Рассеянный склероз (РС) — мультифакторное заболевание со сложным, до конца не изученным патогенезом и вариабельным клиническим течением. Значительная часть современных исследований сосредоточена на раскрытии триггеров и механизмов нейровоспаления и нейродегенерации, лежащих в основе патогенеза этого заболевания.
В немногочисленных публикациях анализируется связь черепно-мозговой травмы (ЧМТ) с риском и течением нейродегенеративных заболеваний [1—5]. Предполагается, что ЧМТ, включая легкую, но при этом и самую частую травму — сотрясение головного мозга, вызывает транзиторное повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), при котором создаются условия для активации иммунной системы в отношении тканей мозга [6]. Показано сохранение повышенной проницаемости ГЭБ после ЧМТ на протяжении многих лет [6—8]. В связи с этим высказывается мнение, что ЧМТ в анамнезе при развитии РС может способствовать не только запуску иммунного воспаления, но и его персистированию, а также нейродегенерации [1—5]. Есть основания полагать, что бóльшая выраженность ключевых патогенетических процессов у больных РС с ЧМТ в анамнезе по сравнению с больными РС без такой травмы может неблагоприятно отражаться на течении РС.
Цель исследования — оценить связь ЧМТ, полученной до дебюта РС, со скоростью прогрессирования неврологических расстройств и маркерами проницаемости ГЭБ, воспаления, демиелинизации и глиоза в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ).
Материал и методы
Проведено проспективное контролируемое рандомизированное исследование. Методом случайной выборки из регистра Алтайского края России были отобраны 88 больных РС в группы с/без ЧМТ до дебюта РС. Пациенты наблюдались и проходили лечение в центре демиелинизирующих заболеваний Алтайского края на базе КГБУЗ «Краевая клиническая больница» и Сибирского медицинского центра (Барнаул).
Критерии включения: ремиттирующий тип течения РС; выраженность неврологических расстройств не более 6,5 балла по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) в период ремиссии; отсутствие аутоиммунных заболеваний, помимо РС; место рождения и проживания Алтайский край. Последний из перечисленных критериев включения в исследование позволял, как нам представляется, стандартизовать возможное влияние региональных особенностей на течение РС в сформированных группах.
Диагноз РС был выставлен по критериям McDonald 2010 г. [9] или (у заболевших после 2017 г.) в модификации 2017 г. [10]. Неврологический статус оценивали на основании стандартного клинического осмотра пациентов. Тяжесть клинического состояния и степень инвалидизации определяли по системе Куртцке [11]. Оценку инвалидизации по EDSS проводили не ранее чем через 3 мес после последнего обострения. Скорость прогрессирования РС рассчитывали как отношение баллов EDSS на момент обследования к длительности болезни и расценивали как медленную при увеличении EDSS на 0,25 балла и менее в год, как умеренную — на 0,25—0,75 балла в год, как высокую — на более 0,75 балла в год.
Данные о длительности, особенностях дебюта и течения РС, а также первоначально выявленный на основании анкетирования факт наличия ЧМТ в анамнезе верифицировались по амбулаторным картам и выпискам из историй болезни.
Группы включенных в исследование пациентов были стандартизованы по возрасту и полу. Характеристика групп участников исследования представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика групп пациентов
| Показатель | Больные РС с ЧМТ в анамнезе (n=44) | Больные РС без ЧМТ в анамнезе (n=44) |
| Возраст, годы (M±SD) | 33,2±6,0 | 36,0±9,3 |
| Пол, мужчины:женщины | 19:25 | 19:25 |
| Возраст дебюта заболевания, годы (M±SD) | 26,7±6,5 | 28,5±9,0 |
| Длительность заболевания, годы (M±SD) | 6,6±5,1 | 7,9±7,0 |
| EDSS, баллы (М±SD) | 2,5±1,7 | 1,8±1,1 |
| Препараты, изменяющие течение РС, n (%) | ||
| глатирамера ацетат | 4 (9,1) | 4 (9,1) |
| интерферон-β-1a | 21 (47,7) | 20 (45,5) |
| интерферон-β-1b | 8 (18,2) | 8 (18,2) |
| натализумаб | 3 (6,8) | 4 (9,1) |
| окрелизумаб | 6 (11,4) | 4 (9,1) |
Длительность лечения больных РС указанными в табл. 1 препаратами, изменяющими течение РС, была не менее 1 года. Все участники исследования по фенотипическим признакам европеоиды, по этнической принадлежности русские.
МРТ головного и спинного мозга проводили на томографе Impact («Siemens-Magnetom», Япония) с напряженностью магнитного поля 1,5 Т со стандартными T1- и T2-изображениями и применением режима TIRM. Для контрастирования изображений внутривенно вводили гадолинийсодержащий препарат гадовист («Bayer, AG», ФРГ) в дозе от 0,1 до 0,3 ммоль/кг массы тела.
ЦСЖ получали при люмбальной пункции, кровь — при венепункции из локтевой вены (n=14 в каждой из групп). Общий клинический анализ ликвора выполняли стандартным методом [12]. Концентрацию альбумина в сыворотке крови измеряли колориметрическим методом с бромкрезиловым зеленым, в ликворе — иммунотурбидиметрическим методом реагентами фирмы «Витал Диагностикс» (Россия). Концентрацию других биохимических компонентов ликвора измеряли методом иммуноферментного анализа с использованием и по протоколам наборов реагентов перечисленных производителей: С-реактивный белок («DRG», США), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) («Biosource Europe S.A.», Бельгия), основной белок миелина («Diagnostics System Laboratories», США), белок S100, формы S100A1B и S100BB («CanAgDiagnostics», США).
Исследование разрешено этическими комитетами ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России и КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (Барнаул).
Статистический анализ полученных данных выполнен с использованием программы Statistica v8.0 («StattSoft Inc.», США) методами описательной статистики, сравнения значений переменных (U-критерий Манна—Уитни), анализа таблиц сопряженности (критерий χ2 и точный критерий Фишера) и взаимосвязи между переменными с оценкой коэффициента корреляции Спирмена (rs). Отношение шансов (ОШ) рассчитывали методом логистической регрессии. Результаты представлены в виде выборочного среднего (M) с указанием среднеквадратичного отклонения (SD) или 95% доверительного интервала (95% ДИ). Критический уровень значимости p<0,05 принят для всех примененных статистических критериев.
Результаты
В группе больных с ЧМТ до дебюта РС сотрясение головного мозга и ушиб легкой степени были у 35 (79,5%) и 9 (20,5%) пациентов соответственно. Большинство (37 (72,5%)) больных перенесли ЧМТ в возрасте старше 15 лет.
Средняя скорость прогрессирования РС была примерно в 1,9 раза выше в группе больных с ЧМТ по сравнению с группой больных РС без ЧМТ в анамнезе (0,76±1,28 и 0,40±0,43 балла EDSS в год соответственно; p=0,014). Выявлена положительная корреляция скорости прогрессирования РС и наличия ЧМТ до дебюта РС (rs=0,29, p=0,005).
При наличии ЧМТ в анамнезе был повышен риск скорости прогрессирования РС — >0,25 балла EDSS в год: ОШ 2,74; 95% ДИ 1,10—6,85 (p=0,029).
По показателям ЦСЖ не найдено различий между обследованными подгруппами больных ни в период обострения, ни в период ремиссии PC (табл. 2). При этом плеоцитоз и уровень TNF-α были несколько выше в период обострения РС по сравнению с периодом ремиссии в каждой из групп пациентов (см. табл. 2).
Таблица 2. Показатели ЦСЖ у больных РС с наличием/отсутствием ЧМТ до дебюта РС (M±SD)
| Показатель | Обострение РС (n=14) | Ремиссия РС (n=14) | |||
| с ЧМТ | без ЧМТ | с ЧМТ | без ЧМТ | ||
| Показатель общего клинического анализа | |||||
| плеоцитоз, млн клеток/л (норма 0—5 млн клеток/л) | 12,0±1,2 | 11,4±1,92 | 1,5±0,3* | 1,7±0,5* | |
| белок, мг/л (норма <450 г/л) | 355±158 | 353±152 | 333±167 | 335±147 | |
| Показатель демиелинизации и глиоза | |||||
| основной белок миелина, нг/мл | 4,7±1,5 | 5,1±1,9 | 1,1±1,5 | 1,4±1,3 | |
| белок S100, нг/л | 83,2±25,0 | 82,3±28,1 | 61,2±20,4 | 59,6±23,5 | |
| Показатель повреждения/проницаемости ГЭБ | |||||
| альбумин ликвора/альбумин сыворотки крови ∙10–3 (норма <7∙10–3) | 12±1,0 | 5±1,1 | 9±1,2 | 3±1,0 | |
| Показатели воспаления | |||||
| TNF-α, пг/мл | 25,8±4,2 | 21,5±3,8 | 4,0±3,1* | 4,6±2,9* | |
| C-реактивный белок, нг/л | 18,8±13,7 | 15,2±11,6 | 16,5±11,4 | 10,6±9,8 | |
Примечание. * — различия между группами p<0,05.
Обсуждение
О связи РС с ЧМТ одним из первых сообщил C. Poser [13]. Позже были проведены исследования, анализ которых в целом не подтвердил наличия ассоциации ЧМТ с риском РС. Метаанализ 13 исследований «случай-контроль» среднего и низкого качества и 3 когортных исследований показал лишь небольшое значимое повышение ОШ (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,03—1,93) [14]. Однако после исключения из анализа 5 исследований низкого качества не было выявлено достоверного возрастания вероятности развития РС при ЧМТ в анамнезе. Об этом же свидетельствовал и стандартизированный коэффициент заболеваемости РС в когортных исследованиях (1,00; 95% ДИ 0,86—1,16) [14]. С учетом, с одной стороны, этих данных о малой вероятности ЧМТ как фактора риска РС, с другой — данных о повышенной проницаемости ГЭБ после ЧМТ на протяжении многих лет [6—8], сложилась гипотеза о связи ЧМТ не с риском, а с особенностями течения РС. Эта гипотеза и послужила основанием для нашего исследования.
В проведенном исследовании выявлена ассоциация ЧМТ, полученной до дебюта РС, с увеличением скорости прогрессирования ремиттирующего РС. Примерно 15 лет назад такая связь установлена и нами при обследовании несколько иной выборки больных РС в Алтайском крае [15]. В целом исследования закономерностей взаимосвязи ЧМТ и особенностей течения РС в разных популяциях немногочисленны, неоднородны и противоречивы [1—5], что затрудняет их метаанализ, а следовательно, доказательное заключение.
Выявленная неблагоприятная связь ЧМТ с темпами инвалидизации РС не ассоциирована с исследованными лабораторными характеристиками патобиохимических процессов в ЦНС. Ни по одному из исследованных в работе показателей ЦСЖ, два из которых (плеоцитоз и уровень TNF-α) демонстрировали реактивность в отношении экзацербации РС, не найдено различий между подгруппами больных с ЧМТ и без ЧМТ ни в период ремиссии, ни в период обострения РС. Эти данные, вероятно, имеют ограничения для эктраполяции на соответствующие контингенты больных РС с учетом относительно небольшой выборки (n=14 в каждой подгруппе), что обусловлено инвазивным характером получения ЦСЖ. С другой стороны, эти данные указывают на необходимость дальнейшего поиска биомаркеров, которые позволят выявить различия в выраженности патогенетических процессов у больных с ЧМТ и без ЧМТ до дебюта при РС, и, таким образом, по крайней мере, отчасти помогут раскрыть механизмы реализации риска повышенной скорости прогрессирования РС у больных с ЧМТ до дебюта РС.
Отметим, что поиск маркеров повреждения ГЭБ, в том числе в разные периоды после ЧМТ, является актуальной и интенсивно исследуемой областью нейротравматологии [16, 17] и направлен на разработку новых терапевтических стратегий стабилизации ГЭБ и сохранение его функций.
Заключение
Полученные до дебюта РС сотрясение или ушиб головного мозга легкой степени тяжести могут быть факторами риска нарастания неврологического дефицита более чем на 0,25 балла EDSS в год. Неблагоприятное влияние ЧМТ на течение РС, скорее всего, реализуется вне связи с модуляцией плеоцитоза, уровня TNF-α, белка S100, основного белка миелина и С-реактивного белка в ЦСЖ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.