Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гамирова Р.Г.

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»;
Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Барков А.Ю.

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

Шаймухаметова В.А.

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

Люкшина Н.Г.

Медицинский центр «МИДЕАЛ»

Волков И.В.

ООО «Городской неврологический центр «Сибнейромед»

Томенко Т.Р.

ООО «Европейский медицинский центр «УГМК-Здоровье»

Рахманина О.А.

ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России

Шестакова О.И.

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России

Горобец Е.А.

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

Эпилепсия и другие фенотипические особенности X-сцепленной интеллектуальной недостаточности, обусловленной мутациями гена KIAA2022

Авторы:

Гамирова Р.Г., Барков А.Ю., Шаймухаметова В.А., Люкшина Н.Г., Волков И.В., Томенко Т.Р., Рахманина О.А., Шестакова О.И., Горобец Е.А.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1054

Загрузок: 7


Как цитировать:

Гамирова Р.Г., Барков А.Ю., Шаймухаметова В.А., Люкшина Н.Г., Волков И.В., Томенко Т.Р., Рахманина О.А., Шестакова О.И., Горобец Е.А. Эпилепсия и другие фенотипические особенности X-сцепленной интеллектуальной недостаточности, обусловленной мутациями гена KIAA2022. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2022;122(9‑2):14‑20.
Gamirova RG, Barkov AI, Shaimuchametova VA, Liukshina NG, Volkov IV, Tomenko TR, Rakhmanina OA, Shestakova OI, Gorobets EA. Epilepsy and other phenotypic features of X-linked intellectual disability caused by the mutations in the KIAA2022 gene. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2022;122(9‑2):14‑20. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202212209214

Рекомендуем статьи по данной теме:
Вли­яние про­ти­во­эпи­леп­ти­чес­кой те­ра­пии на на­ру­ше­ния сна у жен­щин с эпи­леп­си­ей. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2023;(5-2):105-109
Син­дром Жу­бе­ра 5-го ти­па, ас­со­ци­иро­ван­ный с но­вой ком­па­унд-ге­те­ро­зи­гот­ной му­та­ци­ей в ге­не CEP290. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2022;(12):148-150
Эпи­леп­ти­чес­кие син­дро­мы, ас­со­ци­иро­ван­ные со сни­же­ни­ем слу­ха. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(1):28-33
Кли­ни­ко-ней­ро­фи­зи­оло­ги­чес­кие по­ка­за­те­ли у па­ци­ен­тов с эпи­леп­си­ей в от­да­лен­ном пе­ри­оде но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(2):60-65
Син­дром FIRES у дош­коль­ни­ка. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(2):132-137
Роль фе­но­за­но­вой кис­ло­ты в ле­че­нии па­ци­ен­тов с эпи­леп­си­ей. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(2):151-157
Вли­яние COVID-19 на нев­ро­ло­ги­чес­кие и пси­хи­чес­кие про­яв­ле­ния эпи­леп­сии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(3):7-11
Эпи­леп­ти­чес­кие син­дро­мы, ас­со­ци­иро­ван­ные с фо­каль­ны­ми кло­ни­чес­ки­ми прис­ту­па­ми. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(3):41-45
Воз­мож­нос­ти оп­ти­ми­за­ции те­ра­пии у па­ци­ен­тов с фо­каль­ной эпи­леп­си­ей, пе­ре­нес­ших COVID-19. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(3):130-136
Ге­не­ти­чес­кое раз­но­об­ра­зие лис­те­рий, вы­яв­лен­ных в про­из­водствен­ной сре­де пе­ре­ра­бот­ки мя­са. Мо­ле­ку­ляр­ная ге­не­ти­ка, мик­ро­би­оло­гия и ви­ру­со­ло­гия. 2023;(1):24-31

С развитием технологий полноэкзомного и полногеномного секвенирования [1], дополненных анализом сцепления, в последние десятилетия было идентифицировано более 150 генов, ответственных за умственную отсталость, сцепленную с X-хромосомой, включая ген KIAA2022. Данный ген также встречается под названием NEXMIF [2]. Интеллектуальная недостаточность (ИН) наблюдается у 99% пациентов с мутациями в данном гене, также присутствуют другие патологии, включая эпилепсию [3].

X-сцепленная ИН составляет более 10% у лиц мужского пола с ИН. Согласно данным литературы, выраженная ИН при X-сцепленной патологии гена KIAA2022 преимущественно наблюдается у пациентов мужского пола, у лиц женского пола она встречается значительно реже [4]. Симптоматика заболевания развивается вследствие генетических поломок, ведущих к снижению экспрессии гена KIAA2022. У мальчиков отсутствует феномен X-инактивации, поэтому все клетки имеют X-хромосому с дефектным KIAA2022, вследствие чего экспрессия этого гена снижена в одинаковой степени во всех тканях, что объясняет фенотипические различия патологии у мальчиков и девочек [5].

KIAA2022 располагается на Xq13.3 и экспрессируется в развивающемся мозге. Белковый продукт гена, X-сцепленный белок ИН, связанный с ростом нейритов (XPN, или KIDLIA), участвует в нейрональной миграции, формировании синапсов и клеточной адгезии [2]. Выключение KIDLIA путем электропорации in utero коротких РНК ведет к измененной нейрональной миграции и уменьшению роста и ветвления дендритов, уменьшенной динамике актина в зоне роста дендритов [6]. A. Charzewska и соавт. [7] показывают, что дупликация целого KIAA2022 также ведет к недостаточности гена и вызывает ИН и расстройства аутистического спектра. Эта дупликация приводит к подавлению экспрессии KIAA2022. Следует отметить, что это редкий случай, когда дупликация целого гена приводит к его недостаточности [7].

Согласно P. Panda и соавт. [8], пациенты женского пола чаще имели мутации de novo, в то время как лица мужского пола в 85% случаев имели врожденные мутации гена, унаследованные от матери по механизму X-сцепленной наследуемости. Встречались также повторяющиеся нонсенс-мутации p.Arg322, изменения последовательности, вовлекающие экзон 3 в гене KIAA2022 [8]. Также имели значение мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания либо к преждевременной терминации полипептидной цепи белка [4]. Исследователи сообщают, что большинство несущих мутаций в гене KIAA2022 девочек имеет «мягкий» фенотип ИН или является бессимптомными носителями [9]. В исследовании N. Lambert и соавт. [9] описывается патогенная нонсенс-мутация в KIAA2022, приводящая к потере функции гена и тяжелой патологии у мальчика при относительно легком поражении его матери. При этом такая фенотипическая вариабельность связывается с мозаицизмом инактивации соматических либо половых X-хромосом у женщин [9].

Мутации в гене KIAA2022 вызывают клинически распознаваемое заболевание, характеризующееся отличительными дисморфическими чертами, включающими гипотоничное лицо, узкий лоб, открытый (полуоткрытый) рот, крупные глаза. В дополнение к ИН в клинической картине нередко наблюдаются центральный гипотиреоидизм и нефротический синдром. В одном из исследований указывается на достоверную связь между мутациями KIAA2022 с потерей его функции и схожим у этих пациентов клиническим фенотипом. У пациентов наблюдались фармакорезистентная эпилепсия с миоклоническими приступами и/или абсансами с манифестацией в детстве, а также поведенческие нарушения и легкая либо умеренная ИН [4].

Мутации в гене KIAA2022 у лиц женского пола до конца не изучены и остаются загадкой, так как женщины-носители часто имеют широкое фенотипическое разнообразие, которое варьируется от полностью бессимптомного течения заболевания до тяжелой ИН и фармакорезистентной эпилепсии [8]. В среднем у 71% женщин и 19% мужчин с мутациями в гене KIAA2022 наблюдается умеренная ИН. Женщины со 100% инактивацией X-хромосомы демонстрируют тяжелую ИН, похожую на мужской фенотип [10].

В публикациях последних лет сообщается о частом сочетании X-сцепленной ИН KIAA2022 с эпилептическими приступами (ЭП) [10, 11]. Например, M. Ogasawara и соавт. [10], анализировавшие течение заболевания у пациентов женского пола, обнаружили, что у 83% отмечались ЭП, включая генерализованные тонические, миоклонические приступы и абсансы, и только 2 из них с эпилепсией отвечали на фармакотерапию [10]. Однако, учитывая редкость синдрома, необходимо подчеркнуть, что данных о заболевании недостаточно.

Цель исследования — изучить данные литературы и серию клинических случаев в отношении клиники эпилепсии, электроэнцефалографических изменений и других фенотипических особенностей при X-сцепленной ИН, вызванной мутацией гена KIAA2022.

Материал и методы

Ретроспективно, по данным медицинской документации из различных медицинских учреждений Российской Федерации, проанализированы анамнез заболевания, а также результаты генеалогического анамнеза, клинического, генетического, электроэнцефалографического (ЭЭГ), нейровизуализационного (МРТ) обследований серии клинических случаев 7 пациентов (5 девочек и 2 мальчика, в возрасте от 5 до 13 лет) с подтвержденным диагнозом X-сцепленной ИН, вызванной мутациями в гене KIAA2022, у которых клиническая картина основного заболевания сочеталась с эпилепсией. Каждый врач невролог-эпилептолог заполнил таблицу с подробным описанием интересуемых разделов истории развития, болезни, результатов диагностических методов, где это было доступно. Информированное письменное согласие было получено от родителей всех пациентов в каждом лечебном учреждении.

Видео-ЭЭГ-мониторинг включал 1—9 ч записи с включением функциональных проб, электроды накладывались согласно международной системе «10–20». Молекулярно-генетический анализ ДНК осуществлялся путем проведения секвенирования нового поколения методом NGS (next generation sequencing) (табл. 1).

Таблица 1. Генетическая характеристика пациентов, включенных в исследование

пациента

Пол

Возраст, годы

Выявленная мутация гена KIAA2022

Подтверждение по Сэнгеру

1

Ж

7

Панель «наследственные эпилепсии»:

ChrX:73960827G>A, гетерозиготная мутация, нуклеотидная замена

+ de novo

2

Ж

5

Панель «наследственные эпилепсии»:

ChrX:73961658G>A, ранее не описанная гетерозиготная мутация в 3 экзоне, приводящая к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 912 кодоне (p.Gln912Ter, NM_001008537.2)

+

Нет данных по родителям

3

М

6

Панель «наследственные эпилепсии»:

ChrX:73963428G>A, ранее описанная гемизиготная мутация в 3 экзоне, приводящая к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 322 кодоне (p. rg322Ter, NM_001008537.2)

+ de novo

4

Ж

7

Панель «наследственные эпилепсии»:

ChrX:73962601GGT>G, ранее не описанная гетерозиготная мутация в 3 экзоне гена KIAA2022, приводящая к сдвигу рамки считывания, начиная с 597 кодона (р.Thr597fs, NM_001008537.2, положение в кДНК с.1789_1790delAC)

+ de novo

5

Ж

12

Панель «наследственные эпилепсии»:

ChrX:73962510G>А, rs786205208, ранее описанная гетерозиготная мутация в 3 экзоне гена KIAA2022, приводящая к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 628 кодоне (р.Arg628Ter, NM_001008537.2, положение в кДНК с.1882C>T)

+ de novo

6

Ж

13

Полноэкзомное секвенирование: ChrX:73963542TGACA>T, ранее описанная гетерозиготная мутация NM_001008537.2, положение в кДНК c.846_849delTGTC, замена p Ser282fs, приводящая к появлению сайта преждевременной терминации синтеза белка

+ de novo

7

М

5

Полноэкзомное секвенирование:

ChrX:73963046G>С, ENST00000055682.6: c.1346C>G

ENST00000055682.5:p.Ser449Ter, ранее не описанная гетерозиготная мутация в 3 экзоне гена KIAA2022, приводящая к приобретению стоп-кодона, мозаичная форма

+ de novo

Результаты и обсуждение

Согласно результатам клинического и инструментального обследования семи пациентов, включенных в исследование, ИН отмечалась у 100%, что определяло ключевой признак заболевания. Другими фенотипическими особенностями обследованных с мутацией KIAA2022 являлись дисморфические черты лица (57%), отсутствие или задержка появления фразовой речи (100%), задержка моторного развития (57%), диффузная мышечная гипотония (57%), атаксия (57%) (табл. 2).

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с X-сцепленной ИН, обусловленной мутациями гена KIAA2022, включенных в исследование

Показатель

№ пациента

1

2

3

4

5

6

7

Дисморфические черты лица

Нет данных

Да

Да

N

N

Да

Нет данных

ЗФР

N

N

Да

Да

N

N

Да

ВПР

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

ИН

Да

Да

Да

Да

Да

Да

Да

Начал(а) сидеть, мес

7

6

11

10

7

6

После года

Возраст начала самостоятельной ходьбы, мес

15

13

19

18

14

11

Задержка

Возраст появления фразовой речи, годы

Речи нет

Речи нет

Речи нет

Речи нет

3

5

Задержка

Мышечная гипотония

N

Да

Да

N

N

Да

Да

Атаксия

Нет

Да

Да

Нет

Нет

Да

Да

Примечание. ЗФР — задержка физического развития, ВПР — врожденные пороки развития, ИН — интеллектуальная недостаточность, N — норма.

В клинике эпилепсии манифестация приступов у всех пациентов отмечалась в возрасте до 3 лет, преобладали частые, иногда серийные приступы (от 1 до 100 раз в сутки) без склонности к эпилептическому статусу, относящиеся по классификации международной противоэпилептической лиги (ILAE) [12] к генерализованным: миоклонические, атонические приступы по типу кивков, пропульсий туловища, а также атипичные абсансы, что подтверждалось зарегистрированными иктальными паттернами (табл. 3), у 1 (14%) пациента эпилепсия началась с фокальных адверсивных приступов. Несмотря на применение противоэпилептических препаратов (ПЭП) в виде моно- или политерапии, только у 1 (14%) из 7 пациентов отмечалась ремиссия на фоне фармакотерапии. На ЭЭГ в подавляющем большинстве (71%) случаев обнаруживались диффузные разряды из комплексов «пик—полипик—медленная волна» (табл. 4, см. рисунок), реже — региональные или мультирегиональные разряды (см. табл. 4). По данным МРТ, не удалось выявить значимых или патогномоничных для данного синдрома структурных изменений головного мозга (см. табл. 4).

Таблица 3. Виды ЭП и течение эпилепсии у пациентов, включенных в исследование

Показатель

№ пациента

1

2

3

4

5

6

7

Возраст начала эпилепсии, мес

18

15

20

3

12

10

36

Задержка развития до начала эпилепсии

Да

Нет

Да

Да

Нет

Нет

Да

Виды ЭП

Приступы по типу кивков, вздрагиваний, падений

Миоклонические, миоклонически-атонические, кивки

Миоклонические, миоклонико-астатические, кивки, атипичные абсансы

Миоклонические, кивки головой с пропульсией туловища

Миоклонические, кивки головой

Атипичные абсансы, фокальные адверсивные

Эпилептические спазмы, миоклонически-астатические

Частота ЭП (раз в сутки)

>100

5—7

10—15

Несколько десятков

Несколько десятков

4—5

До 50

Серийность ЭП

Нет

При засыпании

Во время сна, на фоне температуры >38 °C

серийное течение

серийное течение

Нет

Нет

Наличие эпистатуса

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Регресс развития с момента начала ЭП

Нет

Да (при уменьшении приступов идет прогресс в развитии болезни)

Да (при уменьшении приступов идет прогресс в развитии болезни)

Нет

Да (с 3,5 лет, каждый год IQ снижался на 9 баллов)

Нет

Да

Фармакоанамнез

(использованные АЭП)

ВК, ГКС, ЛЕВ, ТПТ, ЭТС, КЛБ, ЗНС

ВК, ЛЕВ, ТПТ, ЭТС, ЛТЖ, КЛБ, ПМП, РУФ, БРЦ

ВК, ЛТЖ, ЛЕВ, ТПТ, ЗНС

ВК, ТПТ, КЛЗП, ЛЕВ, ВГБ, ЭСМ, ЗНС, ЛКС, РУФ

ВК, ЛЕВ, ЭСМ, ЛТЖ

ВК

ВК, ФБ, ГКС, ЛЕВ, ЛТЖ, ЭСМ

Кетогенная диета, эффект

Да, без эффекта

Да, без эффекта

Не применяли

Да, без эффекта

Да, без эффекта

Не применяли

Да, без эффекта

Фармакологический эффект

Без эффекта

Урежение миоклонических и атонических приступов

Положительный эффект на когнитивные функции, эмоции, походку

Без эффекта

Без эффекта

Приступов нет

Урежение приступов

Примечание. ВК — вальпроевая кислота, ВГБ — вигабатрин, КЛБ — клобазам, КЛЗП –клоназепам, ЗНС — зонисамид, ПМП — перампанел, РУФ — руфинамид, БРЦ — бриварацетам, ЛЕВ — леветирацетам, ЛКС — лакосамид, ЛТЖ — ламотриджин, ТПТ — топирамат, ФБ — фенобарбитал, ЭСМ — этосуксимид, ГКС — глюкокортикостероиды.

ЭЭГ сна пациента с X-сцепленной ИН, обусловленной мутациями гена KIAA2022.

Эпилептиформная активность в виде диффузных комплексов «пик—медленная волна».

Согласно результатам других исследователей, при патологии KIAA2022 при проведении нейровизуализации (МРТ- и КТ-исследования) головного мозга также не обнаруживали значимых патологических изменений у большинства пациентов [13].

Заключение

Описанные нами случаи X-сцепленной умственной отсталости в сочетании с эпилепсией свидетельствуют о том, что данное заболевание может встречаться у лиц как мужского, так и женского пола, эпилепсия чаще проявляется генерализованными приступами, в преобладающем большинстве случаев эпилепсия является фармакорезистентной. Многие исследователи подчеркивают, что секвенирование KIAA2022 должно проводиться у пациентов с необъяснимым расстройством аутистического спектра, с ИН или эпилепсией, независимо от пола [6].

Для раннего распознавания симптомов заболевания, а также в будущем для разработки этиологического или патогенетического лечения необходимо дальнейшее накопление информации об этом редком генетическом синдроме.

Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета» (Приоритет—2030).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.