Иммуномодулирующая терапия препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС), в корне изменила подход к рассеянному склерозу (РС), превратив эту труднокурабельную нозологическую единицу в эффективно контролируемое состояние. Снижение частоты клинических рецидивов, вплоть до полного их исчезновения, остановка прогрессирования инвалидизации и отсутствие активности воспаления по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга на фоне применения патогенетической терапии позволяют пациентам с РС сохранять трудоспособность и качество жизни в течение многих лет. Более 30 лет опыта использования ПИТРС подтвердили их безусловную клиническую эффективность. Тем не менее данные, накопленные за годы их практического применения, свидетельствуют о недостаточности или отсутствии терапевтического эффекта у определенной доли пациентов. Так, среди больных, получавших лечение ПИТРС первой линии, более чем у 70% сохраняются обострения в первые 2 года терапии, около 20% демонстрируют прогрессирование инвалидизации, а у 25% выявляются признаки активности заболевания по данным МРТ головного мозга [1—4].
В клинических исследованиях было продемонстрировано, что способность достигать полного отсутствия активности РС согласно критерию «нет доказательств активности заболевания» (НДАЗ; англ. No Evidence of Disease Activity — NEDA) и сохранять устойчивость этого параметра с течением времени отличается для разных ПИТРС [5, 6]. В исследовании OPERA при сравнении окрелизумаба с интерфероном-бета-1a (ИФН-β-1a) 44 мкг у больных с ремиттирующим типом течения РС (РРС), параметры НДАЗ-3 в течение 2 лет лечения были достигнуты у 27,1% пациентов, получавших интерферон, в то время как в группе окрелизумаба — у 47,7% [7]. В исследовании по длительному применению внутримышечного ИФН-β-1a 30 мкг была продемонстрирована и низкая устойчивость достигнутого статуса НДАЗ. В группе больных РРС (n=162) НДАЗ-3 был достигнут у 20,4% пациентов через 1 год терапии, у 7,6% — через 2 года, у 3,3% — через 4 года и ни у одного пациента через 10 лет лечения. Это исследование показало, что средний срок потери статуса НДАЗ-3 при лечении ИФН составил 6 лет [8].
Более высокую эффективность демонстрируют ПИТРС второй линии. Наблюдательные исследования за пациентами, получавшими натализумаб, показали, что 50% больных сохраняют НДАЗ-3 через 3 года терапии и 34% — через 5 лет [9]. К сожалению, широкое и длительное применение ПИТРС второй линии ограничивается спектром значимых нежелательных явлений, в том числе инфузионных реакций. На основе реального клинического опыта применения ПИТРС были определены основные принципы выбора терапии РС, позволяющие повысить эффективность лечения. К этим принципам относятся: раннее начало лечения, обоснованная замена и отмена препарата, применение стратегий эскалации и индукции, учет клинических и параклинических критериев, влияющих на терапевтический прогноз пациента, при выборе ПИТРС [10, 11].
Цель исследования — изучить ответ на терапию ПИТРС в популяции больных РС, проживающих в Томской области, и выявить клинические факторы, влияющие на его формирование.
Материал и методы
Проведен проспективный анализ клинических данных 363 пациентов в Томской области с достоверным диагнозом РС согласно критериям МакДоналда, получавших терапию ПИТРС первой и второй линий [12].
Критерии включения: возраст пациента 18—60 лет; длительность лечения ПИТРС не менее рекомендованного срока наступления ожидаемого эффекта препарата (в случае лечения митоксантроном — набор кумулятивной дозы препарата из расчета 80 мг/м2); достаточная приверженность терапии в ходе всего периода лечения. При отсутствии вышеперечисленных критериев пациенты не были включены в исследование.
Группу ПИТРС первой линии составили 327 человек, из которых 145 получали глатирамера ацетат (ГА), 177 ИФН-β (62 пациента получали ИФН-β-1a 44 мкг; 62 — ИФН-β-1a 30 мкг; 43 — ИФН-β-1b 9,6 млн МЕ; 10 — пэгИФН-β-1a 125 мкг) и 5 — терифлуномид.
В группу ПИТРС второй линии вошли 98 больных, из которых 36 пациентов получали указанную терапию на момент начала исследования, 62 — были переведены с ПИТРС первой линии в процессе клинического наблюдения. Терапию окрелизумабом получал 51 пациент, натализумабом — 20, митоксантроном — 15, финголимодом — 9, алемтузумабом — 3. Подробная характеристика групп представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика групп больных РС, включенных в исследование
| Показатель | ПИТРС первой линии (n=327) | ПИТРС второй линии (n=98) |
| Возраст, годы (M±SD) | 38,9±11,7 | 42,4±9,9 |
| Мужчины/женщины, n (соотношение полов, м:ж) | 121/206 (1:1,7) | 47/51 (1:1,1) |
| Тип течения: РРС/ВПРСо/ППРС, n | 237/90/0 | 56/38/4 |
| Возраст дебюта, годы* | 25 [21; 33] | 24 [20; 30] |
| Инвалидизация по EDSS, баллы* | 3,5 [2; 4,5] | 4,5 [3,5; 5,5] |
| Скорость прогрессирования**, баллы/год* | 0,33 [0,21; 0,60] | 0,44 [0,31; 0,87] |
| Длительность заболевания, годы* | 9 [5; 16] | 8 [5; 16] |
| Длительность первой ремиссии, мес* | 14 [8; 27] | 12 [6; 25] |
| Среднегодовая частота обострений* | 0,4 [0,3; 0,6] | 0,60 [0,40; 1,0] |
| Длительность лечения ПИТРС | 8 [3; 16] | 2 [1; 3,5] |
Примечание. ВПРСо — вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с обострениями; ППРС — первично-прогрессирующий рассеянный склероз; EDSS — расширенная шкала инвалидизации, * — данные приведены в формате: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль]; ** — показатель рассчитан для пациентов с длительностью заболевания не менее 3 лет.
Клиническое наблюдение с целью оценки динамики клинической картины РС на фоне терапии и оптимальности ответа на лечение осуществлялось в течение 5 лет (с 2017 по 2022 г.). По степени оптимальности ответа на терапию ПИТРС, согласно действующим критериям, пациенты были разделены на группы оптимального, субоптимального ответа и резистентности к лечению [13]. С целью выявления маркеров, влияющих на терапевтический прогноз, проведен анализ зависимости ответа на лечение ПИТРС от пола больных и таких клинических характеристик РС, как: возраст и характер дебюта, тип течения, полнота восстановления после первого обострения, длительность первой ремиссии, среднегодовая частота обострений, скорость прогрессирования, степень выраженности неврологического дефицита.
Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России 27.11.17, заключение №5653. У каждого участника было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 12.0, с использованием скриптового языка программирования R 4.2.0 и специальных прикладных пакетов. Для проверки соответствия количественных показателей нормальному закону распределения использовался критерий Шапиро—Уилка. Показатели, распределение которых соответствует нормальному закону, описывались с помощью среднего значения (M) и стандартного отклонения (SD) в формате M±SD. Данные показателей, распределение которых не соответствует нормальному, представлены с помощью медианы (Me) и межквартильного размаха [Q1; Q3]. Для сравнения значений показателей в более чем двух выборках, несоответствующих нормальному закону распределения, использовался критерий Краскела—Уоллиса. Анализ качественных показателей и межгрупповое сравнение проводились посредством критерия χ2 Пирсона. Оценку ассоциаций проводили с помощью расчета показателя отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Статистически значимыми считали различия при p<0,05. При проведении множественных сравнений заданный уровень значимости корректировался с помощью поправки Бонферрони.
Результаты
При терапии ПИТРС первой линии оптимальный ответ на лечение продемонстрировали 90 (27,5%) пациентов, субоптимальный ответ — 196 (59,9%), резистентность к терапии наблюдалась у 41 (12,6%) больного. Оптимальный ответ на лечение ПИТРС второй линии был зафиксирован у 52 (53,1%) пациентов, субоптимальный ответ — у 32 (32,6%), резистентными к лечению оказались 14 (14,3%) больных. В подгруппах больных, распределенных по ПИТРС согласно международным непатентованным названиям (МНН), большая доля больных на ПИТРС первой линии демонстрировали субоптимальный ответ на лечение по всем препаратам первой линии, кроме терифлуномида. На ПИТРС второй линии мы наблюдали преобладание доли оптимального ответа по всем МНН, за исключением митоксантрона, при лечении которым большинство больных продемонстрировали резистентность к терапии (см. рисунок).
Доли больных с разным типом ответа на терапию ПИТРС с распределением по препаратам.
При распределении больных по полу были выявлены значимые различия между мужчинами и женщинами в ответе на ПИТРС первой линии. Мужчины достоверно чаще демонстрировали резистентность к проводимой терапии по сравнению с женщинами (p=0,01) (табл. 2).
Таблица 2. Ответ на терапию ПИТРС первой линии в зависимости от отдельных характеристик
| Показатель | Ответ на ПИТРС первой линии | Попарное сравнение | ||
| оптимальный (n=90) | субоптимальный (n=196) | резистентность (n=41) | ||
| Пол** | ||||
| женский | 62 (68,9) | 126 (64,3) | 18 (43,9) | p1—2=0,53 p1—3=0,01* p2—3=0,024 |
| мужской | 28 (31,1) | 70 (35,7) | 23 (56,1) | |
| Восстановление после первого обострения** | ||||
| полное | 74 (82,2) | 102 (52,1) | 15 (36,6) | p1—2<0,001* p1—3<0,001* p2—3=0,11 |
| неполное | 16 (17,8) | 94 (47,9) | 26 (63,4) | |
| Длительность первой ремиссии***, мес | 14,5 [10,0; 30,0] | 14,0 [7,5; 27,0] | 12,0 [8,0; 24,0] | p1—2=0,94 p1—3=0,87 p2—3=0,79 |
| Тип течения** | ||||
| РРС | 82 (91,1) | 130 (66,3) | 25 (60,9) | p1—2<0,001* p1—3<0,001* p2—3=0,64 |
| ВПРСо | 8 (8,9) | 66 (33,7) | 16 (39,1) | |
| Балл EDSS*** | 2,5 [2,0; 3,0] | 3,5 [2,5; 4,5] | 4,5 [3,5; 5,0] | p1—2<0,001* p1—3<0,001* p2—3=0,005* |
| Среднегодовая частота обострений*** | 0,40 [0,30; 0,40] | 0,40 [0,30; 0,60] | 0,60 [0,40; 1,0] | p1—2=0,81 p1—3<0,001* p2—3=0,002* |
| Скорость прогрессирования*** | 0,33 [0,21; 0,50] | 0,30 [0,19; 0,44] | 0,44 [0,29; 0,77] | p1—2=0,34 p1—3=0,01* p2—3<0,001* |
Примечание. Здесь и в табл. 3: ВПРСо — вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с обострениями; EDSS — расширенная шкала инвалидизации; χ2 — критерий хи-квадрат Пирсона; p — уровень статистической значимости; * — статистически значимые различия; ** — данные представлены в формате n (%); *** — данные представлены в формате медиана [нижний квартиль; верхний квартиль].
При расчете ОШ вероятность формирования резистентности к терапии ПИТРС первой линии у мужчин была в 2,45 [1,26—4,76] раза выше, чем у женщин. Результаты анализа в группе ПИТРС второй линии ассоциаций с полом не выявили (табл. 3).
Таблица 3. Ответ на терапию ПИТРС второй линии в зависимости от отдельных характеристик
| Показатель | Ответ на ПИТРС второй линии | Попарное сравнение | ||
| оптимальный (n=52) | субоптимальный (n=32) | резистентность (n=14) | ||
| Пол** | ||||
| женский | 30 (57,7) | 15 (46,9) | 6 (42,9) | p1–2=0,48 p1–3=0,63 p2–3=0,51 |
| мужской | 22 (43,3) | 17 (53,1) | 8 (57,1) | |
| Восстановление после первого обострения** | ||||
| полное | 26 (50,0) | 10 (30,3) | 2 (14,3) | p1–2=0,14 p1–3=0,014* p2–3=0,29 |
| неполное | 26 (50,0) | 23 (69,7) | 12 (85,7) | |
| Длительность первой ремиссии***, мес | 13,5 [6,5; 35,5] | 12,0 [8,0; 27,0] | 6,5 [2,0; 24,0] | p1–2=0,96 p1–3=0,01* p2–3=0,016* |
| Тип течения** | ||||
| РРС | 43 (82,7) | 12 (37,5) | 1 (7,2) | p1–2<0,001* p1–3<0,001* p2–3=0,03 |
| ВПРСо | 9 (17,3) | 19 (59,4) | 10 (71,4) | |
| ППРС | 0 | 1 (3,1) | 3 (21,4) | |
| Балл EDSS*** | 4,0 [2,75; 4,0] | 5,0 [4,0; 5,5] | 6,0 [5,5; 6,5] | p1–2<0,001* p1–3<0,001* p2–3<0,001* |
| Среднегодовая частота обострений*** | 0,5 [0,4; 0,6] | 0,9 [0,6; 1,0] | 1,0 [0,7; 1,0] | p1–2<0,001* p1–3<0,001* p2–3=0,23 |
| Скорость прогрессирования*** | 0,41 [0,28; 0,67] | 0,34 [0,29; 0,44] | 0,42 [0,31; 0,50] | p1–2=0,41 p1–3=0,88 p2–3=0,36 |
Исследование ответа на ПИТРС в зависимости от характеристик дебюта РС, таких как возраст начала болезни, характер первых симптомов, длительность первой ремиссии, степень восстановления после первого обострения, выявило, что пациенты с полным восстановлением после первого обострения достоверно чаще демонстрировали оптимальный ответ на ПИТРС первой линии (p<0,001), тогда как при неполном восстановлении чаще наблюдались субоптимальный ответ и резистентность к лечению. Расчет ОШ показал, что неполное восстановление после первого обострения в 1,95 [1,23—3,10] раза увеличивает шанс субоптимального ответа и в 2,77 [1,41—5,47] раза — вероятность развития резистентности к лечению ПИТРС первой линии. Аналогичные результаты получены и в группе ПИТРС второй линии. При полном восстановлении после первого обострения оптимальный ответ на ПИТРС второй линии наблюдался достоверно чаще, чем отсутствие ответа на лечение (p=0,014), при этом неполное восстановление увеличивает шанс субоптимального ответа в 1,62 [0,66—3,96] раза и резистентности — в 4,5 [0,95—21,37] раза. При сравнении средней длительности первой ремиссии было обнаружено, что в группе больных, получавших ПИТРС второй линии и не ответивших на терапию, продолжительность первой ремиссии была значимо меньше, чем в группах с оптимальным (p=0,01) и субоптимальным (p=0,016) ответом.
В группе ПИТРС первой линии связи между длительностью первой ремиссии и ответом на терапию не выявлено. Также не было выявлено достоверной связи с формированием ответа на лечение ПИТРС возраста начала заболевания и характера неврологических симптомов дебюта РС. При сравнении ответа на терапию в зависимости от типа течения РС обнаружено значимое (p<0,001) преобладание больных РРС в группе оптимального ответа на ПИТРС первой и второй линий по сравнению с группами субоптимального ответа и резистентности к лечению. Наличие вторично-прогрессирующего РС с обострениями (ВПРСо) в 2,26 [1,33—3,86] раза увеличивает шанс субоптимального ответа и в 1,83 [0,93—3,62] раза — шанс резистентности при лечении ПИТРС первой линии, а на ПИТРС второй линии — в 3,62 [1,49—8,75] и 5,00 [1,44—17,37] раза соответственно. При первично-прогрессирующем РС (ППРС) шанс субоптимального ответа на ПИТРС второй линии увеличивается в 1,18 [0,07—6,78] раза, шанс развития резистентности — в 22,64 [2,16—237,11] раза.
Далее было проведено сравнение количественных клинических показателей РС, таких как выраженность неврологического дефицита по расширенной шкале инвалидизации (EDSS), среднегодовая частота обострений, скорость прогрессирования заболевания. Чтобы определить влияние перечисленных показателей на формирование ответа на терапию, для каждого пациента они были оценены до начала лечения ПИТРС. Результаты сравнения показали значимые отличия балла EDSS в группах с разной степенью ответа на ПИТРС как первой, так и второй линии. Так, наименьшие показатели инвалидизации наблюдались в группе с оптимальным ответом на лечение и были достоверно ниже, чем в группах с субоптимальным ответом (p<0,001) и резистентностью (p<0,001) к терапии. Наибольший балл EDSS до начала лечения наблюдался в группе пациентов, не ответивших на ПИТРС.
При анализе показателя среднегодовой частоты обострений до начала терапии ПИТРС было выявлено, что пациенты из группы ПИТРС первой линии с резистентностью к лечению изначально имели более высокую частоту обострений в сравнении с теми, кто демонстрировал оптимальный (p<0,001) и субоптимальный (p=0,002) ответ. В группе ПИТРС второй линии частота обострений не отличалась при субоптимальном ответе и резистентности, но оказалась значимо ниже (p<0,001) у больных с оптимальным ответом на лечение. По результатам сравнения скорости прогрессирования РС были обнаружены значимые различия в группе ПИТРС первой линии. У больных, не ответивших на лечение, этот показатель был значимо выше в сравнении с группами оптимального (p=0,006) и субоптимального (p<0,001) ответа на терапию. В группе больных, получавших ПИТРС второй линии, достоверных различий в скорости прогрессирования до начала лечения не было.
Обсуждение
Проведенное исследование выявило различия в ответе на терапию ПИТРС первой и второй линий. Оптимальный ответ на ПИТРС первой линии наблюдался лишь у 1/3 (27,5%) больных, тогда как при лечении препаратами второй линии полное отсутствие активности РС зафиксировано у 1/2 (53,1%) пациентов. При этом доля больных, показавших резистентность к терапии ПИТРС первой и второй линий практически не отличалась и составила 12,6 и 14,3% соответственно. Эти данные подтверждают доказанную в клинических исследованиях высокую эффективность ПИТРС второй линии, особенно касающуюся воздействия на иммуновоспалительный компонент патогенетического процесса [7, 9, 14—16].
В результате проведенного анализа также удалось выявить ряд факторов, оказывающих влияние на формирование ответа на ПИТРС. Так, принадлежность к мужскому полу показала значимую ассоциацию с формированием резистентности к ПИТРС первой линии, что подчеркивает значение гендерного фактора не только в клиническом течении РС, но и в эффективности проводимого лечения.
Среди клинических факторов выявлено негативное влияние неполного восстановления после первого обострения РС, более выраженной инвалидизации и высокой частоты обострений на формирование ответа на терапию ПИТРС как первой, так и второй линии. Помимо перечисленных факторов, воздействие на формирование резистентности к ПИТРС оказывает и короткая первая ремиссия. В нашем исследовании удалось выявить ассоциацию этого показателя с резистентностью к лечению только в группе больных, получавших ПИТРС второй линии, однако нельзя отрицать значимый эффект длительности первой ремиссии как на формирование ответа на терапию, так и на клиническое течение РС.
Важное значение имеет и тип течения болезни. Пациенты с РРС значительно лучше отвечали на терапию ПИТРС и чаще демонстрировали оптимальный ответ, тогда как при ППРС, наоборот, в большинстве случаев ответа на патогенетическую терапию больные не дали. Среди пациентов с ВПРСо чаще наблюдался субоптимальный ответ либо резистентность к лечению, нежели оптимальный ответ. Полученные результаты еще раз подтверждают, что РРС является наиболее благоприятным типом течения с точки зрения терапевтического прогноза, а прогрессирующие варианты течения болезни поддаются терапии с большим трудом, особенно ППРС, который долгое время считался абсолютно не подверженным терапевтическому воздействию со стороны ПИТРС. Помимо клинических факторов, выделяют и другие маркеры, значимо влияющие на эффективность препаратов ПИТРС с течением времени. К ним относятся нарастание дегенеративных процессов в нервной ткани, синтез организмом пациента компонентов, нейтрализующих биологические препараты, а также снижающуюся приверженность пациента длительному непрерывному лечению [1, 17].
Заключение
Несмотря на многолетний накопленный клинический опыт, все еще остаются спорные моменты о прогностической силе клинических показателей, в том числе их чувствительности и специфичности к прогрессированию заболевания и усилению инвалидизации. Перспективной видится разработка новых моделей с использованием параклинических параметров, в том числе позволяющих оценить субпопуляции лимфоцитов, провоспалительную активность, степень проницаемости гематоэнцефалического барьера и др., для более прецизионного выбора таргетной терапии. Однако реальная клиническая практика требует принятия решения о подборе терапии на основании общеклинических анализов, неврологического осмотра и минимальных параметров, оцениваемых по результатам нейровизуализации. В связи с этим полученные сведения могут лечь в основу в расширения алгоритмов подбора терапии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.