С развитием технологий полноэкзомного и полногеномного секвенирования [1], дополненных анализом сцепления, в последние десятилетия было идентифицировано более 150 генов, ответственных за умственную отсталость, сцепленную с X-хромосомой, включая ген KIAA2022. Данный ген также встречается под названием NEXMIF [2]. Интеллектуальная недостаточность (ИН) наблюдается у 99% пациентов с мутациями в данном гене, также присутствуют другие патологии, включая эпилепсию [3].

X-сцепленная ИН составляет более 10% у лиц мужского пола с ИН. Согласно данным литературы, выраженная ИН при X-сцепленной патологии гена KIAA2022 преимущественно наблюдается у пациентов мужского пола, у лиц женского пола она встречается значительно реже [4]. Симптоматика заболевания развивается вследствие генетических поломок, ведущих к снижению экспрессии гена KIAA2022. У мальчиков отсутствует феномен X-инактивации, поэтому все клетки имеют X-хромосому с дефектным KIAA2022, вследствие чего экспрессия этого гена снижена в одинаковой степени во всех тканях, что объясняет фенотипические различия патологии у мальчиков и девочек [5].

KIAA2022 располагается на Xq13.3 и экспрессируется в развивающемся мозге. Белковый продукт гена, X-сцепленный белок ИН, связанный с ростом нейритов (XPN, или KIDLIA), участвует в нейрональной миграции, формировании синапсов и клеточной адгезии [2]. Выключение KIDLIA путем электропорации in utero коротких РНК ведет к измененной нейрональной миграции и уменьшению роста и ветвления дендритов, уменьшенной динамике актина в зоне роста дендритов [6]. A. Charzewska и соавт. [7] показывают, что дупликация целого KIAA2022 также ведет к недостаточности гена и вызывает ИН и расстройства аутистического спектра. Эта дупликация приводит к подавлению экспрессии KIAA2022. Следует отметить, что это редкий случай, когда дупликация целого гена приводит к его недостаточности [7].

Согласно P. Panda и соавт. [8], пациенты женского пола чаще имели мутации de novo, в то время как лица мужского пола в 85% случаев имели врожденные мутации гена, унаследованные от матери по механизму X-сцепленной наследуемости. Встречались также повторяющиеся нонсенс-мутации p.Arg322, изменения последовательности, вовлекающие экзон 3 в гене KIAA2022 [8]. Также имели значение мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания либо к преждевременной терминации полипептидной цепи белка [4]. Исследователи сообщают, что большинство несущих мутаций в гене KIAA2022 девочек имеет «мягкий» фенотип ИН или является бессимптомными носителями [9]. В исследовании N. Lambert и соавт. [9] описывается патогенная нонсенс-мутация в KIAA2022, приводящая к потере функции гена и тяжелой патологии у мальчика при относительно легком поражении его матери. При этом такая фенотипическая вариабельность связывается с мозаицизмом инактивации соматических либо половых X-хромосом у женщин [9].

Мутации в гене KIAA2022 вызывают клинически распознаваемое заболевание, характеризующееся отличительными дисморфическими чертами, включающими гипотоничное лицо, узкий лоб, открытый (полуоткрытый) рот, крупные глаза. В дополнение к ИН в клинической картине нередко наблюдаются центральный гипотиреоидизм и нефротический синдром. В одном из исследований указывается на достоверную связь между мутациями KIAA2022 с потерей его функции и схожим у этих пациентов клиническим фенотипом. У пациентов наблюдались фармакорезистентная эпилепсия с миоклоническими приступами и/или абсансами с манифестацией в детстве, а также поведенческие нарушения и легкая либо умеренная ИН [4].

Мутации в гене KIAA2022 у лиц женского пола до конца не изучены и остаются загадкой, так как женщины-носители часто имеют широкое фенотипическое разнообразие, которое варьируется от полностью бессимптомного течения заболевания до тяжелой ИН и фармакорезистентной эпилепсии [8]. В среднем у 71% женщин и 19% мужчин с мутациями в гене KIAA2022 наблюдается умеренная ИН. Женщины со 100% инактивацией X-хромосомы демонстрируют тяжелую ИН, похожую на мужской фенотип [10].

В публикациях последних лет сообщается о частом сочетании X-сцепленной ИН KIAA2022 с эпилептическими приступами (ЭП) [10, 11]. Например, M. Ogasawara и соавт. [10], анализировавшие течение заболевания у пациентов женского пола, обнаружили, что у 83% отмечались ЭП, включая генерализованные тонические, миоклонические приступы и абсансы, и только 2 из них с эпилепсией отвечали на фармакотерапию [10]. Однако, учитывая редкость синдрома, необходимо подчеркнуть, что данных о заболевании недостаточно.

Цель исследования — изучить данные литературы и серию клинических случаев в отношении клиники эпилепсии, электроэнцефалографических изменений и других фенотипических особенностей при X-сцепленной ИН, вызванной мутацией гена KIAA2022.

Материал и методы

Ретроспективно, по данным медицинской документации из различных медицинских учреждений Российской Федерации, проанализированы анамнез заболевания, а также результаты генеалогического анамнеза, клинического, генетического, электроэнцефалографического (ЭЭГ), нейровизуализационного (МРТ) обследований серии клинических случаев 7 пациентов (5 девочек и 2 мальчика, в возрасте от 5 до 13 лет) с подтвержденным диагнозом X-сцепленной ИН, вызванной мутациями в гене KIAA2022, у которых клиническая картина основного заболевания сочеталась с эпилепсией. Каждый врач невролог-эпилептолог заполнил таблицу с подробным описанием интересуемых разделов истории развития, болезни, результатов диагностических методов, где это было доступно. Информированное письменное согласие было получено от родителей всех пациентов в каждом лечебном учреждении.

Видео-ЭЭГ-мониторинг включал 1—9 ч записи с включением функциональных проб, электроды накладывались согласно международной системе «10–20». Молекулярно-генетический анализ ДНК осуществлялся путем проведения секвенирования нового поколения методом NGS (next generation sequencing) (табл. 1).

Таблица 1. Генетическая характеристика пациентов, включенных в исследование

Результаты и обсуждение

Согласно результатам клинического и инструментального обследования семи пациентов, включенных в исследование, ИН отмечалась у 100%, что определяло ключевой признак заболевания. Другими фенотипическими особенностями обследованных с мутацией KIAA2022 являлись дисморфические черты лица (57%), отсутствие или задержка появления фразовой речи (100%), задержка моторного развития (57%), диффузная мышечная гипотония (57%), атаксия (57%) (табл. 2).

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с X-сцепленной ИН, обусловленной мутациями гена KIAA2022, включенных в исследование

Примечание. ЗФР — задержка физического развития, ВПР — врожденные пороки развития, ИН — интеллектуальная недостаточность, N — норма.

В клинике эпилепсии манифестация приступов у всех пациентов отмечалась в возрасте до 3 лет, преобладали частые, иногда серийные приступы (от 1 до 100 раз в сутки) без склонности к эпилептическому статусу, относящиеся по классификации международной противоэпилептической лиги (ILAE) [12] к генерализованным: миоклонические, атонические приступы по типу кивков, пропульсий туловища, а также атипичные абсансы, что подтверждалось зарегистрированными иктальными паттернами (табл. 3), у 1 (14%) пациента эпилепсия началась с фокальных адверсивных приступов. Несмотря на применение противоэпилептических препаратов (ПЭП) в виде моно- или политерапии, только у 1 (14%) из 7 пациентов отмечалась ремиссия на фоне фармакотерапии. На ЭЭГ в подавляющем большинстве (71%) случаев обнаруживались диффузные разряды из комплексов «пик—полипик—медленная волна» (табл. 4, см. рисунок), реже — региональные или мультирегиональные разряды (см. табл. 4). По данным МРТ, не удалось выявить значимых или патогномоничных для данного синдрома структурных изменений головного мозга (см. табл. 4).

Таблица 3. Виды ЭП и течение эпилепсии у пациентов, включенных в исследование

Примечание. ВК — вальпроевая кислота, ВГБ — вигабатрин, КЛБ — клобазам, КЛЗП –клоназепам, ЗНС — зонисамид, ПМП — перампанел, РУФ — руфинамид, БРЦ — бриварацетам, ЛЕВ — леветирацетам, ЛКС — лакосамид, ЛТЖ — ламотриджин, ТПТ — топирамат, ФБ — фенобарбитал, ЭСМ — этосуксимид, ГКС — глюкокортикостероиды.

ЭЭГ сна пациента с X-сцепленной ИН, обусловленной мутациями гена KIAA2022.

Эпилептиформная активность в виде диффузных комплексов «пик—медленная волна».

Согласно результатам других исследователей, при патологии KIAA2022 при проведении нейровизуализации (МРТ- и КТ-исследования) головного мозга также не обнаруживали значимых патологических изменений у большинства пациентов [13].

Заключение

Описанные нами случаи X-сцепленной умственной отсталости в сочетании с эпилепсией свидетельствуют о том, что данное заболевание может встречаться у лиц как мужского, так и женского пола, эпилепсия чаще проявляется генерализованными приступами, в преобладающем большинстве случаев эпилепсия является фармакорезистентной. Многие исследователи подчеркивают, что секвенирование KIAA2022 должно проводиться у пациентов с необъяснимым расстройством аутистического спектра, с ИН или эпилепсией, независимо от пола [6].

Для раннего распознавания симптомов заболевания, а также в будущем для разработки этиологического или патогенетического лечения необходимо дальнейшее накопление информации об этом редком генетическом синдроме.

Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета» (Приоритет—2030).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.