. Результаты терапии больных 1-й и 2-й групп препаратами МАТ (по данным 12-месячного наблюдения)
| Показатель | 1-я группа (n=77) | 2-я группа (n=46) |
| EDSS за 1 год до переключения, баллы | 2,14 [2,0; 2,5] | 2,25 [2,0; 3,0] (p=0,444) |
| EDSS на момент переключения, баллы | 2,0 [1,5; 2,5] | 2,5 [2,0; 3,0] (p=0,047) |
| EDSS через 12 мес после переключения, баллы | 2,0 [1,5; 2,5] (p1=0,001) | 2,5 [2,0; 3,0] (p1=0,855) |
| Количество обострений через 12 мес после переключения, число больных/M±SD | 3/0,04±0,2 (p1<0,0001) | 3/0,07±0,2 (p=0,029, p1<0,0001) |
| Количество очагов, накапливающих гадолиний, выявленных в течение 1 года после переключения | 3 (p=0,629) | 1 |
| Динамика МРТ (1 — отрицательная, 2 — без изменений, 3 — положительная), число больных/% | 1 — 4/5,2 2 — 63/81,8 3 — 10/13,0 (p=0,102) | 1 — 4/8,7 2 — 41/89,1 3 — 1/2,2 |
Примечание. p — статистическая значимость различия показателей между группами, p1 — статистическая значимость различия показателей до и после переключения. Здесь и в табл. 3: количественные данные представлены в виде M±SD, качественные — в виде Me [Q1, Q3].
Анализируя результаты проведенного в течение 12 мес лечения двумя препаратами МАТ, можно отметить следующее. В обеих группах произошло статистически значимое снижение количества клинически проявляющихся обострений, в 1-й группе их зарегистрировано не было, во 2-й — 3. Тем не менее у 3 пациентов 1-й группы были выявлены активные очаги на МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника через 6 и 12 мес после первого введения препарата, что свидетельствовало о бессимптомных обострениях. Обострения были отмечены у 3 пациентов 2-й группы, причем у пациента с БПРС с длительностью заболевания 2 года, ранее не получавшего ПИТРС, клинически проявляющееся обострение произошло через 6 мес после первого введения ОКР, а спустя 12 мес был обнаружен новый активный очаг в шейном отделе спинного мозга, накапливающий гадолиний.
Незначительное (в среднем на 0,1 балла), но статистически значимое снижение оценки по шкале EDSS было отмечено у пациентов 1-й группы. У пациентов 2-й группы этот показатель после 1 года терапии не изменился, но отметим, что 46% из них в предшествующий год получали НАТ, что обеспечивало достаточную стабильность неврологического статуса.
Мы проанализировали результаты лечения ОКР пациентов, ранее получавших ПИТРС первой линии (подгруппа 2А) и НАТ (подгруппа 2Б). Результаты представлены в табл. 3.
Таблица 3. Демографические показатели и эффективность терапии ОКР у больных, предварительно получавших терапию ПИТРС первой линии и НАТ
| Показатель | Подгруппа 2А (n=22) | Подгруппа 2Б (n=21) |
| Возраст, годы | 34,6±9,3 | 35,4±6,3 (p=0,33) |
| Пол: ж/м | 16/6 | 12/9 |
| Длительность заболевания на момент переключения, годы | 8,3±6,7 | 10,2±4,3 (p=0,116) |
| EDSS на момент переключения, баллы | 2,5±0,9 2,5 [1,5; 5,0] | 3,0±1,4 2,5 [2,0; 3,0] (p=0,39) |
| EDSS через 12 мес после переключения, баллы | 2,7±1,2 2,5 [2,0; 3,0] (p1=0,180) | 2,9±1,3 2,5 [2,0; 3,0] (p=0,553, p1=0,179) |
| Количество обострений за 1 год до переключения | 1,5±0,6 1,0 [1,0; 2,0] | 0,4±0,9 0,0 [0,0; 1,0] (p<0,0001) |
| Количество обострений через 12 мес после переключения | 0,1±0,3 0,0 [0,0; 0,0] (p1<0,0001) | 0 (p=0,117, p1=0,03) |
Примечание. p — статистическая значимость различия показателей между подгруппами, p1 — статистическая значимость различия показателей в подгруппах до и после переключения на ОКР.
Несмотря на то что пациенты подгруппы 2А были старше, имели большую длительность течения РС, чуть больший уровень инвалидизации, эти отличия были статистически незначимы (см. табл. 3). Средняя частота обострений за 1 год у пациентов подгруппы 2А была значительно меньше. Период отмывки у них составил от 4 до 8 мес. Отметим, что в период отмывки у 1 пациента произошло обострение, у 1 пациентки — ребаунд-феномен по типу острого рассеянного энцефаломиелита с развитием общемозговой, менингеальной и очаговой симптоматики, появлением большого количества активных очагов на МРТ и увеличением оценки по EDSS на 3 балла, купированный массивным курсом пульс-терапии метилпреднизолона и курсом обменного переливания плазмы. Однако снижения уровня инвалидизации до исходного добиться не удалось. Зарегистрированные у пациентов подгруппы 2А обострения обусловили, что оценка по EDSS за год, предшествующий началу терапии ОКР, возросла с 2,5±1,2 до 3,0±1,4 балла.
После 1-годичного применения ОКР у пациентов обеих подгрупп получено статистически значимое снижение количества обострений, уровень инвалидизации оставался стабильным. По этим показателям статистических отличий между группами не выявлено.
Отдельно остановимся на 13 пациентах с БПРС, 7 мужчинах и 6 женщинах в возрасте от 22 до 45 лет (средний возраст 31,2±7,2 года). Длительность течения заболевания на момент назначения терапии МАТ составляла от 0,5 года до 3 лет (в среднем 1,5±0,8 года). Оценка EDSS за 1 год до начала терапии (в 1 случае 0,5 года) составляла от 1,5 до 4 баллов (в среднем 2,19±0,78 балла), за этот период они перенесли от 1 до 4 клинически проявляющихся обострений (в среднем 2,4±0,9), купируемых курсами пульс-терапии метилпреднизолоном с положительным эффектом, но отмечена небольшая отрицательная динамика неврологического дефицита, EDSS на момент назначения терапии составила 2,25±0,81 балла. Критериями назначения ПИТРС второй линии были частота обострения за период наблюдения ≥2, нарастание уровня инвалидизации по шкале EDSS ≥0,5 балла, появление активных, накапливающих гадолиний, клинически «немых» очагов, наличие двух очагов демиелинизации и более в стратегических зонах — внутренней капсуле, стволе мозга, шейном отделе спинного мозга.
Десять пациентов проходили терапию НАТ, 3 — ОКР. За 1-годичный период наблюдения произошло 1 обострение у пациента через 6 мес после первого введения ОКР, которое не привело к нарастанию оценки EDSS. Этот пациент 20-летнего возраста исходно имел уровень серопозитивности к JCV >1,5, поэтому применение НАТ было исключено. При дальнейшем наблюдении после 12 мес у него был выявлен активный очаг в шейном отделе спинного мозга, накапливающий гадолиний, поэтому принято решение о переключении на другой ПИТРС второй линии. Возможно, неэффективность B-деплеционной терапии ОКР была обусловлена выработкой нейтрализующих антител. Ранее мы описывали сходный случай неэффективности при применении НАТ, обусловленный наличием нейтрализующих антител [11]. Таким образом, среднегодовая частота обострений у пациентов с БПРС, получавших терапию МАТ, составила 0,08±0,3, средняя оценка по EDSS — 2,21±0,75 балла, эти показатели статистически не отличались от данных общей группы.
Из нежелательных явлений у включенных пациентов можно отметить инфузионные реакции легкой степени у 2 пациентов, получавших ОКР. У 1 пациента на фоне первой инфузии НАТ отмечена инфузионная реакция легкой степени, заключавшаяся в ознобоподобном треморе, кашле. При второй инфузии были отмечены зуд кожи, гиперемия ладоней, после чего была выполнена замена ПИТРС на ОКР. Пациент получает терапию более 1 года с положительным эффектом, нежелательных явлений не отмечено.
Обсуждение
Таким образом, в результате наблюдения за больными РС с агрессивным течением, проявлявшимся высокой среднегодовой частотой обострений и прогрессированием инвалидизации, назначение им терапии препаратами МАТ привело к статистически значимому существенному снижению количества обострений и стабилизации неврологического дефицита в течение 1 года наблюдения. Хотя исходно пациенты, получавшие ОКР, имели большую длительность заболевания и больший уровень инвалидизации по EDSS по сравнению с пациентами, получавшими НАТ, после 12 мес терапии в обеих группах произошли снижение среднегодового количества обострений, отсутствие нарастания инвалидизации и положительная динамика по результатам МРТ. В настоящее время наблюдение за пациентами ограничено 12 мес, поэтому требуется его продолжить. Отметим, что рандомизированные многоцентровые исследования эффективности НАТ и ОКР у больных РРС демонстрировали небольшое снижение эффективности НАТ на 2-м году наблюдения и, наоборот, большую эффективность ОКР спустя первые 12 мес терапии [12, 13].
Выбор назначения одного из МАТ происходил на основании уровня серопозитивности к JCV. По данным Центра рассеянного склероза Московской области, среди пациентов с агрессивным течением РС менее 1/4 были серонегативны, менее 1/3 имели индекс серопозитивности <1,5. Поэтому у большинства пациентов с ВАРС имелся повышенный или высокий риск развития ПМЛ. К сожалению, Московский областной центр РС имеет негативный опыт выявления ПМЛ у 2 пациентов на 760 человеко-лет наблюдения за пациентами, получавшими терапию НАТ в 2012—2022 гг. Анализ длительной терапии НАТ больных РС показал, что риск ПМЛ увеличен у пациентов, получающих терапию НАТ более 24 мес и у имеющих коэффициент серопозитивности к JCV >1,5, составляя 0,9—10 на 1000 пациентов, причем резко возрастает в случае предшествующего применения иммуносупрессантов.
Несмотря на то что клиническая картина РС, его течение, набор клинических, лабораторных и нейровизуализационных проявлений отличаются большим разнообразием, что в значительной степени затрудняло диагностику и поиск доказанно эффективных методов лечения в прошлом столетии, в настоящее время фенотипически РС разделен на РРС, ВПРС и ППРС, и для этих форм предложены адекватные методы терапии. В последние годы особое внимание в характеристике РС придается уровню активности (по частоте и тяжести обострений и данным МРТ) и прогрессированию (по скорости накопления инвалидизации) [1, 10, 14].
Для пациентов с ВАРС и БПРС традиционные подходы к терапии оказываются неадекватными, поскольку, в отличие от большинства других пациентов, терапевтическое окно у них ограничено — отсутствие эффективного подавления активности и прогрессирования болезни приводило к быстрому накоплению инвалидизации, что особенно четко обнаруживалось при наблюдении за «наивными» (не получавшими ПИТРС) пациентами [15, 16]. Поэтому традиционный для ведения пациентов с РРС подход с эскалацией ПИТРС при отсутствии эффекта или субоптимальном ответе на лечение после 1 года терапии оказывается неэффективным или запоздалым и не предотвращает накопление необратимого неврологического дефекта. Это подчеркивает необходимость как можно более раннего выявления данного фенотипа РС для своевременного назначения терапии.
Проведено достаточно большое количество исследований, посвященных выявлению биомаркеров агрессивного и БПРС. Известны такие клинические биомаркеры неблагоприятного течения РС, как поздний дебют заболевания, мужской пол, моторные нарушения в дебюте, многоочаговое поражение в дебюте, наличие 3 обострений и более в первые 2 года болезни, неполное восстановление после первых 2 обострений, достижение уровня EDSS ≥3,0 в течение 1-го года болезни и др. [17, 18].
Значимыми признаками для прогноза развития ВАРС являются появление 1 обострения или более в течение 1 года терапии ПИТРС первой линии, выявление любых признаков активности заболевания в течение первых 2 лет от начала терапии высокоэффективыми ПИТРС [1, 5]. Среди МРТ-признаков следует отметить выявление в начале болезни 2 очагов, накапливающих гадолиний, и более, выявление новых очагов на двух последовательно сделанных МРТ, наличие интраспинальных очагов и др. [19, 20]. Из лабораторных показателей можно упомянуть выявление легких цепей нейрофиламентов в крови и цереброспинальной жидкости, экспрессию генов, связанных с функцией миелоидных клеток, врожденным иммунитетом и апоптозом [10, 21, 22].
В то время как парадигма ведения больных РС с фенотипами РРС, ВПРС, ППРС достаточно определенна, в отношении подходов к ведению больных с ВАРС продолжаются обсуждения. Создалось понимание, что раннее выявление и назначение высокоэффективной терапии при этой форме РС являются важным направлением, позволяющим предупредить быстрое накопление инвалидизации [4, 19, 23].
M. Filippi и соавт. [24] подчеркнули необходимость раннего вмешательства с использованием высокоэффективных методов лечения, модифицирующих заболевание, что может отсрочить необратимое повреждение центральной нервной системы и прогрессирование инвалидности, связанной с ВАРС. Авторы отметили, что раннее применение высокоэффективных ПИТРС позволяет снизить не только воспалительную активность, проявляющуюся клиническими рецидивами и образованием новых очагов на МРТ, но и прогрессирование заболевания в виде накопления необратимой инвалидизации и нейродегенерации по сравнению с отсроченным назначением такой терапии. Соответственно, в случае наличия прогностических факторов, указывающих на агрессивное заболевание, следует начинать лечение на ранних стадиях с помощью высокоэффективных ПИТРС, принимая во внимание профиль безопасности препаратов, тяжесть заболевания, клиническую и радиологическую активность и факторы коморбидности, планирование семьи и предпочтения пациентов. Основными барьерами на пути раннего применения высокоэффективных ПИТРС авторы считают опасения по поводу долгосрочной безопасности и проблемы организации лечения и его мониторинга.
В отношении ведения больных с БПРС M. Buron и соавт. [25] на основании анализа Датского регистра РС при оценке результатов высокоэффективной терапии в сравнении с терапией препаратами со средней эффективностью (интерфероны, терифлуномид, диметилфумарат) отметили существенное снижение риска 6-месячного увеличения оценки по шкале EDSS и наступления повторного обострения заболевания. Аналогичные данные получили K. Hänninen и соавт. [26] при анализе Финского регистра РС, отметив также значительное снижение 5-летнего риска прогрессирования инвалидизации.
Также, обсуждая терапию МАТ, следует отметить аспект иммуногенности препаратов. Роль нейтрализующих антител в недостаточном эффекте от лечения доказана у пациентов с РС, получавших терапию интерферонами. У 5% пациентов, получающих терапию НАТ более 6 мес, выявляются нейтрализующие антитела, снижающие ее эффект. В то же время выявление нейтрализующих антител у лиц, получающих ОКР, является большой редкостью, что некоторые исследователи связывают с кратностью введения препаратов [27].
Заключение
При выборе препарата для высокоэффективной терапии пациентов с ВАРС основным критерием был уровень серопозитивности к JCV. Менее 1/4 больных были серонегативными, у остальных риск ПМЛ был повышен.
В результате анализа наблюдения в течение первых 12 мес терапии МАТ пациентов с ВАРС, получавших как НАТ, так и ОКР, в реальной клинической практике отмечена высокая эффективность в отношении средней частоты обострений за год и уровня инвалидизации у пациентов обеих групп. За исключением редких инфузионных реакций, других нежелательных явлений не отмечено. Обнаружен сходный уровень эффективности ОКР у пациентов, перешедших с терапии ПИТРС первой линии и НАТ. Отмечена высокая эффективность использованных МАТ в лечении «наивных» пациентов с БПРС.
Небольшой 1-годичный опыт применения МАТ у больных с ВАРС позволяет думать, что любое проявление активности процесса (клинически проявляющееся обострение, выявление «немых» активных очагов на МРТ, увеличение оценки по EDSS) в течение 1-го года терапии МАТ с учетом наступления полного терапевтического действия ПИТРС следует рассматривать как вероятный признак неэффективности терапии данным препаратом.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.