Несмотря на появление все большего количества лекарственных препаратов патогенетической терапии рассеянного склероза (РС), лечение больных РС остается одной из наиболее актуальных задач практической неврологии. Тактика лечения пациентов с РС определяется типом течения заболевания. В последние годы ремиттирующий РС (РРС) и вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) с обострениями предложено объединить единым понятием «РС с обострениями» (РСО), или «активный РС», т.е. с сохраняющейся клинической и/или радиологической активностью. Разделение типов течения РС на РС с обострениями и РС с прогрессированием является ключевым фактором терапевтических алгоритмов при выборе препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) [1]. В настоящее время зарегистрировано 15 ПИТРС, еще около 10 препаратов находятся на II—III фазе клинических исследований [2]. Следует принимать во внимание, что многие ПИТРС предназначены для длительного введения, приверженность лечению и переносимость/безопасность длительного курса лечения могут существенно влиять на их эффективность. Улучшение показателей приверженности ПИТРС прямо связано с улучшением результатов лечения, по крайней мере, за счет снижения частоты обострений. Повышение приверженности ПИТРС у пациентов с РС может быть достигнуто за счет более удобной формы и режима введения препаратов, требующих менее частного введения при сохранении высокой эффективности модифицированного активного вещества. Дополнительным инструментом увеличения приверженности ПИТРС может быть повышение информированности, осведомленности, а также контроля приема ПИТРС у пациентов с РС, в том числе за счет внедрения и усовершенствования информационных ресурсов [3]. Одним из целевых направлений развития российской фармацевтической промышленности в настоящее время является разработка следующих в классе лекарственных препаратов (препараты «next-in-class»). Это оригинальные, защищенные патентом, лекарственные препараты, действующие на известные биологические мишени, улучшенные или модифицированные по структуре и механизму действия по сравнению с существующими, успешно зарекомендовавшими себя препаратами [4].

Сампэгинтерферон-β1а (самПЭГ-ИФН-β1a)

Одним из путей повышения эффективности лекарственных препаратов белковой структуры является химическая модификация их молекулы, состоящая не в изменении их структуры, а в физико-химической трансформации, достигаемой соединением нативной молекулы интерферона с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Разработка пегилированного ИФН-β (ПЭГ-ИФН-β) направлена на разрешение вопросов, связанных с терапией ИФН-β. Подобная химическая модификация адресно направлена на улучшение переносимости, снижение иммуногенности, тогда как увеличение периода полувыведения ПЭГ-ИФН-β существенно сокращает частоту инъекций, что может способствовать более высокой приверженности терапии [5—7]. Важно отметить, что изменения фармакокинетических и фармакодинамических свойств пегилированных белков зависят как от массы молекулы ПЭГ, так и от специфических мест связи. В основном более длинные цепи ПЭГ обусловливают бόльшую продолжительность периода полужизни конъюгата ПЭГ-пептид и его стабильность.

Инновационному отечественному препарату пегилированного ИФН-β1a (BCD-054, АО «БИОКАД») для лечения РС присвоено собственное международное непатентованное наименование) — сампэгинтерферон-β1a (самПЭГ-ИФН-β1a). Основным отличием самПЭГ-ИФН-β1a является конъюгация с молекулой ПЭГ молекулярной массой 30 кДа. Увеличение молекулярной массы ПЭГ в молекуле пегилированного ИФН-b1а снижает почечный клиренс и увеличивает его период полувыведения, а следовательно, и продолжительность действия пегилированного белка на организм [8]. Дополнительным преимуществом самПЭГ-ИФН-β1a является внутримышечный путь введения препарата, позволяющий снизить частоту развития местных реакций [9].

В рамках международного многоцентрового рандомизированного слепого сравнительного плацебо-контролируемого исследования был проведен итоговый анализ после 1 года терапии самПЭГ-ИФН-β1a. Опубликованные результаты клинического исследования [9] позволили доказать гипотезу превосходства группы препарата самПЭГ-ИФН- β1a в дозе 240 мкг над препаратом низкодозного ИФН-β (НИБ) по клиническому показателю «время до развития первого обострения».

Среднегодовая частота обострений (СЧО), в том числе с подтвержденной активностью по данным МРТ головного мозга, в группе самПЭГ-ИФН-β1a была достоверно ниже по сравнению с соответствующими показателями в группе НИБ. Показатель СЧО составил 0,1358 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг; 0,1827 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг и 0,3249 в группе пациентов, получавших препарат низкодозного ИФН-β (НИБ) (p<0,05), в том числе с подтвержденной активностью РС по данным МРТ головного мозга СЧО составила 0,0911 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг, 0,0732 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг и 0,2151 в группе пациентов, получавших препарат низкодозного ИФН-β (НИБ) (p<0,05). На 2-м году исследования сохранялась высокая эффективность самПЭГ-ИФН-β1a с показателями СЧО 0,089 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг, 0,156 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг, в том числе с подтвержденной МРТ-активностью в группе самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг — 0,011, в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг — 0,022 соответственно. По результатам выполненных МРТ, у пациентов в группах самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг при развитии клинического обострения реже наблюдались активные очаги, накапливающие контраст в T1-режиме. На протяжении 52 нед исследования показатели EDSS оставались стабильными, статистически значимой отрицательной динамики не наблюдалось, что говорит об отсутствии прогрессирования РС.

СамПЭГ-ИФН-β1a имеет профиль безопасности, аналогичный другим препаратам ИФН. При сравнении с зарегистрированным ПЭГ-ИФН для подкожного введения внутримышечный путь введения самПЭГ-ИФН-β1a сопровождается меньшей частотой формирования реакций в месте инъекции (10,5% против 62%) [9, 10].

Таким образом, применение нового самПЭГ-ИФН-β1a для в/м введения в дозе 240 мкг приводит к улучшению течения заболевания, а улучшенные фармакокинетические характеристики позволяют оптимизировать режим введения, что в итоге позволит повысить комплаентность и упростить лечение для пациентов с РС. После регистрации самПЭГ-ИФН-β1a может быть рекомендован следующим группам пациентов:

— больным с РРС с умеренной активностью (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга, отсутствия усиления инвалидизации, вызванной данными событиями, в качестве ПИТРС 1-й линии;

— пациентам с 18 лет с первично установленным диагнозом РРС с уровнем EDSS ≤6,5 балла, не соответствующих критериям быстропрогрессирующего РС, с целью снижения риска подтвержденного прогрессирования/усиления инвалидизации в качестве ПИТРС 1-й линии при соблюдении соотношения польза/риск от рекомендованной терапии;

— больным РРС (с 18 лет) с уровнем EDSS ≤6,5 балла при развитии постинъекционных местных нежелательных явлений (НЯ) при применении подкожных ИФН (высокодозный ИФН-β1a 44 мкг; ПЭГ-ИФН-β1a 125 мкг);

— пациентам с 18 лет с РРС с уровнем EDSS ≤6,5 балла при необходимости применения интерферонотерапии с целью улучшения приверженности инъекционным ПИТРС 1-й линии.

Дивозилимаб

Инновационный препарат дивозилимаб (BCD-132, АО «БИОКАД», Россия) — гуманизированное афукозилированное анти-CD20-АТ 3-го поколения. Благодаря повышенной аффинности к Fc-γ RIII-рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, BCD-132 эффективно индуцирует АТ-зависимую клеточную цитотоксичность (Antibody Depended Cellular Cytotoxicity — ADCC) и АТ-зависимый клеточный фагоцитоз. Другие моноклональные антитела, применяющиеся для лечения РС, не являются афукозилированными и имеют схожую ADCC с ритуксимабом. Проведенные исследования показали, что препарат дивозилимаб обладает значительным превосходством в АТ-зависимой цитотоксичности, а также сравнимой с ритуксимабом комплемент-зависимой цитотоксичностью [11]. Результаты клинического исследования с включением пациентов с РСО доказали гипотезу превосходства дивозиламаба над плацебо и неменьшей эффективности с препаратом сравнения терифлуномид, которые были проверены для первичной конечной точки — «Общее количество T1 Gd+ очагов (per scan), выявленное при выполнении МРТ головного мозга после 24 нед заслепленного применения препаратов». В числе НЯ наиболее часто (более чем у 5% пациентов) регистрировались инфекции дыхательных путей, инфузионные реакции, отклонения в лабораторных и инструментальных данных (снижение количества нейтрофилов, лимфоцитов, лейкоцитов). Отклонения со стороны других органов и систем регистрировались менее чем у 5% пациентов.

Таким образом, дивозилимаб может быть отнесен к высокоэффективным ПИТРС для лечения пациентов с РСО с 18 лет с уровнем EDSS ≤6,5 балла с целью замедления прогрессирования/усиления инвалидизации и уменьшения активности заболевания. После регистрации дивозилимаб может быть рекомендован следующим группам пациентов с РС:

— пациентам с быстропрогрессирующим РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и усиления/прогрессирования инвалидизации, вызванной данными событиями;

— пациентам с РРС с резистентностью к терапии ≥1 ПИТРС 1-й линии;

— пациентам со стойким субоптимальным ответом на терапию ПИТРС (≥2 ПИТРС 1-й линии);

— пациентам с РС с уровнем EDSS ≤6,5 балла при использовании терапии ПИТРС 2-й линии (натализумаб, финголимод, окрелизумаб, алемтузумаб, кладрибин, митоксантрон) в случае наличия высоких рисков нежелательных побочных реакций, угрожающих жизни пациента, или при наличии риска развития тяжелой инвалидизации в условиях продолжения данной терапии ПИТРС (например, пациентам, завершившим 2 полных года терапии натализумабом в связи с высоким риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (индекс антител к вирусу JC >1,5));

— пациентам с РС с уровнем EDSS ≤6,5 балла при использовании терапии ПИТРС 2-й линии (натализумаб, финголимод, окрелизумаб, алемтузумаб, кладрибин, митоксантрон), при условии высокой комплаентности пациента, достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС, при отсутствии оптимального ответа на терапию ПИТРС;

— пациентам с ВПРС с обострениями и уровнем EDSS ≤6,5 балла (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями.

Заключение

Сейчас имеется большой выбор препаратов патогенетического лечения РС. Разработка следующих в классе лекарственных препаратов позволяет модифицировать структуру и механизм действия по сравнению с существующими успешно зарекомендовавшими себя препаратами для лечения РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.