Воспаление является общим патологическим процессом, лежащим в основе заболеваний инфекционной и неинфекционной этиологии, а также одним из главных регуляторных механизмов поддержания гомеостаза, однако в ряде случаев при нарушении регуляции становится хроническим, приобретая повреждающий характер. Механизмы воспаления реализуются посредством развития системной воспалительной реакции, основным инициирующим механизмом которой является поступление в кровоток цитокинов и некоторых других медиаторов воспаления, что приводит к активации систем комплемента и гемостаза, лейкоцитов, нарушениям микроциркуляции и развитию деструктивных изменений в очаге повреждения [1, 2].
Вовлеченность воспаления в патогенез эндогенных психических расстройств подтверждена результатами многих исследователей. Показано, что системный воспалительный ответ при эндогенных психозах ассоциирован с развитием в мозге нейровоспаления, опосредованного преимущественно активацией микроглии [3]. Активированная микроглия синтезирует провоспалительные цитокины и цитотоксические метаболиты, что приводит к дисфункции гематоэнцефалического барьера и делает возможным инфильтрацию мозга периферическими иммунными клетками [4, 5]. Развитие (нейро)воспаления в сочетании с генетической предрасположенностью определяет формирование позитивной и негативной симптоматики при шизофрении, ассоциировано с ухудшением когнитивных функций и нарушением социального функционирования пациентов [6, 7].
В последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что коронавирусная инфекция может приводить к развитию психических расстройств [8]. Во многих работах отмечается, что COVID-19 чаще других острых респираторных заболеваний активирует нейровоспаление [9, 10], связанное с развитием на периферии гипервоспалительной реакции с выбросом большого количества цитокинов, дисфункцией лейкоцитов и нарушением протеолитической системы воспаления, что вызывает активацию глиальных клеток, окислительный стресс, инфильтрацию иммуноцитов и провоспалительных медиаторов в мозг и гибель нейронов [11, 12]. Не исключается также прямое проникновение вируса SARS-CoV-2 в ЦНС [13].
Уникальная роль в развитии воспалительных реакций принадлежит нейтрофильным гранулоцитам. Эти клетки участвуют в репарации тканей и поддержании тканевого гомеостаза, обладают функциональной и фенотипической гетерогенностью и пластичностью. На сегодняшний день известно, что, помимо функций защиты от инфекционных агентов, нейтрофилы играют важную роль в инициации, модуляции, регулировании и разрешении реакций врожденного и приобретенного иммунитета через прямые (путем межклеточного контакта) и опосредованные (через продукцию цитокинов и других биологически активных медиаторов) механизмы при неинфекционной патологии [14, 15].
Современные представления о роли нейтрофилов в иммунопатогенезе широкого спектра различных заболеваний связаны с исследованием лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) — протеолитического фермента, выбрасываемого из активированных нейтрофилов при дегрануляции в очаге повреждения [16]. Связь эластазы с интенсивностью воспалительной реакции наглядно продемонстрирована при различных соматических, а также инфекционных заболеваниях [17], включая COVID-19. Имеются данные, что системная инфекция COVID-19 сопровождается высокоинтенсивной дегрануляцией и нетозом нейтрофилов в ткани легких, печени и других органов, что приводит к гибели и аутолизису этих клеток, с высвобождением большого количества молекул сериновых протеаз, в том числе ЛЭ [18, 19].
Собственными исследованиями показано, что активность ЛЭ отражает активность текущего патологического процесса в мозге при эндогенных психозах, что было неоднократно подтверждено наличием корреляционных связей между остротой клинического состояния пациентов и активностью фермента [20, 21].
Гипотетически коронавирусная инфекция COVID-19 может оказывать влияние на протекание других заболеваний, ассоциированных с воспалением, в частности эндогенных психических расстройств, что послужило основанием для проведения данной работы.
Цель исследования — изучение клинико-иммунологических аспектов потенциального влияния коронавирусной инфекции на течение эндогенных психозов.
Материал и методы
Работа проведена на базе отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ НЦПЗ совместно с лабораторией нейроиммунологии.
В исследование включены 33 пациентки в возрасте от 16 до 48 лет (средний возраст 26,7±10 лет) с депрессивно-бредовыми состояниями, развившимися после перенесенной коронавирусной инфекции. Согласно систематике, традиционно принятой в ФГБНУ НЦПЗ, у 13 (39,4%) пациенток была диагностирована приступообразно-прогредиентная шизофрения (F20.01 по МКБ-10), у 18 (54,5%) — малопрогредиентная шизофрения (F21 по МКБ-10), у 2 (6,1%) — биполярное аффективное расстройство (F31 по МКБ-10). Средняя длительность заболевания составила 5,1±4,8 года.
Пациентки были разделены на две группы: 1-я группа — 15 (45,5%) человек, у которых депрессивно-бредовое состояние развилось через 1—2 мес после перенесенного COVID-19; 2-я группа — 18 (54,5%) человек с подобными же психозами, развившимися в более поздние сроки (от 2 до 6 мес) после COVID-19. Информация о перенесенном заболевании была подтверждена положительным результатом ПЦР-теста на наличие РНК вируса SARS-CoV-2.
Обследование пациенток проведено клинико-психопатологическим и психометрическим методами. Выраженность психопатологических симптомов оценивали по шкале PANSS и шкале Гамильтона (HDRS-21). Больные исследовались в момент поступления в клинику, до начала курса терапии. Помимо общего балла HDRS-21, определялись средние суммарные баллы отдельных пунктов шкалы Гамильтона, условно характеризующих тоскливые (пункты 1, 2, 3), апато-адинамические (пункты 7, 8, 13) и тревожные (пункты 9, 10, 11) проявления в структуре депрессивного состояния.
Забор венозной крови осуществляли в пробирки с K3-ЭДТА. Иммунологическое обследование включало определение активности воспалительных маркеров крови — ЛЭ и α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ). Энзиматическую активность ЛЭ определяли по скорости гидролиза субстрата по методу, предложенному В.Л. Доценко и соавт. [22]. Ингибиторную активность α1-ПИ оценивали по торможению аргинин-эстеразной активности трипсина сывороткой крови (в разведении 1:50) [23].
Всем пациенткам в день поступления в стационар также проводили общий анализ крови. Оценивали абсолютное содержание нейтрофилов и лимфоцитов. С помощью полученных результатов рассчитывали индекс соотношения нейтрофилов к лимфоцитам.
В качестве контроля использовались нормативные значения показателей здоровых, соответствующих пациенткам по возрасту и полу.
Критерии включения: соответствие клинической картины наблюдаемого расстройства диагностическим критериям депрессивно-бредового синдрома в рамках различных эндогенных психических заболеваний (F31.5; F21; F20.01), возраст от 16 до 50 лет; перенесенная коронавирусная инфекция в период от 1 до 6 мес до развития депрессивно-бредового состояния; добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании; адекватные методы контрацепции для женщин детородного возраста.
Критерии невключения: возраст моложе 16 лет и старше 50 лет; наличие в анамнезе признаков зависимости от алкоголя и психоактивных веществ; признаки органического поражения ЦНС; обострение воспалительных и инфекционных заболеваний (за исключением COVID-19), а также вакцинопрофилактика в течение 2 мес до взятия крови.
Проведение исследования соответствует требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и одобрено Локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ.
Статический анализ выполнен с использованием программ IBM SPSS Statistics 26 и Microsoft Excel 2019. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1—Q3). Сравнение групп при нормальном распределении проводилось с помощью t-критерия Стьюдента, а при распределении, отличном от нормального, — с использованием критерия Манна—Уитни (U). Критический уровень значимости был равен p≤0,05.
Результаты
В табл. 1 представлены результаты клинического и психометрического обследования пациентов с депрессивно-бредовыми психозами при госпитализации в клинику ФГБНУ НЦПЗ.
Таблица 1. Клинические и психометрические показатели у пациенток с депрессивно-бредовыми психозами (M±SD)
| Показатель | 1-я группа (n=15) | 2-я группа (n=18) |
| Средний возраст, годы | 26,7±11,4 | 27,8±12,0 |
| Средняя длительность заболевания, годы | 1,4±0,5 | 7,6±5,6* |
| PANSS, общий балл | 83,3±8,4 | 89,7±10,0 |
| HDRS, общий балл | 24±2,6 | 29±5,6* |
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — p<0,05 — статистически значимые различия.
Приведенные данные свидетельствуют, что обследованные группы пациентов не различаются по возрасту (p>0,05), а также схожи по тяжести проявления психопатологической симптоматики (p>0,05), что подтверждается высокими значениями общего среднего балла по шкале PANSS.
Сравнение количественной оценки выраженности депрессивных расстройств по шкале Гамильтона в обследованных группах пациентов выявило статистически значимые различия (p<0,05). Более высокий средний балл по шкале HDRS-21 отмечался у пациенток 2-й группы (29±5,6 балла), что свидетельствовало о преобладании у них тяжелых депрессий (p<0,05). Эта группа также отличалась большей длительностью заболевания (7,6±5,6 года, p<0,05).
Детальное клиническое обследование выявило различия в психопатологической структуре психозов в обследованных группах больных. У пациенток 1-й клинической группы, перенесших коронавирусную инфекцию за 1—2 мес до развития депрессивно-бредового состояния, отмечалось доминирование апато-адинамического аффекта, ангедонии, моторной и идеаторной заторможенности, когнитивных нарушений, а также разнообразных симптомов астении (т.е. проявлений негативной аффективности). Характерной была редкость суицидальных тенденций, слабая степень выраженности тоски и тревоги, суточных колебаний. В то же время отчетливыми были нарушения ночного сна (трудности засыпания) при сонливости в дневное время, нередкими были проявления дисфории, угрюмо-раздражительного настроения с ворчливостью. Бредовые расстройства в данной группе отличались относительно неразвернутым характером, незначительной аффективной насыщенностью с преобладанием конгруентных аффекту форм (самообвинения, дисморфофобического, ипохондрического) у 70% больных. Кластерный анализ HDRS-21 дал следующие результаты: кластер тоски — 1,4 балла, кластер апато-адинамии — 1,9 балла, кластер тревоги — 1,2 балла (см. рисунок).
Сопоставление клинических групп пациенток по отдельным кластерам шкалы HDRS-21 (* — p<0,05).
У пациенток 2-й группы, перенесших коронавирусную инфекцию за 3—6 мес до развития депрессивно-бредового состояния, отмечались преобладание проявлений аффекта тревоги и тоски, нередко с витальным компонентом, слабая выраженность идеомоторного торможения, наличие эпизодов двигательного беспокойства, вплоть до раптоидных, выраженность суицидальных тенденций (т.е. доминировали проявления позитивной аффективности). Имели место как правильные, так и инвертированные суточные колебания симптоматики, выраженные нарушения сна (прерывистость, сокращение длительности), непоследовательность и скачкообразность мышления. У части больных данной группы наблюдались пароксизмальноподобные состояния с невротической симптоматикой, близкие к приступам паники. Бредовые расстройства в данной группе отличались значительной выраженностью, аффективной насыщенностью, полиморфизмом. Преобладали (у 60% больных) неконгруентные аффекту формы (ревность, воздействия, инсценировки, преследования). Кластерный анализ HDRS-21 дал следующие результаты: кластер тоски — 1,8 балла, кластер апато-адинамии — 1,2 балла, кластер тревоги — 1,7 балла (см. рисунок).
В табл. 2 приведены результаты определения воспалительных маркеров — активности ЛЭ и α1-ПИ в крови пациенток в сравнении с нормативными показателями.
Как представлено в табл. 2, обследованные группы пациенток с депрессивно-бредовыми психозами характеризовались активацией воспалительных реакций по сравнению с нормативными значениями. Вместе с тем в каждой группе были выявлены свои отличительные особенности. Так, во 2-й группе, в которой у пациенток психоз развился в сроки, превышающие 2-месячный период после заболевания COVID-19, выявлено повышение в крови активности как ЛЭ (p<0,05), так и ее ингибитора α1-ПИ (p<0,001). Повышение активности острофазных белков, представителем которых является α1-ПИ, а также протеолитического фермента ЛЭ, отражающего повышение дегрануляционной активности нейтрофилов, характеризует «типичное» воспаление, направленное на восстановление нарушенного гомеостаза, и согласуется с результатами наших предыдущих исследований [20, 21]. Наблюдаемое повышение активности α1-ПИ может отражать острофазный ответ, обусловленный перенесенной инфекцией COVID-19, что подтверждается данными литературы, свидетельствующими о связи между концентрацией протеиназного ингибитора и интерлейкина-6, являющегося основным индуктором синтеза острофазных белков в печени [24].
Таблица 2. Иммунологические показатели крови у пациенток с депрессивно-бредовыми психозами и здоровых доноров (Me [Q1—Q3])
| Показатель | 1-я группа (n=15) | 2-я группа (n=18) | Нормативные показатели (n=15) |
| Активность ЛЭ, нмоль/мин·л | 196 [172—209,4] | 254,8* [238,0—271,0] pконтр = 0,001 | 200,4 [192,0—203,0] |
| Активность α1-ПИ, ИЕ/мл | 40,9 [37,0—48,6] pконтр<0,001 | 43,0* [35,6—49,7] pконтр<0,001 | 32,6 [30,2—35,0] |
Примечание. * — p≤0,001 — статистически значимые различия.
Вместе с тем у пациенток 1-й группы, у которых развитие психоза наблюдалось в более короткий интервал времени (1—2 мес) после перенесенной коронавирусной инфекции, выявлено лишь повышение активности α1-ПИ по сравнению с нормативными значениями (p<0,001); медиана активности ЛЭ не отличалась от контроля (p>0,05) и была существенно ниже соответствующих значений во 2-й группе (p<0,001).
Полученные результаты позволили предположить, что низкая активность ЛЭ у пациенток 1-й группы, нехарактерная для «типичного» воспаления, может быть обусловлена либо недостаточностью функциональной активности циркулирующих нейтрофилов, обусловленной предыдущим острым инфекционным процессом, либо снижением их количества за счет проникновения в ткань мозга через поврежденный ГЭБ.
Для решения этого вопроса было проанализировано абсолютное содержание нейтрофилов и лимфоцитов, а также их соотношение (нейтрофильно-лимфоцитарный индекс), рассматриваемое многими авторами в качестве показателя, характеризующего тяжесть заболевания при как инфекционной, так и неинфекционной патологии [25]. Полученные результаты приведены в табл. 3.
Таблица 3. Количество нейтрофилов, лимфоцитов и нейтрофильно-лимфоцитарный индекс у пациенток с депрессивно-бредовыми психозами (M±SD)
| Показатель | 1-я группа (n=15) | 2-я группа (n=18) | Норма |
| Нейтрофилы, ·109/л | 2,6±0,9 pконтp =0,04 | 4,2±1,7* | 2,0—5,8 |
| Лимфоциты, ·109/л | 2,1±0,6 | 1,7±0,4* | 1,2—3,0 |
| Отношение нейтрофилы/лимфоциты | 1,4±0,8 pконтp =0,002 | 2,6±1,4* pконтp =0,05 | 1,7—1,9 |
Из представленных данных видно, что пациентки 1-й группы, у которых развитие психоза наблюдалось через 1—2 мес после перенесенного COVID-19, отличаются статистически значимым снижением нейтрофильно-лимфоцитарного индекса по сравнению с контролем (p<0,05) и 2-й группой (p<0,05) за счет снижения количества нейтрофилов (p<0,05 и p<0,05 соответственно). Напротив, пациентки 2-й группы с психозом, развившимся в сроки, превышающие 2-месячный период после заболевания COVID-19, характеризуются повышением этого индекса (p=0,05) за счет относительного увеличения количества нейтрофилов. Вероятно, увеличение длительности постинфекционного периода сопровождается восстановлением пула циркулирующих нейтрофилов.
Обсуждение
Наиболее вероятной причиной наблюдаемой низкой активности ЛЭ у пациенток 1-й группы является не функциональное истощение пула нейтрофилов вследствие предшествующего психозу инфекционного процесса, связанное с их длительной активацией, а проникновение нейтрофилов в ткань мозга через поврежденный ГЭБ.
Это предположение поддерживается данными литературы, свидетельствующими о роли нейтрофилов при таких заболеваниях, как рассеянный склероз и болезнь Альцгеймера (БА), связанных с нейровоспалением [26]. Показано, что нейтрофилы крови мигрируют в паренхиму мозга через ГЭБ, приобретают токсический фенотип и продуцируют нейротоксические молекулы, способствующие нарушению функций мозга [27]. Исследователями также продемонстрировано более высокое количество нейтрофилов в кровеносных сосудах и паренхиме головного мозга пациентов с БА по сравнению с контрольной группой [28].
В настоящее время роль ЛЭ в развитии системного воспаления достаточно хорошо документирована [16, 17]. Однако воспалительная роль этого белка в ЦНС практически не изучена. Отдельные исследования свидетельствуют об экспрессии ЛЭ в ЦНС при инфекционных заболеваниях ЦНС [29]. Экспрессия нейтрофильной эластазы продемонстрирована в клетках микроглии [30]. Опубликованы данные о том, что ЛЭ может быть вовлечена в патологические нарушения, связанные с черепно-мозговой травмой, оптическим нейромиелитом и ишемическим инсультом [31], способствуя повреждению головного мозга.
Можно предположить, что клинические различия в наблюдаемой депрессивной и бредовой симптоматике обследованных групп пациенток также могут быть связаны с токсическим влиянием периферических нейтрофилов и их протеаз на функционирование мозга.
Таким образом, совокупность полученных результатов свидетельствует, что эндогенный психоз, развившийся в более поздние сроки после перенесенной коронавирусной инфекции, сопряжен с «типичной» воспалительной реакцией с повышением активности острофазных белков и дегрануляционной активности нейтрофилов, что ассоциировано с развитием у пациентов депрессивно-бредовых состояний с доминированием проявлений позитивной аффективности (тревоги, тоски) и развернутым характером бредовых расстройств. По уровню изученных воспалительных медиаторов полученный иммунный профиль не отличается от такового, выявленного ранее на других выборках пациентов с эндогенными психозами [20, 21].
Напротив, развитие эндогенного психоза на протяжении первых 2 мес после перенесенного COVID-19 характеризуется спектром воспалительных биомаркеров со снижением количества нейтрофилов и низкой активностью ЛЭ, что отличает его от такового при «типичном» воспалении. Этот иммунологический профиль ассоциирован с преобладанием в структуре депрессивно-бредовых состояний проявлений негативной аффективности (апатия, астения, адинамия) и относительно неразвернутым характером бредовых расстройств. Выявленные клинико-биологические корреляты, предположительно, свидетельствуют о модулирующем влиянии перенесенной коронавирусной инфекции на нейровоспаление и структуру эндогенного психоза.
Заключение
Результаты исследования продемонстрировали модулирующее влияние COVID-19 на проявление психопатологической симптоматики при эндогенных психозах, что, вероятно, опосредуется общим патофизиологическим процессом воспаления в патогенезе как инфекционного, так и эндогенного психического заболевания. Предшествующий психозу инфекционный процесс способствует нарушению соотношения воспалительных медиаторов — ЛЭ и α1-ПИ, характерному для «типичного» воспаления, и снижению количества циркулирующих нейтрофилов. Выявленные в исследовании клинико-биологические связи между особенностями депрессивной и бредовой симптоматики у пациентов с эндогенными психозами и специфической картиной воспалительных биомаркеров позволяют поставить вопрос о потенциальной роли нейтрофилов и ЛЭ в нейровоспалении при эндогенных психических заболеваниях. Кроме того, в прикладном аспекте полученные данные могут способствовать разработке новых подходов для решения вопросов терапии и прогноза эндогенных психозов, развившихся после заболевания COVID-19, связанных, в частности, с использованием иммунотропных препаратов.
Исследование выполнено при поддержке гранта РНФ №21-18-00129.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.