Генетика IQSEC2 X-сцепленной умственной отсталости

Патогенные мутации в гене IQSEC2, расположенном на участке Xp11.22, являются причиной умственной отсталости в сочетании с аутизмом и эпилепсией с развитием эпилептической энцефалопатии [1]. Белок IQSEC2/BRAG1, кодируемый данным геном, является членом подсемейства гомологичных белков (IQSEC1, IQSEC2 и IQSEC3), известных как факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (Guanine Exchange Factors, GEFs) [2—5]. IQSEC2 (IQ Motif and SEC7 Domain-Containing Protein 2) содержит по меньшей мере 6 известных функциональных доменов: CC (Coiled-Coil, спиральная катушка), IQ (Isoleucine-Glutamine, изолейцин-глутамин), SEC7, PH (Pleckstrin Homology, гомологи плекстрина), PR (Proline-Rich, богатый пролином) и PDZ (PSD-95, Discs-Large, ZO-1, связующий мотив) [2].

IQSEC2 участвует в активации малых гуанозинтрифосфатаз семейства ARF (ADP Ribosylation Factors, факторы рибозилирования АДФ), включая ARF6 (ADP Ribosylation Factor 6, фактор рибозилирования АДФ 6) [1, 6], контролирует возбуждающую синаптическую передачу, регулируя ответы, опосредованные глутаматными рецепторами (N-метил-D-аспартат, NMDA и α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота, AMPA) в возбуждающих синапсах [7—9]. Белок IQSEC2 является компонентом постсинаптического уплотнения (Postsynaptic Density, PSD) возбуждающих синапсов, где он взаимодействует с белками комплексов PSD-95, включая сам PSD-95 [6, 10—13]. Изменения функции белка IQSEC2 приводят к нарушению регуляции процессов возбуждения/торможения в головном мозге. Кроме того, IQSEC2 отвечает за стимулирование роста и развития дендритных шипиков и формирование нормальной длины аксонов, что необходимо для правильного развития познавательных способностей [2, 14].

Патогенные мутации de novo в гене IQSEC2 при проведении полноэкзомного секвенирования ТРИО выявляются примерно у 2% пациентов с умственной отсталостью и эпилепсией [15]. С момента первого упоминания о IQSEC2-ассоциированном синдроме в 2008 г. [16] было описано более 120 новых мутаций в гене IQSEC2 у пациентов с неврологическими заболеваниями [2], точная распространенность заболевания неизвестна. Большинство случаев — это нулевые нонсенс-мутации, в которых стоп-кодон был образован из-за точечной мутации или из-за сдвига рамки считывания, что приводит к усечению белка. Однако описаны и патогенные миссенс-мутации, которые главным образом сконцентрированы в участках нескольких функциональных доменов IQSEC2 (IQ, SEC7 и PH) [2]. Основная часть обнаруженных мутаций возникла de novo, однако описаны и семейные случаи наследования [1, 17, 18]. Патогенные мутации IQSEC2 были обнаружены у представителей обоих полов, при этом клинический фенотип у женщин более вариабелен, чем у мужчин, у которых проявления заболевания, как правило, более тяжелые [10, 18, 19].

Клиническая картина IQSEC2 X-сцепленной умственной отсталости

Описан широкий фенотипический спектр IQSEC2-ассоциированных расстройств. Основными проявлениями являются умственная отсталость, задержка психомоторного развития от умеренной до тяжелой степени, эпилепсия с развитием эпилептической энцефалопатии. Также характерна задержка речи вплоть до ее отсутствия. Даже если у детей появляются первые слова, в возрасте около 2 лет отмечается регресс речевого развития с утратой уже использовавшихся слов [20—22]. Клиническая картина может также включать диффузную мышечную гипотонию, стереотипные движения [10, 20, 23, 24], расстройства аутистического спектра [1, 18, 21, 25], синдром дефицита внимания и гиперактивности, агрессивность, раздражительность, самоповреждающее поведение; возможна прогрессирующая постнатальная микроцефалия [21, 22, 25—29]. Описаны изменения белого вещества головного мозга по данным МРТ [30]. Возможны желудочно-кишечные нарушения [7, 26, 27]. Из внешних фенотипических проявлений, характерных для IQSEC2-ассоциированного заболевания, упоминаются дисморфические черты, среди которых наиболее часто встречаются глубоко посаженные глаза, косоглазие и неправильный прикус [20, 22, 27].

Эпилепсия и эпилептическая энцефалопатия при IQSEC2-ассоциированном синдроме

Помимо умственной отсталости и задержки речевого развития, для IQSEC2-ассоциированного синдрома характерно наличие эпилепсии (у 79% пациентов: 70% женского пола и 95% мужского пола) [10, 27, 30, 31]. Эпилепсия, связанная с мутацией IQSEC2, имеет различные клинические проявления [30, 32—34]. Описаны различные типы эпилептических приступов — от инфантильных спазмов до генерализованных тонико-клонических [10, 32, 33]. Начало эпилепсии варьирует от 8 мес до 4 лет, чаще после 1-го года жизни и после начала проявлений задержки развития [26, 30, 31]. У пациентов мужского пола приступы начинаются раньше и возникают чаще, чем у женского [26]. Для IQSEC2-ассоциированной эпилепсии характерна резистентность к противоэпилептической терапии [30, 31].

На энцефалограмме (ЭЭГ) регистрируются периодические разряды, такие как паттерн «вспышка—подавление», характеризующиеся комплексами высокоамплитудных медленных дельта- и тета-волн в сочетании с множественными спайками с относительно длительными промежуточными периодами низкоамплитудной активности. Паттерн «вспышка—подавление» генерируется в коре головного мозга и может быть связан с активацией NMDA-нейротрансмиссии [35]. В то же время белок IQSEC2 модулирует синаптическую передачу, опосредованную рецептором AMPA, двунаправленным образом: при снижении содержания IQSEC2 синаптическая передача снижается, а при чрезмерной экспрессии — усиливается. IQSEC2 модулирует зависимый от активности белка процесс сигнализации через NMDA-рецепторы. Пациенты с патогенным вариантом IQSEC2 могут иметь сниженную синаптическую передачу и, таким образом, демонстрировать усиленную передачу, которая лежит в основе этих разрядов на ЭЭГ. Потенциальной мишенью для терапии может являться регуляция рециркуляции рецептора AMPA. Известно, что парампанел ингибирует рециркуляцию, в то время как риталин и анирацетам усиливают рециркуляцию AMPA [36]. Недавно описанные положительные аллостерические модуляторы активности рецептора AMPA, такие как PF-4778574, связаны с повышением активности рецепторов AMPA в условиях снижения их количества.

Важность понимания точных последствий мутации IQSEC2 для персонализированной терапии подчеркивается очевидными различиями молекулярной патофизиологии различных мутаций. Многие мутации IQSEC2 (в частности, усечения или миссенс-мутации в Sec7) приводят к снижению регуляции активности IQSEC2 Sec7 и увеличению количества рецепторов AMPA. Противоположная ситуация наблюдается в случае мутации A350V IQSEC2. Похожая парадигма, при которой две различные мутации в одном и том же гене могут противоположным образом регулировать рецепторы AMPA, была недавно продемонстрирована для гена торазы, где некоторые мутации снижают активность торазы и связаны с увеличением рецепторов AMPA (поддающихся лечению перампанелом), в то время как другие мутации повышают активность торазы и связаны с уменьшением количества рецепторов AMPA, что может поддаваться лечению с помощью положительных аллостерических модуляторов AMPA-рецептора [37].

Понимание молекулярно-генетического механизма возникновения IQSEC2-ассоциированного синдрома и его проявлений позволит более точно диагностировать данное заболевание и персонализированно подходить к подбору терапии. Во многих случаях установление точного диагноза имеет решающее значение для принятия решений по лечению и ведению пациентов.

Клиническое наблюдение

Пациент Р., 6 лет. В возрасте 1 года впервые возник приступ с утратой сознания следующего характера: «взгляд в одну точку», бледность, цианоз, обмякание длительностью до 1 мин, постприступная сонливость. Следующий аналогичный приступ возник через 2 мес. В дальнейшем, несмотря на назначение вальпроевой кислоты в адекватной дозировке, приступы стали учащаться, возникать несколько раз в месяц, начало приступов приобрело отчетливо фокальный характер с поворотом головы то вправо, то влево; через 3 мес от начала приступов присоединились инфантильные спазмы частотой до десятков в серию и до 5—6 серий в сутки. Терапия глюкокортикостероидами (гидрокортизон), вальпроевой кислотой, вигабатрином была неэффективна в отношении инфантильных спазмов, их частота снижалась в начале терапии вновь назначенным препаратом, но в дальнейшем возвращалась к прежнему уровню. Постепенно, помимо фокальных версивных приступов и эпилептических спазмов, стали появляться билатеральные тонико-клонические приступы с частотой от 1—2 раз в неделю до 1—2 раз в сутки, атипичные абсансы, тонические приступы с падением то вперед, то назад. В течение нескольких лет ребенок безуспешно принимал леветирацетам, топирамат (отмечалась ремиссия в течение 1 мес), этосуксимид, диакарб в адекватных дозах и различных сочетаниях. На фоне проводимого лечения реже стали возникать билатеральные тонико-клонические приступы, но фокальные приступы, атипичные абсансы сохранялись с прежней частотой, эпилептические спазмы модифицировались в несерийные.

Перинатальный анамнез: ребенок от 2-й беременности (1-я беременность завершилась родами, ребенок здоров), протекавшей на фоне анемии, ОРВИ в I триместре, кандидозного кольпита. Роды путем планового кесарева сечения на сроке 36—37 нед, вес при рождении 3280 г, оценка по шкале Апгар 7—8 баллов. Ребенка перевели из роддома в отделение патологии новорожденных (аспирационная пневмония, тяжелая форма; гипоксически-ишемическое поражение ЦНС; неонатальная желтуха; синдром холестаза; пиелоэктазия слева; ангиопатия сетчатки). Выписан домой через 10 дней под наблюдение участкового педиатра.

Двигательное развитие: голову начал держать в 1,5 мес, переворачиваться — с 3—3,5 мес, тянулся к игрушкам, фиксировал взгляд, к 1 году произносил около десяти звукоподражаний. В 1 год 2 мес на фоне возникшей эпилепсии отмечался распад всех двигательных и когнитивных навыков (перестал реагировать на речь и визуальные стимулы, исчезли звукоподражания). Голову снова начал держать в 1 год 3 мес, переворачиваться — с 1 года 4 мес, сел в 1 год 5 мес. Ползать начал после 3 лет, в настоящее время может простоять у опоры около 1 мин, но не ходит, сидит неуверенно, нуждается в поддержке.

Отмечается грубая задержка психомоторного и психоречевого развития с аутоподобным поведением, демонстрирует самоповреждающее поведение (кусает свою руку), наблюдаются стереотипные движения (бруксизм, моющие движения руками, раскачивания, обхватывание головы руками и т.д.); конструктивная деятельность отсутствует, взгляд на зрительных стимулах практически не фиксирует (консультирован офтальмологом: гиперметропия слабой степени с астигматизмом; содружественное сходящееся периодическое аккомодационное косоглазие; частичная атрофия зрительного нерва с двух сторон), на обращенную речь практически не реагирует (прошел сурдологическое обследование, слух не нарушен; понимает две частотные бытовые команды в соответствующем контексте), собственная речь представлена бедными вокализациями. На имя не отзывается, указательного жеста нет. Выраженная оральная стимуляция. Навыки опрятности не сформированы, самостоятельно есть не может, на фоне занятий с логопедом научился пережевывать пищу после 5 лет. Кожно-кинестетический гнозис является единственно доступной формой познания окружающего мира (ощупывает предметы руками, если их вложить в руки). Наследственный анамнез: сестра бабушки по линии отца страдала эпилепсией, родители не являются кровными родственниками.

Объективно: стигмы дисэмбриогенеза: раскосые глаза, монголоидный разрез глаз, треугольный подбородок. Выраженная гиперсаливация. Периодически учащенное дыхание. В неврологическом статусе: лицевая мускулатура симметрична в покое и движениях, сходящееся косоглазие альтернирующего характера больше справа. На фоне диффузной мышечной гипотонии с элементами дистонии повышен тонус в аддукторах бедер. Сухожильные рефлексы с рук и ног высокие, симметричные. Патологические стопные рефлексы. Голову удерживает. Сидит с круглой спиной, наклоняя голову вперед. Опора на стопы с плосковальгусной установкой стоп.

ЭЭГ сна в 4 года 9 мес. Диффузные выраженные общемозговые изменения биоэлектрической активности головного мозга, не исключен органический компонент в лобных областях. При бодрствовании и во сне зарегистрирована эпилептиформная активность в виде частых сгруппированных в продолженную активность нерегулярных бисинхронно-бифронтальных региональных разрядов «острая—медленная волна» амплитудой до 100—320 мкВ в лобно-центральных областях альтернирующей латерализации (частота 1,5—2 Гц) с распространением на височные области и редко — на оба полушария (рис. 1).

Рис. 1. Пациент Р., 4 года 9 мес. ЭЭГ сна.

Эпилептиформная активность в виде частых, сгруппированных в продолженную активность нерегулярных бисинхронно-бифронтальных региональных разрядов из комплексов острая-, полпик-медленная волна амплитудой до 100—320 мкВ в лобно-центральных областях альтернирующей латерализации (частота 1,5—2 Гц), с распространением на височные области и редко диффузным распространением на оба полушария.

На ЭЭГ сна в 6 лет на фоне приема перампанела 6 мг/сут отмечается значительное снижение индекса эпилептиформной активности (рис. 2).

Рис. 2. Пациент Р., 6 лет. ЭЭГ сна, 2-я стадия медленного сна.

МРТ головного мозга в 3 года 4 мес: МРТ-картина выраженного диффузного поражения белого вещества гемисфер с неравномерным повышением МРТ-сигнала от белого вещества больших полушарий (признаки резидуальной постгипоксической лейкоэнцефалопатии). Уменьшение объема полюсных отделов левой височной доли. Нечеткость кортико-медуллярной границы полюсных отделов височных долей, лобных долей, вероятно, за счет незавершенной миелинизации белого вещества. Зона изменений субконвекситальных отделов правой теменной доли в виде некоторой смазанности кортико-медуллярной границы, локального повышения сигнала от прилегающего белого вещества (наиболее вероятно — постгипоксические резидуальные изменения, менее вероятно — косвенные проявления фокальной кортикальной дисплазии). Постгипоксические глиозно-атрофические изменения гиппокампов, больше выраженные слева, с распространением зоны глиоза на энториальную кору и парагиппокампальную извилину левой височной доли (рис. 3 а, б).

Рис. 3 а, б. Пациент Р., 3 года 4 мес. МРТ головного мозга: изменения перивентрикулярного белого вещества.

Тандемная масс-спектрометрия патологии не выявила. Молекулярно-генетический анализ методом таргетного секвенирования «Большая неврологическая панель» выявил X-сцепленную гемизиготную мутацию в гене IQSEC2 chrX:53241815C>T ENST00000642864 c.2679C>G p.Ser893Arg. Анализ по Сэнгеру, проведенный пробанду и обоим родителям, выявил мутацию de novo.

После введения перампанела в дозе 6 мг на ночь однократно в сутки в качестве дополнительной терапии на фоне лечения топираматом (4 мг/кг/сут) у ребенка отмечается ремиссия приступов в течение 5 мес.

Заключение

Наиболее значимыми клиническими признаками, связанными с мутациями IQSEC2-ассоциированного расстройства, являются дисморфические черты лица, задержка психического и двигательного развития/умственная отсталость, отсутствие речи, аутизм, эпилепсия с развитием эпилептической энцефалопатии, двигательные нарушения. Часто в младенческом возрасте встречаются эпилептические приступы — инфантильные (эпилептические спазмы) и атипичные абсансы, фокальные и билатерально-синхронные тонико-клонические приступы. На ЭЭГ характерны диффузная эпилептиформная активность, состоящая из комплексов «пик—медленная волна» с преобладанием в лобных областях. Перампанел может быть перспективным эффективным противоэпилептическим средством при фармакорезистентной эпилептической энцефалопатии, ассоциированной с IQSEC2. Учитывая редкость генетического синдрома, необходимо осуществлять ведение базы данных и анализ клинических наблюдений, изучение особенностей фенотипа и клинической картины всего спектра патогенных мутаций IQSEC2, анализ эффективности лечения различными противоэпилептическими препаратами, в том числе перампанелом.

Данная публикация выпущена при финансовой поддержке ООО «Эйсай».

This publication was issued under the financial support of Eisai LLC.