Депрессия является расстройством, ассоциированным с высоким риском суицида. По данным метаанализа эпидемиологических исследований, более 30% пациентов с депрессией совершают хотя бы одну суицидальную попытку в течение жизни [1]. Суицидальность представляет собой сложный феномен, возникновение которого, как предполагается, обусловлено комплексным взаимодействием клинических, средовых и биологических факторов, немаловажную роль среди которых играют генетические особенности [2]. Согласно данным семейных и близнецовых исследований, суицидальность агрегируется в семьях, при этом наследуемость суицидальной попытки оценивается от 17 до 55% [3].

Генетические факторы риска развития суицидального поведения были продемонстрированы и в ходе крупных полногеномных ассоциативных исследований [4]. При этом суицидальность в таких исследованиях оценивалась вне рамок какой-то одной нозологии. Считается, что генетическая основа суицидальности, являющейся транснозологическим феноменом, лишь частично перекрывается с конкретными психическими расстройствами. Вместе с тем в крупнейшем на сегодняшний день полногеномном исследовании факта наличия суицидальных попыток показано, что наиболее тесно ассоциированным с суицидом на генетическом уровне расстройством является депрессия (но не биполярное аффективное расстройство (БАР) или шизофрения) [5].

В рутинной психиатрической практике для предварительной оценки наличия наследственной предрасположенности к развитию патологии используется понятие семейная отягощенность (СО) — факт наличия в семье пациента кровных родственников с этим расстройством. Хотя СО и является более широким понятием, включающим также и общие средовые параметры в семьях, генетические факторы играют в ней важнейшую роль. Известно, что риск развития депрессии возрастает почти в 3 раза при наличии как СО депрессией [6], так и СО БАР [7]. Тесную связь депрессии и БАР на генетическом уровне иллюстрируют также данные полногеномных исследований [8]. Таким образом, именно СО расстройствами настроения в целом является фактором, более полно на клиническом уровне отражающим генетическую предрасположенность к развитию депрессии.

Имеются данные о том, что наличие СО расстройствами настроения, помимо увеличения риска развития депрессии, может также повлиять и на особенности ее течения: возраст манифеста, длительность эпизодов обострения и более слабый ответ на терапию антидепрессантами [9]. Кроме того, СО расстройствами настроения может также увеличивать риск развития суицидального поведения [10]. Генетические факторы могут не только прямо влиять на риск развития суицидальности, но и согласно концепции взаимодействия «геном—среда (GxE interaction)» изменять выраженность влияния средовых факторов, ассоциированных с данным феноменом.

Важнейшим средовым фактором, ассоциированным с увеличением суицидального риска, является неблагоприятный детский опыт (НДО). В данное понятие входят пережитые ситуации, связанные с сильным стрессом у ребенка: различные виды насилия, пренебрежение потребностями ребенка, травматичные события в семье и окружении, свидетелем которых мог быть ребенок [11]. Было показано, что наличие НДО у пациентов с депрессией в 3 раза повышает риск совершения суицидальной попытки [12].

Таким образом, опираясь на парадигму взаимодействия «геном—среда», можно предположить, что наличие у пациента с депрессией комплекса генетических факторов, клинически выявляемых как СО расстройствами настроения, может повлиять на связь НДО и суицидальности. Однако вопрос взаимодействия СО расстройствами настроения, НДО и суицидальности все еще изучен слабо.

Выявлено влияние СО расстройствами настроения на ассоциацию суицидальности и близкого к понятию НДО феномена детской травмы. Однако детская травма считается более узким понятием, отражающим лишь одно из возможных последствий НДО [13]. Таким образом, вопрос о влиянии СО расстройствами настроения на ассоциацию с суицидальностью именно НДО, включающего в себя не только различные виды насилия и пренебрежения, но и неблагоприятные семейные и иные факторы окружающей среды, остается открытым.

Целью исследования — изучение влияния СО расстройствами настроения на связь НДО и суицидальности у пациентов с депрессией.

Материал и методы

Кросс-секционное исследование является частью мультицентрового проекта «Разработка системы полигенных шкал риска развития депрессии на основе полногеномного исследования с клинической валидацией», проводимого в рамках работы Российского национального консорциума по психиатрической генетике (РНКПГ, https://rncpg.org). Набор пациентов в исследование проводился в 2019—2021 гг. в центрах: ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России (Санкт-Петербург), ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва), ФГБНУ НЦПЗ (Москва), ФГБНУ «ИБГ УФИЦ» РАН (Уфа), ФГБОУ ВО «РГМУ» (Ростов-на-Дону). Данное исследование было одобрено Независимым этическим комитетом при НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева в 2019 г. Все участники дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: амбулаторные и стационарные пациенты старше 18 лет, соответствующие диагностическим критериям МКБ-10 «F32. Депрессивный эпизод» либо «F33. Рекуррентное депрессивное расстройство», находящиеся в стадии обострения или ремиссии.

Критерии невключения: наличие диагноза БАР, а также диагноза, соответствующего критериям МКБ-10 в рубриках F00—09 и F20—29, ВИЧ-положительный статус, судорожный синдром в анамнезе или тяжелые заболевания в фазе обострения, включая сердечно-сосудистые, неврологические, эндокринные, гематологические заболевания, заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, заболевания щитовидной железы в стадии декомпенсации, а также отказ пациента от дальнейшего участия.

В ходе клинического интервью были собраны стандартные социодемографические данные, данные о возрасте манифеста депрессивного расстройства и наличии в прошлом суицидальных попыток. Наличие СО расстройствами настроения оценивалось на основании наличия у пациента кровных родственников с диагнозами рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) или БАР вне зависимости от степени родства. Выраженность суицидальных идей и суицидального поведения в течение жизни оценивалась при помощи Колумбийской шкалы оценки тяжести суицида (Columbia Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) [14]. C-SSRS является структурированным интервью, позволяющим оценить выраженность суицидальных идей и поведения как в настоящее время (за последний месяц), так и в наиболее суицидоопасный период в течение жизни. Так как в исследование включались пациенты в стадии как обострения, так и ремиссии, в ходе данной работы использовались только подшкалы выраженности суицидальных идей и суицидального поведения в течение жизни.

Финальная выборка составила 200 пациентов с диагнозами «F32. Депрессивный эпизод» (ДЭ) (41%; n=82) и «F33. Рекуррентное депрессивное расстройство» (59%; n=118). Средний возраст участников исследования 36,21 (15,09) года. Женщины составили 64% (n=118) выборки. О совершенной в прошлом суицидальной попытке сообщили 20% (n=40) пациентов. О наличии СО расстройствами настроения — 28% (n=56). Наличие неблагоприятного детского опыта при бинарном способе оценки результатов ACE-IQ отмечалось у 85% (n=170) выборки, а при частотном способе оценки — у 50% (n=170).

Наличие НДО оценивалось при помощи русскоязычной версии Международного опросника неблагоприятного детского опыта (Adverse Childhood Experience — International Questionnaire) [11]. Данный самоопросник был разработан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и является одним из наиболее распространенных способов ретроспективной оценки пережитого в детстве травматичного опыта. Русская версия опросника была впервые адаптирована и валидизирована Е.А. Катан и соавт. [15]. Оригинальная версия опросника оценивает следующие категории НДО: «Физическое насилие», «Эмоциональное насилие», «Сексуальное насилие», «Насилие по отношению к домочадцам (Домашнее насилие)», «Эмоциональное пренебрежение», «Физическое пренебрежение», «Буллинг», «Насилие в окружении», «Коллективное насилие», «Проживание с людьми, злоупотребляющими психоактивным веществами», «Проживание с людьми, побывавшими в местах лишения свободы», «Проживание с людьми, имевшими психические расстройства», «Лишение (развод или смерть) родителей». Стоит отметить, что авторы русскоязычной версии в ходе валидизации показали, что некоторые вопросы (один вопрос из рубрики «Физическое пренебрежение», один вопрос из рубрики «Насилие в окружении», один вопрос из рубрики «Сексуальное насилие», а также все вопросы из рубрики «Коллективное насилие») имели низкие коэффициенты факторной нагрузки, в связи с чем были исключены авторами из финальной русскоязычной версии ACE-IQ.

Согласно руководству ВОЗ, наличие того или иного вида НДО может оцениваться двумя способами [11]. Первый вариант, названный в руководстве «бинарным» (binary), предполагает менее жесткие критерии, т.е. НДО считается имевшим место, если участник сталкивался с ним хотя бы 1 раз в жизни. Второй вариант, названный в руководстве «частотным» (frequency), предполагает более жесткие критерии, т.е. учитывается только тот неблагоприятный опыт, с которым испытуемый сталкивался много раз. В ходе данной работы мы использовали оба варианта оценки наличия того или иного вида НДО и формирования соответствующих бинарных категориальных переменных. В связи с отсутствием ряда вопросов в валидизированной русскоязычной версии шкалы не анализировался параметр «Коллективное насилие», а анализ параметров «Физическое пренебрежение», «Насилие в окружении» и «Сексуальное насилие» проводился без учета исключенных из русскоязычной версии вопросов.

При проверке по критерию Колмогорова—Смирнова распределение количественных переменных исследования не соответствовало нормальному распределению, в связи с чем в ходе анализа применялись непараметрические методы. Межгрупповые сравнения были проведены при помощи непараметрических критериев — критерия Манна—Уитни для количественных переменных и критерия χ² Пирсона для качественных и категориальных переменных. При проведении множественных сравнений применялась поправка Бонферрони. В качестве критического уровня значимости выбрано значение 0,05. В ходе работы также упоминаются результаты с уровнем значимости p<0,1. Общая линейная модель (ОЛМ) применялась для оценки влияния факторов СО расстройствами настроения и наличия того или иного вида НДО на количественные зависимые переменные с учетом пола и возраста. Для дихотомических признаков применялась бинарная логистическая регрессия с факторами СО расстройствами настроения и НДО с учетом пола и возраста. Результаты представлены в формате среднее значение (стандартное отклонение).

Результаты

В ходе первого этапа анализа было обнаружено, что пациенты с СО расстройствами настроения значимо не отличаются от пациентов без таковой по возрасту, половому соотношению, возрасту начала заболевания и частотам диагнозов (ДЭ или РДР). Кроме того, процент пациентов, совершивших хотя бы одну суицидальную попытку, а также баллы по подшкалам суицидальных идей и суицидального поведения в анамнезе C-SSRS значимо не различались между группами (см. таблицу). Различий в частотах наличия остальных видов перенесенного НДО как при бинарном, так и частотном способе оценки результатов ACE-IQ между пациентами с СО расстройствами настроения и без таковой также обнаружено не было, за исключением фактора «Проживание с родственником, страдающим психическим расстройством», который закономерно встречался чаще у пациентов с СО расстройствами настроения (56,3% против 11,9%, p<0,001, χ²=37,828).

Сравнение групп по баллам C-SSRS и доле участников, совершивших суицидальную попытку

Для оценки влияния СО расстройствами настроения и различных видов НДО на риск совершения суицидальной попытки была проведена логистическая регрессия с коррекцией на пол и возраст. Применение данного метода не продемонстрировало значимой ассоциации с риском совершения суицидальной попытки с СО расстройствами настроения и наличия НДО, определяемого по более мягким критериям бинарного способа, за исключением буллинга, который даже при этом способе оценки был значимо ассоциирован с увеличением риска совершения суицидальной попытки (p=0,003, ОШ=4,257, ДИ 95% [1,614—11,225]). При этом частый буллинг, выделенный на основании более жестких критериев частотного способа оценки, не являлся фактором, значимо ассоциированным с риском совершения суицидальной попытки.

Наличие некоторых других видов НДО, определяемых на основании более жестких критериев частотного способа оценки, было значимо ассоциировано с изменением риска совершения суицидальной попытки, причем направленность этого изменения различна в зависимости от наличия или отсутствия СО расстройствами настроения. Так, было показано, что перенесенное в детстве эмоциональное пренебрежение ассоциировано со значимым увеличением риска совершения суицидальной попытки (p=0,001, ОШ=4,428, ДИ 95% [1,797—10,911]), однако при наличии СО расстройствами настроения оно ассоциировано, наоборот, со снижением риска суицидальной попытки (p=0,03, ОШ=0,128, ДИ 95% [0,018—0,893]). Кроме того, наличие хотя бы одного вида НДО также является фактором, ассоциированным (на уровне тенденции) с увеличением риска совершения суицидальной попытки (p=0,077, ОШ=2,361, ДИ 95% [0,910—6,125]). Аналогичным образом комбинация этого фактора с СО расстройствами настроения приводит, наоборот, к значимому снижению риска (p=0,034, ОШ=0,142, ДИ 95% [0,023—0,865]). Значимого влияния факторов пола и возраста в данных моделях обнаружено не было.

При помощи метода ОЛМ была проведена оценка влияния СО расстройствами настроения и НДО на баллы по подшкалам суицидальных идей и суицидального поведения в анамнезе C-SSRS. Для коррекции на пол и возраст данные факторы были также включены в модели. Было обнаружено, что значимое влияние НДО, определяемого по более мягкому бинарному способу оценки, отмечалось только для буллинга. Данный вид НДО влияет на выраженность как суицидальных идей (p=0,029), так и суицидального поведения (p=0,026). При этом частый буллинг, определяемый по более жесткому частотному способу оценки, не являлся фактором, значимо влияющим на данные параметры.

Оказалось, что на выраженность суицидальных идей в анамнезе влияет перенесенное эмоциональное пренебрежение при частотном способе оценки (скорр. R-квадрат =0,114, p=0,014), а также (на уровне тенденции) его комбинация с СО расстройствами настроения (p=0,092). При этом при анализе оцененных маргинальных средних было обнаружено, что при наличии СО расстройствами настроения может уменьшаться влияние перенесенного эмоционального пренебрежения на интенсивность суицидальных идей. Так, оцененные маргинальные средние баллы по этой подшкале C-SSRS у пациентов, перенесших эмоциональное пренебрежение, с СО расстройствами настроения составляют 1,621±0,514 (ДИ 95% [0,606—2,635]), а у пациентов без СО — 2,766±0,301 (ДИ 95% [2,171—3,361]) (рис. 1, а).

Рис. 1. Результаты ОЛМ для баллов по C-SSRS — Суицидальные идеи в анамнезе.

а — с факторами СО расстройствами настроения и эмоционального пренебрежения; б — с факторами СО расстройствами настроения и наличия домашнего насилия.

Также СО расстройствами настроения влияет на выраженность суицидальных идей в анамнезе (скорр. R-квадрат=0,064, p=0,082), а также ее комбинация с имевшим место домашним насилием по отношению к домочадцам при частотном способе оценки (p=0,045). Аналогичным образом при наличии СО расстройствами настроения может уменьшаться влияние перенесенного домашнего насилия на выраженность суицидальных идей. Оцененные маргинальные средние баллы по данной подшкале C-SSRS составляют у пациентов, перенесших домашнее насилие, с СО расстройствами настроения — 1,006±0,505 (ДИ 95% [0,01—2,002]), у пациентов без СО — 2,353±0,307 (ДИ 95% [1,747—2,958]) (рис. 1, б).

При помощи ОЛМ также было показано, что СО расстройствами настроения влияет на выраженность суицидального поведения (скорр. R-квадрат=0,085, p=0,053) и ее комбинация с перенесенным эмоциональным пренебрежением при использовании частотного способа оценки (p=0,018). При этом наличие СО расстройствами настроения также может уменьшать влияние данного вида НДО на выраженность суицидального поведения. Оцененные маргинальные средние для пациентов с СО, перенесших эмоциональное пренебрежение, составили 0,421±0,383 (ДИ 95% [–0,335—1,176]), а у пациентов без СО — 1,556±0,224 (ДИ 95% [1,113—1,999]) (рис. 2, а).

Рис. 2. Результаты ОЛМ для баллов по C-SSRS — Суицидальное поведение в анамнезе.

а — с факторами СО расстройствами настроения и эмоционального пренебрежения; б — с факторами СО расстройствами настроения и эмоционального насилия.

Кроме того, на выраженность суицидального поведения повлияла СО расстройствами настроения (скорр. R-квадрат=0,036, p=0,043) и ее комбинация с перенесенным эмоциональным насилием при использовании частотного способа оценки (p=0,044). Данный вид НДО также, вероятно, оказывает меньшее влияние на выраженность суицидального поведения при наличии СО расстройствами настроения. Оцененные маргинальные средние для пациентов с СО, перенесших эмоциональное насилие, составили 0,158±0,446 (ДИ 95% [–0,724—1,039]), а у пациентов без СО — 1,346±0,267 (ДИ 95% [0,820—1,873]) (рис. 2, б).

Обсуждение

В данной работе была проведена оценка выраженности суицидальных идей и суицидального поведения у пациентов с депрессией в зависимости от СО расстройствами настроения и наличия НДО, оцененного по шкале ACE-IQ. Ниже сформулированы следующие результаты: 1) наличие СО расстройствами настроения у пациентов с депрессией уменьшает ассоциацию НДО с риском совершения суицидальной попытки и выраженностью суицидальных идей и поведения; 2) такие виды НДО, как эмоциональное пренебрежение, эмоциональное и домашнее насилие, оказались факторами, влияние которых на суицидальные идеи и суицидальное поведение в большей степени зависит от наличия или отсутствия СО расстройствами настроения; 3) значимое влияние на суицидальность было обнаружено для таких видов НДО, как эмоциональное пренебрежение, эмоциональное и домашнее насилие, определяемое при помощи более жестких критериев частотного способа оценки, в то время как буллинг являлся значимым фактором только при бинарном способе оценки; 4) наличие СО расстройствами настроения не ассоциировано с изменением уровня риска совершения суицидальной попытки, развития суицидальных идей и поведения, а также с риском наличия НДО.

Влияние СО расстройствами настроения на связь НДО и суицидальности на сегодняшний день практически не исследовано. По нашим данным, эта работа является первым исследованием о влиянии СО расстройствами настроения на ассоциацию НДО и суицидальности в российской популяции пациентов с депрессией.

Имеются данные об увеличении риска развития суицидального поведения при наличии НДО и СО любыми психическими расстройствами, однако взаимодействие этих двух факторов не являлось значимым [12]. Также в некоторых исследованиях был продемонстрирован аддитивный эффект СО суицидом и НДО на риск совершения суицидальной попытки [16, 17].

Полученные результаты продемонстрировали достоверное влияние СО расстройствами настроения на ассоциацию детской травмы и суицидальности. Было обнаружено, что при наличии СО расстройствами настроения вклад НДО в увеличение суицидального риска существенно снижался. Можно предположить, что нейробиологические особенности, определяемые совокупностью генетических факторов, входящих в СО расстройствами настроения, могут влиять на механизмы, связывающие НДО и суицидальность. Так, было показано, что увеличение суицидального риска при наличии НДО происходит только при наличии определенных генетических полиморфизмов, в частности полиморфизмов генов серотониновой [18] и дофаминовой [19] систем, а также генов компонентов гипоталамо-гипофизарно-гонадотропной оси [20].

Данные системы играют важную роль как в патогенезе депрессии [21], так и в механизмах, обусловливающих реакцию на перенесенный в детские годы стресс посредством функциональных [22] и эпигенетических изменений [23].

Примечательно, что в нашем исследовании именно влияние эмоционального пренебрежения на суицидальность (как на суицидальные идеи, так и на поведение и риск совершения суицидальной попытки) в большей степени зависело от СО расстройствами настроения. Имеются данные о том, что НДО, связанный с эмоциональными переживаниями (эмоциональное насилие и пренебрежение), именно у пациентов с депрессией в большей степени ассоциирован с суицидальностью [24, 25].

Можно предположить, что генетические факторы, входящие в СО расстройствами настроения, в большей степени влияют на процессы, связанные именно с обработкой травматичных эмоциональных переживаний на фоне эмоционального насилия, пренебрежения или насилия по отношению к домочадцам. Вместе с тем в литературе имеются также данные, свидетельствующие о том, что другие виды НДО, связанные с прямым физическим контактом (физическое и сексуальное насилие), могут в большей степени влиять на развитие суицидальности [26]. В нашем исследовании по оценке влияния СО расстройствами настроения на связь детской травмы при оценке по Опроснику детской травмы (Childhood Trauma Questionnaire, CTQ) и суицидальности именно физическое насилие оказалось фактором, в наибольшей степени «зависящим» от СО [27]. Вероятно, различные результаты могут быть обусловлены различиями в структуре и оценке вопросов в ACE-IQ и CTQ, однако при помощи обоих инструментов было показано, что в целом НДО и детская травма значимо меньше влияют на суицидальность у пациентов с СО расстройствами настроения.

Примечательно, что влияние таких видов НДО, как эмоциональное пренебрежение, эмоциональное и домашнее насилие, оказывалось значимым только при частотном способе оценки, т.е. если пациент сталкивался с ними многократно. Вместе с тем значимое влияние буллинга отмечалось только при бинарном способе его оценки, т.е. если пациент хотя бы единожды с ним сталкивался. Можно предположить, что буллинг, в отличие от других видов НДО, является более травматичным опытом в отношении риска суицидальности, и разделение на тех, кто не сталкивался с ним вообще, и тех, кто сталкивался с ним хотя бы 1 раз, является более оправданным методом категоризации, чем разделение на тех, кто подвергался буллингу много раз, и всех остальных.

Настоящее исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, данные о СО расстройствами настроения были собраны от самих пациентов и без участия их родственников, что могло повлиять на объективность. Во-вторых, отсутствие некоторых вопросов в русскоязычной версии опросника ACE-IQ, опубликованной Е.А. Катан и соавт. [15], могло привести к увеличению количества ложноотрицательных результатов анализа категорий ACE-IQ, что могло несколько снизить специфичность метода. В-третьих, различия в аффективном состоянии и выраженности актуальной на момент исследования симптоматики у пациентов с депрессией могли повлиять на субъективное восприятие пережитого детского психотравмирующего опыта, что могло привести к снижению объективности сообщаемых данных.

Преимуществом данного исследования является набор пациентов в 4 разных регионах Российской Федерации, что позволило преодолеть возможные географические и культурологические особенности и получить более объективную характеристику исследуемой популяции.

Заключение

Полученные нами результаты показали, что при наличии СО расстройствами настроения роль НДО, особенно связанного с травматичными эмоциональными переживаниями, в развитии суицидальности снижается. Вероятно, развитие суицидальности у пациентов с депрессией, имеющих СО расстройствами настроения, в большей степени связано с механизмами, не связанными с ответом на НДО. Более детальное изучение процессов, лежащих в основе взаимодействия СО расстройствами настроения, НДО и суицидальности, позволит лучше понять механизмы развития депрессии и суицида для разработки специфических профилактических программ, снижения риска суицида и повышения качества оказания медицинской помощи пациентам с депрессией.

Исследование поддержано грантом РНФ №20-15-00132.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.