POEMS-синдром (полинейропатия — P, органомегалия — O, эндокринопатия — E, M-белок — M, изменения кожи — S) является редким паранеопластическим синдромом, обусловленным лежащей в основе дискразией плазматических клеток [1]. Аббревиатура, введенная P. Bardwick в 1980 г., относится к нескольким, но не ко всем признакам синдрома [1]. Изначально считалось, что это заболевание чаще встречается у пациентов азиатского (японского) происхождения, учитывая самые крупные первоначальные сообщения из Японии [1, 2]. Однако за прошедшие годы о больших сериях случаев также сообщалось из Франции, США, Китая и Индии [1].
Национальное исследование, проведенное в Японии в 2003 г., показало распространенность POEMS-синдрома примерно 0,3 случая на 100 000 человек [1, 2]. POEMS-синдром манифестирует в возрасте от 40 до 60 лет и несколько чаще встречается у мужчин [1—3]. В отечественной литературе представлены единичные описания, а также серии описаний клинических случаев [4—11].
Патогенез синдрома недостаточно изучен. Отличительные признаки синдрома включают следующее: полинейропатия, эндокринная дисфункция и перегрузка жидкостным объемом; высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке пациентов; в большинстве случаев присутствуют склеротические поражения костей; преобладание лямбда-клонов плазмоцитов [1, 2].
Группой исследователей из клиники Mayo во главе с A. Dispenzieri [1] уже неоднократно пересматриваются диагностические критерии POEMS-синдрома (табл. 1). Несмотря на это, распознавание его остается трудной задачей для врачей. В поле зрения неврологов пациенты часто поступают в дебюте заболевания в виде демиелинизирующей полинейропатии, значительно реже — отека диска зрительного нерва, острого нарушения мозгового кровообращения. Однако ввиду редкости и мультисистемного характера поражения заболевание часто остается нераспознанным.
Таблица 1. Диагностические критерии POEMS-синдрома, разработанные группой исследователей из клиники Mayo (A. Dispenzieri [1]) с модификациями
| Критерий | Патология |
| Обязательные большие критерии | 1. Полинейропатия (обычно демиелинизирующая) 2. Моноклональная гаммапатия (почти всегда λ) |
| Дополнительные большие критерии | 1. Болезнь Кастлемана 2. Остеосклеротические изменения 3. Повышение уровня VEGF |
| Малые критерии | 1. Органомегалия (гепатоспленомегалия или лимфоаденопатия) 2. Генерализованный отечный синдром (отеки, плевральный выпот, асцит) 3. Эндокринопатия (поражение надпочечников, щитовидной железы, гипофиза, поджелудочной железы, половых желез, паращитовидных желез) 4. Кожные изменения (гипертрихоз, гиперпигментация, плетора, акроцианоз, гиперемия кожи, гломерулярные гемангиомы кожи, лейконихии) 5. Отек диска зрительного нерва 6. Тромбоцитоз/полицитемия |
| Другие признаки и симптомы | 1. Утолщение дистальных фаланг пальцев рук 2 Снижение массы тела 3. Легочная гипертензия/рестриктивные заболевания легких 4. Тромботические нарушения 5. Диарея 6. Снижение уровня витамина B12 |
Диагноз устанавливается по совокупности результатов клинических и лабораторных методов исследования. POEMS-синдром подтверждается, когда присутствуют оба обязательных больших критерия, 1 из 3 других больших критериев и 1 из 6 малых критериев.
Однако эксперты делают следующие примечания: 1) выделено существование варианта болезни Кастлемана, ассоциированной с POEMS-синдромом, который возникает без признаков клональной трансформации плазматических клеток. Данное расстройство следует рассматривать отдельно [12]; 2) высокий уровень распространенности сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы не позволяет использовать их выявление для подтверждения эндокринопатии в рамках POEMS-синдрома; 3) около 50% пациентов будут с изменениями в костном мозге, которые отличают его от типичной нейропатии, ассоциированной с моноклональной гаммапатией неопределенного значения (MGUS) или костного мозга при миеломе [13]; 4) анемия и/или тромбоцитопения явно нехарактерны для этого синдрома, если не присутствует болезнь Кастлемана [1].
Полинейропатия является облигатной характеристикой POEMS-синдрома. Ее клинической особенностью является периферический, восходящий, симметричный характер с вовлечением как чувствительных, так и двигательных нервных волокон. По опыту исследователей из клиники Mayo, боль может быть доминирующим признаком примерно у 10—15% пациентов, хотя в одном отчете у 76% пациентов была гиперестезия [1].
Клиническое и нейрофизиологическое сходство парапротеинемических полинейропатий (в частности, POEMS-синдрома) с хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатией (ХВДП) неоспоримо. Однако имеется особенность нейрофизиологической картины парапротеинемических полинейропатий, отличающая их от ХВДП: более отчетливое и выраженное аксональное повреждение двигательных и чувствительных волокон [7]. Только случаи с периферической нейропатией и клональной дискразией плазматических клеток (подтвержденные исследованием костного мозга и/или исследованием белков сыворотки и мочи методом электрофореза и иммунофиксацией) следует классифицировать как классический POEMS-синдром [1].
Болезнь Кастлемана (интерлейкин (IL)-6-зависимая ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов) — редкое доброкачественное лимфопролиферативное заболевание с длительным бессимптомным течением, ассоциированное с развитием POEMS-синдрома с или без клональной дискразии плазматических клеток. Болезнь Кастлемана следует рассматривать как аутоиммунное заболевание, которое можно разделить на гиалиново-васкулярный и плазмоклеточный типы. Каждый из них может быть локализованным (с поражением одного лимфоузла или одной группы лимфоузлов) и многоцентровым (генерализованная лимфоаденопатия). Плазмоклеточный, многоцентровой вариант болезни Кастлемана может осложняться развитием POEMS-синдрома [6, 7]. Нейропатия у пациентов с болезнью Кастлемана имеет тенденцию к преимущественному поражению чувствительных (тонких) волокон в сравнении с пациентами с POEMS-синдромом. Это выражается в доминировании сенсорных нарушений [1] и несколько отличает ассоциацию болезни Кастлемана с POEMS-синдромом.
В лечении POEMS-синдрома широко применяются терапевтические опции, используемые при множественной миеломе и солитарной плазмоцитоме. При принятии решения о выборе терапии учитываются факторы, связанные с заболеванием (локальные — два и менее совместно локализованных остеосклеротических очага, или системные проявления POEMS — поражение костного мозга или более одного разрозненного очага), и факторы, связанные с пациентом (пригодность для интенсивного лечения, компенсация сопутствующих заболеваний, относящиеся к побочным эффектам лечения; предпочтения пациента, включая способ введения), а также местные механизмы финансового обеспечения (табл. 2).
Таблица 2. Алгоритм терапии POEMS-синдрома с модификациями [2]
| Линия терапии | Локальный вариант | Системный вариант | Поддерживающая терапия | |
| 1-я линия | ЛТ | АТСК противопоказана или недоступна | АТСК доступна, нет противопоказаний | Антитромботическая терапия Терапия нейропатии Терапия эндокринопатии Антибактериальная профилактическая терапия Психологическая поддержка |
| Леналидомид/Дексаметазон | Индукционная терапия Леналидомидом/Дексаметазоном Мелфалан | |||
| Оценка ответа на терапию: гематологический, VEGF-, клинический (в том числе неврологический), радиологический | ||||
| Рецидив | ЛТ при одиночном остеосклеротическом очаге при длительной ремиссии, индуцированной 1-й линией терапии (рассмотреть возможность системной терапии, если ЛТ неподходящая) | Комбинированная химиотерапия (алкилаторы, анти-CD38 терапия, иммуномодулирующие препараты, ингибиторы протеосом). Рассмотреть 2-й курс АТСТ (рассмотреть препараты 2-й линии на основании класса препаратов с иным механизмом действия; факторы, связанные с пациентом; токсичность препарата) | ||
Примечание. ЛТ — лучевая терапия, АТСК — аутологическая трансплантация стволовых клеток.
Выбор терапевтической стратегии делается командой врачей разных специальностей, но главенствующая роль отводится врачу-гематологу [2, 12—18]. Помимо базисной патогенетический терапии заболевания, применяется симптоматическая поддерживающая терапия на основании имеющихся сопутствующих системных проявлений, что должно курироваться соответствующими специалистами. Оценку эффективности терапии производят по клинико-инструментальному принципу. Наиболее важны гематологический, неврологический, VEGF-, радиологический ответы.
Относительно неврологического ответа, улучшение неврологического дефицита обычно происходит медленно, часто начинается только через 2 года после достижения стабилизации заболевания и продолжается еще 3—5 лет. Это улучшение происходит медленнее, чем при других воспалительных нейропатиях, и само по себе не должно рассматриваться как свидетельство неэффективности лечения [1, 2, 13, 14].
Цель работы — на примере клинических случаев продемонстрировать возможные варианты терапевтического ответа, основываясь на разработанной системе стратификации риска пациентов с POEMS-синдромом.
Клиническое наблюдение 1
Пациент Б., 39 лет, заболел в ноябре 2016 г., когда появились боли жгучего характера и слабость в ногах. Симптомы прогрессировали по восходящему типу с последующим вовлечение рук. К декабрю 2016 г. перестал самостоятельно передвигаться. Был госпитализирован. В неврологическом статусе: периферический тетрапарез, грубее в дистальных отделах рук и ног (до 0—1 балла), с нарушением чувствительности по полиневритическому типу. По данным электронейромиографии признаки демиелинизирующей сенсомоторной полинейропатии грубее в ногах. Исследование ЦСЖ: белок 1,42 г/л, цитоз 7 кл в 1 мкл. Выявлен сахарный диабет 2-го типа.
Диагностирована острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия. Пациенту проведено 5 сеансов лечебного плазмообмена. На фоне терапии состояние улучшилось в виде нарастания силы в руках до 3 баллов, в ногах до 2 баллов.
С середины апреля 2017 г. постепенное ухудшение в виде усиления слабости в руках, ногах. При повторной госпитализации в апреле 2017 г. отмечено увеличение слабости в ногах до 0—1 балла, в руках до 2 баллов. Проведен онкопоиск (фиброгастродуоденоскопия, фиброколоноскопия, ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы, УЗИ простаты, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов шеи, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, онкомаркеры). Выявлены признаки очагового образования LIV позвонка. Выполнена биопсия этого образования: фрагмент губчатой кости с сохраненной архитектоникой. Пациент осмотрен гематологом, выполнена стернальная пункция — патологии не выявлено. Белок Бенс-Джонса в моче не обнаружен. Пациенту выставлен диагноз: ХВДП. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг внутривенно (в/в) капельно №5), затем назначена терапия кортикостероидами per os в дозе 1 мг/кг через день. Отмечена положительная динамика в виде нарастания силы в руках до 4 баллов, в ногах до 4 баллов проксимально, до 1 балла в дистальных отделах. Доза преднизолона постепенно снижалась, с февраля 2018 г. пациент принимал 10 мг через день.
В апреле 2018 г. состояние больного ухудшилось: появилась одышка, усилилась слабость в руках и ногах, повышение температуры тела до 38 °C в вечернее время. При осмотре: гиперпигментация кожи, отечность стоп, голеней, увеличение шейных, подчелюстных лимфоузлов, гепатоспленомегалия. В неврологическом статусе — периферический тетрапарез до 4 баллов в руках проксимально, 3 балла дистально, в ногах проксимально 4 балла, дистально 0 баллов. Проводилась дифференциальная диагностика с системными заболеваниями соединительной ткани, паранеопластическим, инфекционным процессом. В общем анализе крови — тромбоцитоз до 509·109/л. При исследовании функции щитовидной железы (тиреотропный гормон (ТТГ) 15,7 мкМЕ/мл, T4 св 8,51 пмоль/л) установлен первичный манифестный гипотиреоз. МСКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства малого таза: признаки остеолитических очагов в вентральных отделах DVIII позвонка, VIII ребре справа, гепатоспленомегалия, увеличение единичных подвздошных и паховых ллимфоузлов, асцит. МСКТ органов грудной клетки: признаки минимального двустороннего гидроторакса, застойных явлений в легких по малому кругу кровообращения, минимальная гиперплазия интраторакальных лимфоузлов. В динамике — остеолитический очаг с ободком остеосклероза в структуре 6,7 ребра слева. Пациенту выполнена трепанобиопсия: данных за гемобластоз, плазмоклеточную миелому или метастатическое поражение не выявлено. По данным миелограммы патологии не выявлено. Биопсия лимфоузлов: лимфоузлы с редуцированными фолликулами (по типу телец Гассаля), паракортикальная зона с пролиферацией сосудов мелкого калибра, клеточный состав полиморфный, представлен лимфоцитами, эозинофилами, гистиоцитами, моноцитоидными клетками, плазмоцитами. В целом изменения могут соответствовать ангиофолликулярной гиперплазии. При исследовании крови обнаружен M-градиент 6,3 г/л, свободные легкие лямбда-цепи (см. рисунок на цв. вклейке). ДНК вируса герпеса-8 (HHV-8) в крови не выявлены.
Электороферез белков сыворотки с иммунофиксацией пациента Б.
В результате проведенных обследований диагностирована болезнь Кастлемана, многоцентровая форма, ассоциированная с POEMS-синдромом.
Пациент был переведен в гематологическое отделение, где проводилась терапия по схеме CHOP (циклофосфамид 1400 мг в/в капельно, доксорубицин 94 мг в/в капельно, винкристин 2,0 мг в/в струйно, преднизолон 1100 мг/сут в/в капельно).
В октябре 2019 г. после 8 курсов терапии по схеме CHOP проведено рестадирование заболевания, по данным которого отмечена положительная динамика в виде уменьшения выраженности генерализованной лимфаденопатии, отечно-асцитического синдрома, внутрилегочной гипертензии, уменьшение размеров очагов в скелете. Увеличилась двигательная активность пациента: пишет, выполняет домашнюю работу, передвигается при помощи ортезов.
Клиническое наблюдение 2
Пациент В., 58 лет, заболел в июле 2021 г., когда появилось чувство покалывания в пальцах стоп. С июля по сентябрь 2021 г. заболевание постепенно прогрессировало в виде появления и нарастания мышечной слабости в ногах, параллельно увеличивалось онемение в ногах. Все симптомы прогрессировали по восходящему типу, симметрично. В октябре 2021 г. госпитализирован в неврологическое отделение. Объективный статус: периферический тетрапарез в руках проксимально 4 балла, дистально 3 балла, в ногах проксимально 3 балла, дистально 1—2 балла, полиневритичский тип расстройств чувствительности, нейропатический болевой синдром. Исследование ЦСЖ: белково-клеточная диссоциация. Выявлена гипергомоцистеинемия. Диагностирована ХВДП, гипергомоцистеинемия. Назначено: прием преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут с дальнейшим постепенным снижением дозы. На фоне проводимой терапии улучшения не достигнуто. В декабре 2021 г. консультирован гематологом, диагноз: тромбоцитоз неуточненный, назначен дабигатран 5 мг 2 раза в день. В дальнейшем состояние ухудшалось. Было рекомендовано усилить патогенетическую терапию, начав прием азатиоприна 50 мг с последующей титрацией дозы. В связи с плохой переносимостью препарата самостоятельно его отменил.
Госпитализирован в неврологическое отделение Областной клинической больницы 01.06.22. При поступлении: жалобы на онемение, жжение стоп и голеней, слабость в кистях и особенно в стопах, потливость, диарею. В объективном статусе: гиперпигментация кожи тыла стоп, голеней. В неврологическом статусе: периферический дистальный тетрапарез в руках до 4 баллов, в ногах до 1 балла, полиневритический тип расстройств чувствительности, нейропатический болевой синдром. Дифференциальный диагноз проводился среди заболеваний, входящих в группу хронических воспалительных полинейропатий, таких как паранеопластические полинейропатии, парапротеинемические полинейропатии, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия. В связи с этим осуществлено комплексное обследование. Обращало на себя внимание: тромбоцитоз 626·109/л, гипопротеинемия (общий белок 57—46 г/л, альбумин 33,8 г/л), субклинический гипотиреоз (ТТГ: 4,27 мкМЕ/мл, T4 свободный: 18,10 пмоль/л).
МСКТ органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства: гиподенсные образования Sg4b и Sg5/Sg8 печени, инциденталома левого надпочечника, конкремент желчного пузыря, диффузные изменения поджелудочной железы, жидкость в малом тазу, остеосклеротический очаг в теле левой подвздошной кости. Проведены миелография, трепанобиопсия крыла подвздошной кости, пациент осмотрен гематологом: данных за миелопролиферативный процесс не выявлено.
В периоде госпитализации проведено лечение — пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг в/в капельно №5, курс терапевтических плазмообменов №5 без существенной динамики.
В ходе обследования были выявлены остеосклеротический очаг тела левой подвздошной кости, жидкость в малом тазу, субклинический гипотиреоз, тромбоцитоз, что не позволяло исключить течение парапротеинемического процесса. На фоне подобранных доз метилпреднизолона из расчета 0,8 мг/кг через день, метотрексата 5 мг 1 раз в неделю пациенту в связи с подозрением на POEMS-синдром было рекомендовано выполнить дообследование: электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией + метод freeligh, исследование сыворотки крови на уровень VEGF.
Больной пришел на консультацию после амбулаторного дообследования через 1 мес. Отмечены нарастание тетрапареза до 2 баллов в руках, до 0—1 балла в ногах, усиление чувствительных нарушений, нейропатического болевого синдрома, выявлено повышение M-градиента. Пациенту диагностирован POEMS-синдром. Для проведения патогенетической терапии госпитализирован в гематологическое отделение. Назначен курс химиотерапии (схема CHOP — циклофосфамид 1400 мг в/в капельно, доксорубицин 94 мг в/в капельно, винкристин 2,0 мг в/в струйно, преднизолон 11,00 мг/сут). На данный момент проведен 1 курс химиотерапии.
Обсуждение
Описанные в статье клинические примеры наглядно демонстрируют, насколько непрост диагностический путь пациентов с POEMS-синдромом. Основной проблемой является то, что на стадии дебюта болезни развивается достаточно неспецифичный синдром полинейропатии, имеющий большое количество патогенетических механизмов развития. Больные обращаются к неврологам, и дальнейшая история напрямую зависит от возможности и упорства врача в проведении максимально полного дифференциально-диагностического поиска. Крайне важно для неврологов наиболее тщательно провести дифференциальный диагноз с различными вариантами ХВДП, паранеопластическими полинейропатиями (включая POEMS-синдром), другими состояниями, ассоциированными с парапротеинемией и явлениями нейропатии.
У обсуждаемых пациентов выявлено 2 обязательных критерия, более 1 больших и малых критериев, а также дополнительные критерии, что позволило в обоих случаях установить диагноз «POEMS-синдром». Анализы на VEGF, IL-β1b, IL-6, фактор некроза опухоли-α не проводились.
Системные проявления патологического процесса позволяют отличить POEMS-синдром от ХВДП и других парапротеинемических полинейропатий. В табл. 3 и 4 обобщены имеющиеся клинические проявления у больных, представленных нами.
Таблица 3. Клиническая характеристика пациента Б., 39 лет
| Критерий | Патология |
| Обязательные большие критерии | 1. Полинейропатия в сознании клинициста пережила несколько трансформаций от более раннего предположения в виде ОВДП до ХВДП, с последующим пересмотром в рамках полинейропатии при POEMS-синдроме 2. M-градиент 6,3 г/л, свободные легкие цепи лямбда |
| Дополнительные большие критерии | 1. Гистологически верифицированная болезнь Кастлемана, мультицентрическая форма, плазмоклеточный тип (наиболее типично для POEMS-синдрома). 2. Остеосклеротические изменения, неоднократно подтвержденные данными МСКТ. 3. У пациента не проводилось исследование уровня фактора роста эндотелия сосудов |
| Малые критерии | 1. Органомегалия подтверждена результатами МСКТ ОГК, ОБП и ЗП с контрастированием. 2. Генерализованный отечный синдром имел место. 3. Первичный гипотиреоз. 4. Изменения кожи интерпретированы дерматологом как аллергический дерматит (назначены антигистаминные препараты с положительным эффектом). 5. Отек диска зрительных нервов отсутствовал. 6. Отмечен тромбоцитоз в ряде гемограмм |
| Другие признаки и симптомы | 1. Потеря веса у пациента, гипергидроз особенно в ночное время, субфебрилитет (типичные B-симптомы). 2. По данным УЗИ сердца за период госпитализации имелись признаки легочной гипертензии 1-й степени. 3. Наличие диареи также было отмечено неоднократно за весь период наблюдения |
Таблица 4. Клиническая характеристика пациента В., 58 лет
| Критерий | Патология |
| Обязательные большие критерии | 1. Полинейропатия дебютировала в виде ХВДП, однако ввиду недостаточного терапевтического ответа пациент был дообследован, что и позволило верифицировать диагноз. 2. M-градиент 6,0 г/л, свободные лямбда цепи |
| Дополнительные большие критерии | 1. Болезни Кастлемана нет. 2. Остеосклеротические изменения, подтвержденные данными МСКТ. 3. У пациента не проводилось исследование уровня фактора роста эндотелия сосудов |
| Малые критерии | 1. Органомегалия не подтверждена результатами МСКТ. 2. Генерализованный отечный синдром. 3. Субклинический гипотиреоз. 4. Изменения кожи по типу гиперпигментации голеней, предплечий. 5. Отека диска зрительного нерва нет. 6. Тромбоцитоз во всех гемограммах |
| Другие признаки и симптомы | 1. Потеря веса у пациента. 2. Наличие диареи |
В представленных клинических случаях с учетом наличия более 2 остеосклеротических очагов и выраженных системных проявлений процесса гематологами была выбрана стратегия химиотерапии. Схема CHOP (циклофосфамид 1400 мг в/в капельно, доксорубицин 94 мг в/в капельно, винкристин 2,0 мг в/в струйно, преднизолон 1100 мг/сут) не представлена в последних обновленных рекомендациях группы исследователей из клиники Mayo. Схема CHOP наиболее часто используется гематологами при комбинации болезни Кастлемана с POEMS-синдромом. Опираясь на данные первого клинического случая и опыт отечественных гематологов, схема доказала свою эффективность [10].
Таким образом, воспалительная полинейропатия (хроническая и/или острая) является облигатным признаком POEMS-синдрома. Для правильной трактовки характера полиневритического синдрома лечащему врачу необходим тщательный анализ данных о динамике процесса без терапии и на фоне проводимого лечения, а также максимально полная информация о сопутствующей соматической патологии, полученная всеми доступными методами обследования. Только такой подход даст возможность как можно раньше диагностировать редкое заболевание и назначить высокоэффективную терапию на ранних этапах течения заболевания для предотвращения тяжелой инвалидизации пациента.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.