Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание ЦНС, в основе которого лежит комплекс аутоиммуновоспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к неизбежной инвалидизаци пациентов при отсутствии адекватной терапии и выраженному снижению качества жизни. Несмотря на значительные успехи современной иммуномодулирующей терапии рецидивирующего РС, во всем мире прослеживается тенденция к увеличению распространенности высокоактивных форм заболевания. Для этого типа течения характерны частые обострения, во многих случаях с выраженным нарастанием неврологического дефицита и неполным восстановлением, быстрые темпы усугубления инвалидности, высокая активность заболевания по данным МРТ. Это пациенты, у которых либо с самого начала заболевание характеризуется неблагоприятным течением (быстропрогрессирующий РС, БПРС), либо не отвечающие на стандартные схемы лечения (высокоактивный РС, ВАРС) [1, 2]. Раннее выявление агрессивных форм заболевания является ключевым моментом к эффективному ведению данной когорты пациентов, для которых оптимально начало терапии высокоэффективными препаратами, изменяющими течение РС (ВЭ ПИТРС) [1]. В настоящее время существуют два подхода к высокоэффективному лечению РС: хроническая иммуносупрессия, когда препарат применяется постоянно, с определенным режимом дозирования, что приводит к длительному подавлению иммунитета, и терапия иммунной реконституции (ТИР), при которой препарат дается короткими курсами, при этом клиническая эффективность сохраняется после прекращения лечения [3—5]. Кладрибин — единственный на сегодняшний день таблетированный препарат с потенциалом ТИР. Терапия состоит из 2 курсов, которые назначаются в течение 2 лет подряд. В перерывах между приемом препарата и по окончании 2-го курса терапии дополнительное лечение не требуется. Рекомендуемая доза зависит от массы тела пациента.

Благодаря успехам в изучении патогенеза РС на сегодняшний день известно, что развитие заболевания обусловлено как периферическим воспалением, драйверами которого являются аутореактивные T- и B-лимфоциты, макрофаги, так и воспалением, происходящим за пределами гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), в котором участвуют миелоидные клетки, макрофаги, активированная микроглия и B-клетки, расположенные в лептоменингеальных фолликулах ЦНС. Таким образом, критериями успеха патогенетической терапии РС являются подавление каскада иммунологических процессов на периферии и проникновение препарата через ГЭБ для эффективного ингибирования интратекального воспаления. Кладрибин (2-хлоро-2’-дезоксиаденозин) является нуклеозидным аналогом 2’-дезоксиаденозина, устойчивым к действию фермента аденозиндезаминазы, что увеличивает время его нахождения в клетке. Фосфорилирование кладрибина в его активную трифосфатную форму, 2-хлордезоксиаденозинтрифосфат (Cd-ATP), происходит преимущественно в лимфоцитах и приводит к селективному уменьшению делящихся и неделящихся T- и B-клеток. Экспериментальные исследования показали, что препарат способен проникать через ГЭБ, концентрация кладрибина в цереброспинальной жидкости составляет 25% от концентрации в крови [6, 7]. Таким образом, препарат воздействует и на периферическом, и на центральном уровне, вызывая апоптоз и B-лимфоцитов, снижает секрецию воспалительных цитокинов и хемокинов в дендритных клетках и прерывает каскад событий в иммунной системе [8]. Высокая эффективность монотерапии кладрибином была продемонстрирована в рандомизированных клинических исследованиях CLARITY и CLARITY Extension, безопасность дополнительно оценена в крупном регистре безопасности PREMIERE [4, 9]. Однако для более полной оценки безопасности и эффективности любого препарата важны постмаркетинговые исследования в реальной клинической практике, которые зачастую вносят коррективы в последующее применение данной терапии.

Материал и методы

Исследование проводилось в рамках открытой наблюдательной программы, в которую были включены пациенты с достоверным РС в соответствии с критериями McDonald 2010 и 2017 гг.: с высокоактивным течением заболевания, резистентностью или стойким субоптимальным ответом к другим препаратам ПИТРС (ВАРС); с БПРС или ВПРС с обострениями. Проанализированы данные 62 пациентов с высокоактивным течением РС, получавших терапию препаратом кладрибин в Центре РС Московской области с марта 2021 г. по январь 2024 г. Диагноз ВАРС подтвержден у 51 пациента, БПРС — у 4, ВПРС с обострениями — у 7. Пациенты с ВАРС ранее получали терапию другими препаратами ПИТРС 1-й и 2-й линий, на фоне которых отмечалась резистентность к терапии (2 рецидива и более за 12 мес, либо 1 рецидив, подтвержденный наличием более 2 активных очагов по данным МРТ, либо тяжелый рецидив, приведший к нарастанию инвалидизации) или стойкий субоптимальный ответ (легкие или бессимптомные обострения в виде отрицательной динамики по данным МРТ без клинических проявлений, наблюдавшиеся при смене 2 и более ПИТРС 1-й линии терапии). Пациенты с БПРС ранее не получали патогенетической терапии, у них отмечались тяжелые обострения с начала развития заболевания с остаточной инвалидизацией после проведения гормональной терапии. ВПРС с обострениями диагностировался у пациентов, имевших на фоне ПИТРС подтвержденное прогрессирование инвалидизации в течение не менее 6 мес с сохраняющейся активностью процесса. Кроме отсутствия оптимального ответа на проводимую патогенетическую терапию, показаниями для перевода на кладрибин также являлись нежелательные явления (НЯ) и соображения безопасности при терапии другими ВЭ ПИТРС.

Обобщенные демографические данные пациентов и исходные клинические характеристики заболевания представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

Возраст пациентов на начало терапии кладрибином варьировал от 22 до 65 лет, длительность периода от дебюта заболевания до начала терапии кладрибином — от 1 года до 22 лет. Выраженность инвалидизации на начало терапии составляла от 1,5 до 6,5 балла по шкале EDSS, среднее исходное значение — 2,73±1,21 балла. До начала терапии кладрибином 41,8% пациентов получали один из ПИТРС 1-й линии терапии (глатирамера ацетат, интерферон или терифлуномид), к которому отмечалась резистентность, у них был установлен диагноз ВАРС. Ранее получали 2 ПИТРС и более 1-й линии со стойким субоптимальным ответом 22,6% пациентов. Исходно получали 1 ПИТРС 2-й линии 4,8% пациентов: 2 — натализумаб с оптимальным ответом, но с положительным JCV-статусом (индекс АТ к JCV >1,5), 1 — окрелизумаб, на фоне которого сохранялись обострения заболевания. Эскалация терапии с 1-й на 2-ю линию ПИТРС до кладрибина наблюдалась у 21,6% больных. Последующий перевод их на терапию кладрибином был обусловлен либо резистентностью к терапии (1 случай неэффективности окрелизумаба), либо соображениями безопасности: у 1 пациента на фоне приема ритуксимаба развилась тромбоцитопения, у 2 — на терапии алемтузумабом возникли осложнения со стороны щитовидной железы и почек, 1 больная прекратила прием финголимода в связи с планируемой беременностью, у 9 пациентов, получающих натализумаб, несмотря на оптимальный ответ на терапию, лечение пришлось прекратить в связи с сероконверсией АТ к JCV и риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. В случае перевода с ВЭ ПИТРС на терапию кладрибином соблюдались сроки отмывочного периода не менее 8 нед для обеспечения безопасности пациентов.

Терапия кладрибином проводилась двумя курсами в течение 2 лет подряд. Каждый курс состоял из 2 нед терапии: 1 нед в начале 1-го месяца, 1 — в начале 2-го месяца соответствующего года лечения. На период анализа 3 пациента полностью завершили терапию более 1 года назад, 20 — получили 2 курса кладрибина менее 1 года назад, у 39 — проведен 1 курс терапии. Масса тела больных от 45 до 111 кг, на 1 курс терапии требовалось от 8 до 20 таблеток в зависимости от веса пациента.

Всем пациентам перед началом терапии кладрибином проводились обследования: клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки; для исключения иммунодефицитных состояний пациенты обследовались на ВИЧ, сифилис, гепатиты, туберкулез. Исследовался статус антител к вирусу варицелла-зостер, при их отсутствии пациенту предлагалось пройти вакцинацию. МРТ выполнялась не более чем за 3 мес до старта терапии.

Оценка эффективности кладрибина проводилась путем определения влияния терапии на частоту обострений, прогрессирование инвалидизации и активность патологического процесса по данным МРТ. Оценивались частота обострений после 1-го и 2-го курсов терапии, а также через 1 год после завершения лечения, среднегодовая частота обострений (СЧО). Влияние на прогрессирование инвалидизации исследовалось на основании изменений показателей по шкале EDSS. Повторное МРТ-исследование проводилось через 12 мес после очередного курса и в случае подозрений на рецидив заболевания.

При проведении анализа переносимости и безопасности оценивались любые НЯ, сообщаемые пациентом, возникшие на фоне приема кладрибина, а также динамика клинических и биохимических показателей крови. Гематологические исследования проводились через 2, 6 и 12 мес после каждого курса терапии. Изменение показателей лейкоцитов и лимфоцитов оценивалось по шкале токсичности (табл. 2).

Таблица 2. Шкала токсичности

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ SPSS, версия 22, с применением параметрических и непараметрических методов. Статистически значимыми различия считались при p<0,05.

Результаты

За предшествующий год до начала терапии кладрибином обострения, подтвержденные данными МРТ, зарегистрированы у 81,4% пациентов, из них у 2 — бессимптомное обострение (отсутствие клинических симптомов при наличии активных очагов на МРТ). У 4 пациентов рецидивы заболевания возникли при переводе с других ВЭ ПИТРС во время отмывочного периода: у 3 — после терапии натализумабом (длительность перерыва между препаратами более 3 мес), у 1 — после применения ритуксимаба (через 10 мес после последнего введения препарата). У 11 пациентов (17,7%) отмывочный период протекал без осложнений.

В течение 1 года после 1-го курса терапии (n=40) рецидивы заболевания отмечались у 6 (15%) больных, из них у 4 — по 1 обострению: у 3 — с клиническими проявлениями (через 7, 10 и 11 мес после окончания 1-го курса), у 1 — активность процесса зафиксирована только по данным МРТ. У 2 пациентов зарегистрировано по 2 рецидива РС: у одной пациентки развился эпилептический приступ между двумя циклами приема препарата во время 1-го курса терапии, на МРТ выявлены активные очаги; второй эпизод, также подтвержденный данными МРТ, развился через 5 мес после приема препарата. У второй пациентки с ВПРС с обострениями рецидивы произошли через 4 и 11 мес после приема кладрибина.

После 2-го курса терапии (n=23) на период наблюдения у 2 пациентов зарегистрировано по 1 обострению (8,7%), у 1 — зафиксировано появление 2 новых неактивных очагов на МРТ. Сводные данные по количеству обострений представлены в табл. 3.

Таблица 3. Количество обострений, %

У 3 больных 2 курса терапии завершены более 1 года назад. Ни в одном случае обострений не наблюдалось. Динамика обострений на фоне терапии кладрибином представлена на рис. 1.

Рис. 1. Динамика обострений на фоне терапии кладрибином.

СЧО снизилась с 1,32 случая за предшествующий год, до 0,2 после 1 курса кладрибина и до 0,086 случая после 2-го курса (рис. 2). На фоне терапии уровень EDSS у большинства пациентов оставался неизменным в течение 2 лет наблюдения. До терапии и после 1-го года лечения средний уровень инвалидизации составлял 2,73 балла, после 2-го курса — 2,57 балла. У 2 пациентов за время наблюдения EDSS снизился на 1 балл.

Рис. 2. Динамика СЧО на фоне терапии кладрибином.

За период наблюдения не было зарегистрировано ни одного серьезного НЯ. Все зафиксированные НЯ, возникшие на фоне приема кладрибина, носили легкое транзиторное течение. Список НЯ, сообщенных пациентами, представлен в табл. 4.

Таблица 4. НЯ, зарегистрированные на фоне приема кладрибина

Кладрибин (2-хлоро-2’-дезоксиаденозин) является нуклеозидным аналогом 2’-дезоксиаденозина. За счет наличия хлора в пуриновом кольце, кладрибин обладает резистентностью к действию аденозиндезаминазы, что увеличивает время нахождения пролекарства кладрибин в клетке. Последующее фосфорилирование кладрибина в его активную трифосфатную форму, 2-хлордезоксиаденозинтрифосфат (Cd-ATP), преимущественно происходит в лимфоцитах, так как для них характерен постоянный высокий уровень дезоксицитидинкиназы (DCK) и относительно низкий уровень 5’-нуклеотидазы (5’-NTase). Высокое соотношение DCK и 5’-NTase способствует накоплению Cd-ATP в лимфоцитах, что приводит к гибели клеток. В результате более низкого соотношения DCK и 5’-NTase другие клетки, развивающиеся из костного мозга, меньше подвержены воздействию кладрибина, чем лимфоциты. Снижение уровня лимфоцитов в первые 6 мес отмечалось у 45,1% пациентов. У большинства из них имела место лимфопения 1-й (показатели варьировали от 0,8 до 0,92·10⁹/л) или 2-й (от 0,6 до 0,79·10⁹/л) степени. Лимфопения 3-й степени с уровнем лимфоцитов от 0,39 до 0,44 2·10⁹/л отмечалась у 3 пациентов в первые 6 мес после приема препарата. Лимфопении 4-й степени не было ни у одного пациента. Через 12 мес после окончания курса терапии лимфопения 1-й степени сохранялась у 25,8% пациентов. У 1 пациентки уровень лимфоцитов через 12 мес был <0,8 (лимфопения 2-й степени), в связи с чем проведение 2-го курса было отложено на 2 мес до восстановления показателей лимфоцитов >0,8·10⁹/л. Лейкопения 1—2-й степени в первые 6 мес после приема препарата отмечалась у 11,3% пациентов. Уровень лейкоцитов варьировал от 2,9 до 3,2·109/л. К началу 2-го курса терапии через 12 мес легкая лейкопения сохранялась у 1 пациента. Снижение уровня тромбоцитов зарегистрировано у 1 пациента. У 1 пациентки показатели красного ростка крови свидетельствовали о наличии железодефицитной анемии, которая наблюдалась у пациентки до начала терапии кладрибином. В 2 случаях наблюдалось транзиторное повышение печеночных показателей (повышение уровня билирубина, трансаминаз). Сводные данные гематологических показателей представлены в табл. 5.

Таблица 5. Динамика гематологических показателей на фоне терапии кладрибином, n (%)

Обсуждение

Полученные в ходе анализа результаты свидетельствуют о безопасности и эффективности кладрибина при рецидивирующих формах РС с высокой активностью заболевания и соответствуют ранее проведенным исследованиям. Высокая эффективность монотерапии кладрибином в таблетках показана в двух рандомизированных исследованиях III фазы — CLARITY и CLARITY Extension. В исследовании CLARITY, включавшем 1326 пациентов, эффективность 2 доз препарата (3,5 и 5,25 мг/кг) сравнивалась с плацебо. По истечении 96 нед в группе кладрибина 3,5 мг/кг среднегодовая частота обострений снизилась на 57,6%, а к концу исследования — на 79,9%. В исследовании CLARITY Extension 75% пациентов не имели обострений [6; 7]. В нашем наблюдении за предшествующий год до терапии обострения наблюдались у 81,4% пациентов, по истечении года после 1-го курса число пациентов с активностью снизилось на 66,4%, через 2 года терапии — на 72,7%. СЧО через 12 мес снизилась с 1,32 до 0,2, через 24 мес — до 0,086 обострений в год. Отсутствие обострений через 2 года терапии наблюдалось у 91,3% больных. Уровень инвалидизации, оцениваемый по шкале EDSS, практически не менялся в ходе всего наблюдения. Ни у одного пациента не было ухудшения при оценке по EDSS. В целом небольшой временной интервал, в течение которого проводился анализ, не позволяет делать выводы о влиянии кладрибина на прогрессирование заболевания.

В ходе исследований CLARITY и CLARITY Extension, MSCLASSIC было установлено, что после 2 годовых курсов кладрибина в таблетках эффективность сохраняется в течение последующих 2 лет, в то время как количество лимфоцитов возвращается к нормальному уровню [4, 10, 11]. Короткий период наблюдений и небольшая выборка пациентов, полностью завершивших терапию более 1 года назад, не позволяют сделать однозначных выводов по данному вопросу, но у 3 пациентов, полностью завершивших терапию в 2022 г., состояние оставалось стабильным на протяжении 1,5 года, активности заболевания, в том числе по данным МРТ, не наблюдалось, дополнительных курсов терапии не потребовалось. У 1 пациентки через 17 мес после последнего приема препарата наступила беременность, протекающая без рецидивов и осложнений, в настоящее время срок беременности 29 нед. По результатам УЗИ патологии развития плода не выявлено.

В целом в данной исследуемой популяции отмечалась хорошая переносимость кладрибина. Большинство НЯ (головная боль, тошнота, учащение мочеиспускания, общая слабость, парестезии в конечностях) были редкими, индивидуальными, легкими, наблюдались непосредственно в дни приема препарата и прекращались после завершения курса терапии. При повторном курсе НЯ наблюдались реже. Учащение инфекционных заболеваний, в том числе герпетической инфекции, наблюдалось у 4 пациентов, что соответствует данным исследований CLARITY, CLARITY Extension и PREMIERE [9, 10]. Наиболее частыми НЯ были гематологические отклонения в виде лимфопении и лейкопении. В большинстве (89,3%) случаев отмечалась легкая лимфопения 1—2-й степени по шкале токсичности и уровня лимфоцитов восстанавливались до рекомендуемых значений (>0,8·10⁹/л) к началу 2-го курса терапии. Только у 1 пациентки количество лимфоцитов оставалось ниже указанных норм через 12 мес, что потребовало переноса 2-го курса терапии на 2 мес. В 2 случаях отмечалось увеличение печеночных показателей, носившее транзиторный характер. Ни у одного пациента не было зафиксировано серьезных НЯ или неожиданных побочных эффектов, не выявляемых ранее в клинических исследованиях. Большинство пациентов отмечали хорошую переносимость препарата.

Заключение

Таким образом, результаты промежуточного анализа эффективности и безопасности применения кладрибина у пациентов с высокоактивным течением РС в Московской области соответствуют результатам ранее проведенных клинических исследований и свидетельствуют, что кладрибин эффективен у данной когорты пациентов и в целом характеризуется благоприятным профилем безопасности. Короткие курсы ТИР обеспечивают адекватное лечение пациентов и снижают риск нежелательных явлений, связанных с хронической иммуносупрессией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.