Гамирова Р.Г.

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

Гамирова Р.Р.

Университет Канадзавы

Горобец Е.А.

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

Опыт применения перампанела при IQSEC2-ассоциированной эпилептической энцефалопатии

Авторы:

Гамирова Р.Г., Гамирова Р.Р., Горобец Е.А.

Подробнее об авторах

Прочитано: 1378 раз


Как цитировать:

Гамирова Р.Г., Гамирова Р.Р., Горобец Е.А. Опыт применения перампанела при IQSEC2-ассоциированной эпилептической энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025;125(2):143‑149.
Gamirova RG, Gamirova RR, Gorobets EA. Perampanel treatment in IQSEC2-associated epileptic encephalopathy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2025;125(2):143‑149. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2025125021143

Рекомендуем статьи по данной теме:
Фак­то­ры под­дер­жа­ния хро­ни­чес­ко­го вос­па­ле­ния при пси­хи­чес­ких за­бо­ле­ва­ни­ях. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(8):7-15
Ари­пип­ра­зол в те­ра­пии пси­хи­чес­ких расстройств дет­ско­го воз­рас­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2025;(10-2):38-47

Генетика IQSEC2 X-сцепленной умственной отсталости

Патогенные мутации в гене IQSEC2, расположенном на участке Xp11.22, являются причиной умственной отсталости в сочетании с аутизмом и эпилепсией с развитием эпилептической энцефалопатии [1]. Белок IQSEC2/BRAG1, кодируемый данным геном, является членом подсемейства гомологичных белков (IQSEC1, IQSEC2 и IQSEC3), известных как факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (Guanine Exchange Factors, GEFs) [2—5]. IQSEC2 (IQ Motif and SEC7 Domain-Containing Protein 2) содержит по меньшей мере 6 известных функциональных доменов: CC (Coiled-Coil, спиральная катушка), IQ (Isoleucine-Glutamine, изолейцин-глутамин), SEC7, PH (Pleckstrin Homology, гомологи плекстрина), PR (Proline-Rich, богатый пролином) и PDZ (PSD-95, Discs-Large, ZO-1, связующий мотив) [2].

IQSEC2 участвует в активации малых гуанозинтрифосфатаз семейства ARF (ADP Ribosylation Factors, факторы рибозилирования АДФ), включая ARF6 (ADP Ribosylation Factor 6, фактор рибозилирования АДФ 6) [1, 6], контролирует возбуждающую синаптическую передачу, регулируя ответы, опосредованные глутаматными рецепторами (N-метил-D-аспартат, NMDA и α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота, AMPA) в возбуждающих синапсах [7—9]. Белок IQSEC2 является компонентом постсинаптического уплотнения (Postsynaptic Density, PSD) возбуждающих синапсов, где он взаимодействует с белками комплексов PSD-95, включая сам PSD-95 [6, 10—13]. Изменения функции белка IQSEC2 приводят к нарушению регуляции процессов возбуждения/торможения в головном мозге. Кроме того, IQSEC2 отвечает за стимулирование роста и развития дендритных шипиков и формирование нормальной длины аксонов, что необходимо для правильного развития познавательных способностей [2, 14].

Патогенные мутации de novo в гене IQSEC2 при проведении полноэкзомного секвенирования ТРИО выявляются примерно у 2% пациентов с умственной отсталостью и эпилепсией [15]. С момента первого упоминания о IQSEC2-ассоциированном синдроме в 2008 г. [16] было описано более 120 новых мутаций в гене IQSEC2 у пациентов с неврологическими заболеваниями [2], точная распространенность заболевания неизвестна. Большинство случаев — это нулевые нонсенс-мутации, в которых стоп-кодон был образован из-за точечной мутации или из-за сдвига рамки считывания, что приводит к усечению белка. Однако описаны и патогенные миссенс-мутации, которые главным образом сконцентрированы в участках нескольких функциональных доменов IQSEC2 (IQ, SEC7 и PH) [2]. Основная часть обнаруженных мутаций возникла de novo, однако описаны и семейные случаи наследования [1, 17, 18]. Патогенные мутации IQSEC2 были обнаружены у представителей обоих полов, при этом клинический фенотип у женщин более вариабелен, чем у мужчин, у которых проявления заболевания, как правило, более тяжелые [10, 18, 19].

Клиническая картина IQSEC2 X-сцепленной умственной отсталости

Описан широкий фенотипический спектр IQSEC2-ассоциированных расстройств. Основными проявлениями являются умственная отсталость, задержка психомоторного развития от умеренной до тяжелой степени, эпилепсия с развитием эпилептической энцефалопатии. Также характерна задержка речи вплоть до ее отсутствия. Даже если у детей появляются первые слова, в возрасте около 2 лет отмечается регресс речевого развития с утратой уже использовавшихся слов [20—22]. Клиническая картина может также включать диффузную мышечную гипотонию, стереотипные движения [10, 20, 23, 24], расстройства аутистического спектра [1, 18, 21, 25], синдром дефицита внимания и гиперактивности, агрессивность, раздражительность, самоповреждающее поведение; возможна прогрессирующая постнатальная микроцефалия [21, 22, 25—29]. Описаны изменения белого вещества головного мозга по данным МРТ [30]. Возможны желудочно-кишечные нарушения [7, 26, 27]. Из внешних фенотипических проявлений, характерных для IQSEC2-ассоциированного заболевания, упоминаются дисморфические черты, среди которых наиболее часто встречаются глубоко посаженные глаза, косоглазие и неправильный прикус [20, 22, 27].

Эпилепсия и эпилептическая энцефалопатия при IQSEC2-ассоциированном синдроме

Помимо умственной отсталости и задержки речевого развития, для IQSEC2-ассоциированного синдрома характерно наличие эпилепсии (у 79% пациентов: 70% женского пола и 95% мужского пола) [10, 27, 30, 31]. Эпилепсия, связанная с мутацией IQSEC2, имеет различные клинические проявления [30, 32—34]. Описаны различные типы эпилептических приступов — от инфантильных спазмов до генерализованных тонико-клонических [10, 32, 33]. Начало эпилепсии варьирует от 8 мес до 4 лет, чаще после 1-го года жизни и после начала проявлений задержки развития [26, 30, 31]. У пациентов мужского пола приступы начинаются раньше и возникают чаще, чем у женского [26]. Для IQSEC2-ассоциированной эпилепсии характерна резистентность к противоэпилептической терапии [30, 31].

На энцефалограмме (ЭЭГ) регистрируются периодические разряды, такие как паттерн «вспышка—подавление», характеризующиеся комплексами высокоамплитудных медленных дельта- и тета-волн в сочетании с множественными спайками с относительно длительными промежуточными периодами низкоамплитудной активности. Паттерн «вспышка—подавление» генерируется в коре головного мозга и может быть связан с активацией NMDA-нейротрансмиссии [35]. В то же время белок IQSEC2 модулирует синаптическую передачу, опосредованную рецептором AMPA, двунаправленным образом: при снижении содержания IQSEC2 синаптическая передача снижается, а при чрезмерной экспрессии — усиливается. IQSEC2 модулирует зависимый от активности белка процесс сигнализации через NMDA-рецепторы. Пациенты с патогенным вариантом IQSEC2 могут иметь сниженную синаптическую передачу и, таким образом, демонстрировать усиленную передачу, которая лежит в основе этих разрядов на ЭЭГ. Потенциальной мишенью для терапии может являться регуляция рециркуляции рецептора AMPA. Известно, что парампанел ингибирует рециркуляцию, в то время как риталин и анирацетам усиливают рециркуляцию AMPA [36]. Недавно описанные положительные аллостерические модуляторы активности рецептора AMPA, такие как PF-4778574, связаны с повышением активности рецепторов AMPA в условиях снижения их количества.

Важность понимания точных последствий мутации IQSEC2 для персонализированной терапии подчеркивается очевидными различиями молекулярной патофизиологии различных мутаций. Многие мутации IQSEC2 (в частности, усечения или миссенс-мутации в Sec7) приводят к снижению регуляции активности IQSEC2 Sec7 и увеличению количества рецепторов AMPA. Противоположная ситуация наблюдается в случае мутации A350V IQSEC2. Похожая парадигма, при которой две различные мутации в одном и том же гене могут противоположным образом регулировать рецепторы AMPA, была недавно продемонстрирована для гена торазы, где некоторые мутации снижают активность торазы и связаны с увеличением рецепторов AMPA (поддающихся лечению перампанелом), в то время как другие мутации повышают активность торазы и связаны с уменьшением количества рецепторов AMPA, что может поддаваться лечению с помощью положительных аллостерических модуляторов AMPA-рецептора [37].

Понимание молекулярно-генетического механизма возникновения IQSEC2-ассоциированного синдрома и его проявлений позволит более точно диагностировать данное заболевание и персонализированно подходить к подбору терапии. Во многих случаях установление точного диагноза имеет решающее значение для принятия решений по лечению и ведению пациентов.

Клиническое наблюдение

Пациент Р., 6 лет. В возрасте 1 года впервые возник приступ с утратой сознания следующего характера: «взгляд в одну точку», бледность, цианоз, обмякание длительностью до 1 мин, постприступная сонливость. Следующий аналогичный приступ возник через 2 мес. В дальнейшем, несмотря на назначение вальпроевой кислоты в адекватной дозировке, приступы стали учащаться, возникать несколько раз в месяц, начало приступов приобрело отчетливо фокальный характер с поворотом головы то вправо, то влево; через 3 мес от начала приступов присоединились инфантильные спазмы частотой до десятков в серию и до 5—6 серий в сутки. Терапия глюкокортикостероидами (гидрокортизон), вальпроевой кислотой, вигабатрином была неэффективна в отношении инфантильных спазмов, их частота снижалась в начале терапии вновь назначенным препаратом, но в дальнейшем возвращалась к прежнему уровню. Постепенно, помимо фокальных версивных приступов и эпилептических спазмов, стали появляться билатеральные тонико-клонические приступы с частотой от 1—2 раз в неделю до 1—2 раз в сутки, атипичные абсансы, тонические приступы с падением то вперед, то назад. В течение нескольких лет ребенок безуспешно принимал леветирацетам, топирамат (отмечалась ремиссия в течение 1 мес), этосуксимид, диакарб в адекватных дозах и различных сочетаниях. На фоне проводимого лечения реже стали возникать билатеральные тонико-клонические приступы, но фокальные приступы, атипичные абсансы сохранялись с прежней частотой, эпилептические спазмы модифицировались в несерийные.

Перинатальный анамнез: ребенок от 2-й беременности (1-я беременность завершилась родами, ребенок здоров), протекавшей на фоне анемии, ОРВИ в I триместре, кандидозного кольпита. Роды путем планового кесарева сечения на сроке 36—37 нед, вес при рождении 3280 г, оценка по шкале Апгар 7—8 баллов. Ребенка перевели из роддома в отделение патологии новорожденных (аспирационная пневмония, тяжелая форма; гипоксически-ишемическое поражение ЦНС; неонатальная желтуха; синдром холестаза; пиелоэктазия слева; ангиопатия сетчатки). Выписан домой через 10 дней под наблюдение участкового педиатра.

Двигательное развитие: голову начал держать в 1,5 мес, переворачиваться — с 3—3,5 мес, тянулся к игрушкам, фиксировал взгляд, к 1 году произносил около десяти звукоподражаний. В 1 год 2 мес на фоне возникшей эпилепсии отмечался распад всех двигательных и когнитивных навыков (перестал реагировать на речь и визуальные стимулы, исчезли звукоподражания). Голову снова начал держать в 1 год 3 мес, переворачиваться — с 1 года 4 мес, сел в 1 год 5 мес. Ползать начал после 3 лет, в настоящее время может простоять у опоры около 1 мин, но не ходит, сидит неуверенно, нуждается в поддержке.

Отмечается грубая задержка психомоторного и психоречевого развития с аутоподобным поведением, демонстрирует самоповреждающее поведение (кусает свою руку), наблюдаются стереотипные движения (бруксизм, моющие движения руками, раскачивания, обхватывание головы руками и т.д.); конструктивная деятельность отсутствует, взгляд на зрительных стимулах практически не фиксирует (консультирован офтальмологом: гиперметропия слабой степени с астигматизмом; содружественное сходящееся периодическое аккомодационное косоглазие; частичная атрофия зрительного нерва с двух сторон), на обращенную речь практически не реагирует (прошел сурдологическое обследование, слух не нарушен; понимает две частотные бытовые команды в соответствующем контексте), собственная речь представлена бедными вокализациями. На имя не отзывается, указательного жеста нет. Выраженная оральная стимуляция. Навыки опрятности не сформированы, самостоятельно есть не может, на фоне занятий с логопедом научился пережевывать пищу после 5 лет. Кожно-кинестетический гнозис является единственно доступной формой познания окружающего мира (ощупывает предметы руками, если их вложить в руки). Наследственный анамнез: сестра бабушки по линии отца страдала эпилепсией, родители не являются кровными родственниками.

Объективно: стигмы дисэмбриогенеза: раскосые глаза, монголоидный разрез глаз, треугольный подбородок. Выраженная гиперсаливация. Периодически учащенное дыхание. В неврологическом статусе: лицевая мускулатура симметрична в покое и движениях, сходящееся косоглазие альтернирующего характера больше справа. На фоне диффузной мышечной гипотонии с элементами дистонии повышен тонус в аддукторах бедер. Сухожильные рефлексы с рук и ног высокие, симметричные. Патологические стопные рефлексы. Голову удерживает. Сидит с круглой спиной, наклоняя голову вперед. Опора на стопы с плосковальгусной установкой стоп.

ЭЭГ сна в 4 года 9 мес. Диффузные выраженные общемозговые изменения биоэлектрической активности головного мозга, не исключен органический компонент в лобных областях. При бодрствовании и во сне зарегистрирована эпилептиформная активность в виде частых сгруппированных в продолженную активность нерегулярных бисинхронно-бифронтальных региональных разрядов «острая—медленная волна» амплитудой до 100—320 мкВ в лобно-центральных областях альтернирующей латерализации (частота 1,5—2 Гц) с распространением на височные области и редко — на оба полушария (рис. 1).

Рис. 1. Пациент Р., 4 года 9 мес. ЭЭГ сна.

Эпилептиформная активность в виде частых, сгруппированных в продолженную активность нерегулярных бисинхронно-бифронтальных региональных разрядов из комплексов острая-, полпик-медленная волна амплитудой до 100—320 мкВ в лобно-центральных областях альтернирующей латерализации (частота 1,5—2 Гц), с распространением на височные области и редко диффузным распространением на оба полушария.

На ЭЭГ сна в 6 лет на фоне приема перампанела 6 мг/сут отмечается значительное снижение индекса эпилептиформной активности (рис. 2).

Рис. 2. Пациент Р., 6 лет. ЭЭГ сна, 2-я стадия медленного сна.

МРТ головного мозга в 3 года 4 мес: МРТ-картина выраженного диффузного поражения белого вещества гемисфер с неравномерным повышением МРТ-сигнала от белого вещества больших полушарий (признаки резидуальной постгипоксической лейкоэнцефалопатии). Уменьшение объема полюсных отделов левой височной доли. Нечеткость кортико-медуллярной границы полюсных отделов височных долей, лобных долей, вероятно, за счет незавершенной миелинизации белого вещества. Зона изменений субконвекситальных отделов правой теменной доли в виде некоторой смазанности кортико-медуллярной границы, локального повышения сигнала от прилегающего белого вещества (наиболее вероятно — постгипоксические резидуальные изменения, менее вероятно — косвенные проявления фокальной кортикальной дисплазии). Постгипоксические глиозно-атрофические изменения гиппокампов, больше выраженные слева, с распространением зоны глиоза на энториальную кору и парагиппокампальную извилину левой височной доли (рис. 3 а, б).

Рис. 3 а, б. Пациент Р., 3 года 4 мес. МРТ головного мозга: изменения перивентрикулярного белого вещества.

Тандемная масс-спектрометрия патологии не выявила. Молекулярно-генетический анализ методом таргетного секвенирования «Большая неврологическая панель» выявил X-сцепленную гемизиготную мутацию в гене IQSEC2 chrX:53241815C>T ENST00000642864 c.2679C>G p.Ser893Arg. Анализ по Сэнгеру, проведенный пробанду и обоим родителям, выявил мутацию de novo.

После введения перампанела в дозе 6 мг на ночь однократно в сутки в качестве дополнительной терапии на фоне лечения топираматом (4 мг/кг/сут) у ребенка отмечается ремиссия приступов в течение 5 мес.

Заключение

Наиболее значимыми клиническими признаками, связанными с мутациями IQSEC2-ассоциированного расстройства, являются дисморфические черты лица, задержка психического и двигательного развития/умственная отсталость, отсутствие речи, аутизм, эпилепсия с развитием эпилептической энцефалопатии, двигательные нарушения. Часто в младенческом возрасте встречаются эпилептические приступы — инфантильные (эпилептические спазмы) и атипичные абсансы, фокальные и билатерально-синхронные тонико-клонические приступы. На ЭЭГ характерны диффузная эпилептиформная активность, состоящая из комплексов «пик—медленная волна» с преобладанием в лобных областях. Перампанел может быть перспективным эффективным противоэпилептическим средством при фармакорезистентной эпилептической энцефалопатии, ассоциированной с IQSEC2. Учитывая редкость генетического синдрома, необходимо осуществлять ведение базы данных и анализ клинических наблюдений, изучение особенностей фенотипа и клинической картины всего спектра патогенных мутаций IQSEC2, анализ эффективности лечения различными противоэпилептическими препаратами, в том числе перампанелом.

Данная публикация выпущена при финансовой поддержке ООО «Эйсай».

This publication was issued under the financial support of Eisai LLC.

Литература / References:

  1. Shoubridge C, Tarpey PS, Abidi F, et al. Mutations in the guanine nucleotide exchange factor gene IQSEC2 cause nonsyndromic intellectual disability. Nat Genet. 2010;42(6):486-488.  https://doi.org/10.1038/ng.588
  2. Levy NS, Borisov V, Lache O, Levy AP. Molecular Insights into IQSEC2 Disease. Int J Mol Sci. 2023;24:4984. https://doi.org/10.3390/ijms24054984
  3. Um JV. Synaptic functions of the IQSEC family of ADP-ribosylation factor guanine nucleotide exchange factors. Neurosci Res. 2017;116:54-59.  https://doi.org/10.1016/j.neures.2016.06.007
  4. Petersen A, Brown J, Gerges NZ. BRAG1/IQSEC2 as a regulator of small GTPase-dependent trafficking. Small GTPases. 2020;11(1):1-7.  https://doi.org/10.1080/21541248.2017.1361898
  5. D’Souza RS, Casanova JE. The BRAG/IQSec family of Arf GEFs. Small GTPases. 2016;7(4):257-264.  https://doi.org/10.1080/21541248.2016.1219442
  6. Sakagami H, Sanda M, Fukaya M, et al. IQ-ArfGEF/BRAG1 is a guanine nucleotide exchange factor for Arf6 that interacts with PSD-95 at postsynaptic density of excitatory synapses. Neurosci Res. 2008;60(2):199-212.  https://doi.org/10.1016/j.neures.2007.10.013
  7. Leoncini S, Boasiako L, Lopergolo D, et al. Natural Course of IQSEC2-Related Encephalopathy: An Italian Children National Structured Survey. Children. 2023;10:1442. https://doi.org/10.3390/children10091442
  8. Elagabani MN, Briševac D, Kintscher M, et al. Subunit-selective N-Methyl-d-aspartate (NMDA) receptor signaling through brefeldin A-resistant Arf guanine nucleotide exchange factors BRAG1 and BRAG2 during synapse maturation. J Biol Chem. 2016;291(17):9105-9118. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.691717
  9. Brown JC, Petersen A, Zhong L, et al. Bidirectional regulation of synaptic transmission by BRAG1/IQSEC2 and its requirement in long-term depression. Nat Commun. 2016;24(7):11080. https://doi.org/10.1038/ncomms11080
  10. Mignot C, McMahon AC, Bar C, et al. IQSEC2-related encephalopathy in males and females: A comparative study including 37 novel patients. Genet Med. 2019;21(4):837-849.  https://doi.org/10.1038/s41436-018-0268-1
  11. Sanda M, Kamata A, Katsumata O, et al. The postsynaptic density protein, IQ-ArfGEF/BRAG1, can interact with IRSp53 through its proline-rich sequence. Brain Res. 2009;1251:7-15.  https://doi.org/10.1016/j.brainres.2008.11.061
  12. Murphy JA, Jensen ON, Walikonis RS. BRAG1, a Sec7 domain-containing protein, is a component of the postsynaptic density of excitatory synapses. Brain Res. 2006;1120(1):35-45.  https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.08.096
  13. Dosemeci A, Makusky AJ, Jankowska-Stephens E, et al. Composition of the synaptic PSD-95 complex. Mol Cell Proteomics. 2007;6(10):1749-1760. https://doi.org/10.1074/mcp.M700040-MCP200
  14. Hinze SJ, Jackson MR, Lie S, et al. Incorrect dosage of IQSEC2, a known intellectual disability and epilepsy gene, disrupts dendritic spine morphogenesis. Transl Psychiatry. 2017;7:e1110. https://doi.org/10.1038/tp.2017.81
  15. Heyne HO, Singh T, Stamberger H, et al. De novo variants in neurodevelopmental disorders with epilepsy. Nat Genet. 2018;50(7):1048-1053. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0143-7
  16. Morleo M, Iaconis D, Chitayat D, et al. Disruption of the IQSEC2 transcript in a female with X; autosome translocation t (X; 20)(p11. 2; q11. 2) and a phenotype resembling X-linked infantile spasms (ISSX) syndrome. Mol Med Rep. 2008;1(1):33-39.  https://doi.org/10.3892/mmr.1.1.33
  17. Madrigal I, Alvarez-Mora MI, Rosell J, et al. A novel splicing mutation in the IQSEC2 gene that modulates the phenotype severity in a family with intellectual disability. Eur J Hum Genet. 2016;24(8):1117-1123. https://doi.org/10.1038/ejhg.2015.267
  18. Shoubridge C, Harvey RJ, Dudding‐Byth T. IQSEC2 mutation update and review of the female-specific phenotype spectrum including intellectual disability and epilepsy. Hum Mutat. 2019;40(1):5-24.  https://doi.org/10.1002/humu.23670
  19. Abecasis GR, Auton A, Brooks LD, et al. An integrated map of genetic variation from 1092 human genomes. Nature. 2012;491(7422):56-65.  https://doi.org/10.1038/nature11632
  20. Gandomi SK, Farwell Gonzalez KD, Parra M, et al. Diagnostic exome sequencing identifies two novel IQSEC2 mutations associated with X‐linked intellectual disability with seizures: implications for genetic counseling and clinical diagnosis. J Genetic Couns. 2014;23(3):289-298.  https://doi.org/10.1007/s10897-013-9671-6
  21. Zipper R, Baine SD, Genizi J, et al. Developmental progression of intellectual disability, autism, and epilepsy in a child with an IQSEC2 gene mutation. Clin Case Rep. 2017;5(10):1639-1643. https://doi.org/10.1002/ccr3.1139
  22. Alexander-Bloch AF, McDougle CJ, Ullman Z, et al. IQSEC2 and X-linked syndromal intellectual disability. Psychiatr Genet. 2016;26(3):101-108.  https://doi.org/10.1097/YPG.0000000000000128
  23. Baladron B, Mielu LM, López-Martín E, et al. Differences in Expression of IQSEC2 Transcript Isoforms in Male and Female Cases with Loss of Function Variants and Neurodevelopmental Disorder. Int J Mol Sci. 2022;23(16):9480. https://doi.org/10.3390/ijms23169480
  24. Liu X, Zhang S, Wan L, et al. IQSEC2-related encephalopathy in male children: Novel mutations and phenotypes. Front Mol Neurosci. 2022 Oct 3;15:984776. https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.984776
  25. Tran Mau-Them F, Willems M, Albrecht B, et al. Expanding the phenotype of IQSEC2 mutations: Truncating mutations in severe intellectual disability. Eur J Hum Genet. 2014;22(2):289-292.  https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.113
  26. Accogli A, Eric Jarvis G, Schiavetto A, et al. Psychiatric features and variable neurodevelopment outcome in four females with IQSEC2 spectrum disorder. J Genet. 2020;99:47.  https://doi.org/10.1007/s12041-020-01204-y
  27. Radley JA, O’Sullivan RBG, Turton SE, et al. Deep phenotyping of 14 new patients with IQSEC2 variants, including monozygotic twins of discordant phenotype. Clin Genet. 2019;95(4):496-506.  https://doi.org/10.1111/cge.13507
  28. Lopergolo D, Privitera F, Castello G, et al. IQSEC2 disorder: A new disease entity or a Rett spectrum continuum? Clin Genet. 2021;99(3):462-474.  https://doi.org/10.1111/cge.13908
  29. Hynynen J, Pokka T, Komulainen-Ebrahim J, et al. Variants p.Q1236H and p.E1143G in mitochondrial DNA polymerase gamma POLG1 are not associated with increased risk for valproate-induced hepatotoxicity or pancreatic toxicity: a retrospective cohort study of patients with epilepsy. Epilepsia. 2018;59(11):2125-2136. https://doi.org/10.1111/epi.14568
  30. Ren Y, Luo X, Tong H, et al. Preliminary Study on Clinical Characteristics and Pathogenesis of IQSEC2 Mutations Patients. Pharmgenomics Pers Med. 2024;29:17:289-318.  https://doi.org/10.2147/PGPM.S455840
  31. Zerem A, Haginoya K, Lev D, et al. The molecular and phenotypic spectrum of IQSEC2-related epilepsy. Epilepsy. 2016;57(11):1858-1869. https://doi.org/10.1111/epi.13560
  32. Mastrangelo M, Greco C, Tolve M, et al. Seizure. Epilepsy phenotypes across the different age-ranges in IQSEC2-related encephalopathy: An Italian multicentre retrospective cohort study. Seizure. 2024;119:119-127.  https://doi.org/10.1016/j.seizure.2024.06.002
  33. Shoubridge C, Dudding-Byth T, Pasquier L, et al. IQSEC2-related encephalopathy in males due to missense variants in the pleckstrin homology domain. Clin Genet. 2022;102(1):72-77.  https://doi.org/10.1111/cge.14136
  34. Izumi T, Aihara Y, Kikuchi A, Kure S. Electroencephalographic findings and genetic characterization of two brothers with IQSEC2 pathogenic variant. Brain Dev. 2021;43(5):652-656.  https://doi.org/10.1016/j.braindev.2020.12.020
  35. Choi MH, Yang JO, Min JS, et al. A Novel X-Linked Variant of IQSEC2 is Associated with Lennox-Gastaut Syndrome and Mild Intellectual Disability in Three Generations of a Korean Family. Genet Test Mol Biomarkers. 2020;24(1):54-58.  https://doi.org/10.1089/gtmb.2019.0177
  36. Le Bihannic A, Beauvais K, Busnel A, et al. Prognostic value of EEG in very premature newborns. Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. 2012;97:F106-109.  https://doi.org/10.1136/adc.2010.204735
  37. Levy NS, Umanah GKE, Rogers EG IQSEC2-Associated Intellectual Disability and Autism. Int J Mol Sci. 2019;20(12):3038. https://doi.org/10.3390/ijms20123038

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.