Клинические и патофизиологические особенности церебрального инсульта у пациентов с COVID-19

Несмотря на то что новая коронавирусная инфекция (COVID-19) чаще всего вызывает тяжелый острый респираторный синдром, ее проявления не ограничиваются легочными симптомами. Исследователи сообщают о широком спектре проявлений заболевания: от практически бессимптомного течения до повреждений почечных канальцев, нарушений работы сердца и неврологических симптомов, которые включают головную боль, головокружение, поражение черепных нервов (аносмия), спутанность сознания, инсульт и энцефалопатию. Подобная симптоматика при COVID-19 может возникать самостоятельно или сопровождать респираторные симптомы [1, 2]. Неврологические нарушения выявляются у 31—42% пациентов с COVID-19 [3—5], при этом инсульт является одним из распространенных осложнений COVID-19 и представляет собой независимый фактор риска неблагоприятного прогноза [6].

Хотя причинно-следственная связь между COVID-19 и инсультом не установлена окончательно, в нескольких публикациях представлены доказательства ее наличия. Во-первых, существует связь между COVID-19 и инсультом независимо от контроля и лечения прочих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [7]. В исследовании, в котором приняли участие 17 799 госпитализированных пациентов с COVID-19, общий риск инсульта составлял 0,9%, при этом ишемический инсульт (ИИ) развился в 79% случаев, геморрагический инсульт (ГИ) — в 17%, а в 4% наблюдался тромбоз церебральных вен [8]. Другие метаанализы сообщают о более высоком уровне заболеваемости инсультом у пациентов с COVID-19 — 1,1—1,6% [9, 10], что составляет более 0,6—0,8% случаев инсульта среди популяции в целом [11]. Риск развития инсульта при инфицировании SARS-CoV-2 в 7,6 раза выше, чем при вирусе гриппа [12]. Наконец, инсульт является независимым предиктором тяжести течения и летальности при COVID-19 [13].

Цель работы — изучение современной литературы о клинических и патофизиологических особенностях инсульта на фоне COVID-19.

Поиск данных проводился в электронных базах Medline (PubMed) и eLibrary, опубликованных с 2019 по 2022 г. Ключевыми словами для поиска на русском языке были «COVID-19», «новая коронавирусная инфекция», «инсульт», на английском языке: (COVID-19 OR SARS-CoV-2 OR Coronavirus) AND (Stroke OR Cerebrovascular diseases OR Neurological complications). Оценка приемлемости источников осуществлялась в несколько этапов: просмотр заголовков, аннотаций и полнотекстовых статей. Кроме того, осуществлялся дополнительный поиск источников литературы из подобранных документов. Публикации отдельных наблюдений, исследования на животных, а также статьи, в которых дублировались результаты исследований, были исключены из анализа.

Показано, что большая часть пациентов, у которых развился инсульт на фоне COVID-19, — мужчины (62%), средний возраст которых составлял 63 года [14]. Важно отметить, что в большинстве случаев у пациентов имелось значительное количество факторов риска ССЗ (в частности, артериальная гипертензия и сахарный диабет [14—16]), следовательно, в этой группе пациентов COVID-19 может просто представлять собой скорее дополнительный триггер, чем независимую причину инсульта [12]. Как правило, у пациентов сначала развивались основные симптомы COVID-19, включая респираторный синдром и лихорадку, инсульт же возникал только через 10 дней [14].

Также наблюдались случаи развития инсульта в молодом возрасте (<50 лет) [17], эта группа пациентов имела отличительные клинические характеристики: отсутствие или минимальная представленность факторов риска и сопутствующих заболеваний; возникновение инсульта преимущественно до появления симптомов COVID-19; часто развитие окклюзии крупных сосудов. В настоящее время предполагается, что в данной когорте пациентов COVID-19 может играть важную роль в возникновении инсульта [16, 17].

Пациенты с COVID-19 оказались особенно предрасположенными к: окклюзии крупных сосудов (включая внутреннюю сонную артерию, M1 и M2 сегменты средней мозговой артерии (СМА) и основную артерию); наличию нескольких очагов поражения; поражению других сосудов, в которых вне пандемии окклюзия возникает крайне редко [15, 18—21], например окклюзия околомозолистой артерии [15] или наличие множественных очаговых стенозов в V4 сегменте позвоночной артерии [19]. У пациентов обычно развивается тяжелый неврологический дефицит (медиана по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS) от 19 до 21), примерно в ¹/₄ случаев имелись проявления системного тромбоза, включая венозный тромбоз, тромбоэмболию селезенки и легочных сосудов [14, 15, 21]. В целом выявлены более 40% пациентов с криптогенным инсультом, часто — кардиоэмболического ИИ. О поражении мелких сосудов сообщалось редко [14, 20].

В популяции российских пациентов с инсультом на фоне COVID-19 тяжесть заболевания по шкале NIHSS составила 13,16±8,80 [22].

У пациентов с ИИ с COVID-19 в 60—65% случаев вовлекаются крупные сосуды [17, 23]. Часто наблюдается наличие множественных очагов поражения (26%), в то время как окклюзия мелких сосудов — значительно реже (9%) [14]. ИИ в вертебрально-базилярной системе (ВБС) также обнаруживался достаточно часто — у 35% пациентов [19]. Частые случаи инсульта в ВБС подтверждаются и другими авторами [18, 24].

Лабораторные признаки инсульта включают коагулопатию (повышенный уровень фибриногена и D-димера), высокую частоту нарушений функции печени и почек, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) [15, 18]. Антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипин и анти-β2-гликопротеиновые антитела) выявлялись в значительной части случаев [13].

В недавнем исследовании было показано, что функциональный прогноз у пациентов с инсультом на фоне COVID-19 был неблагоприятным более чем в 70% случаев [19], также другими исследователями была зарегистрирована высокая смертность [14, 15]. Важно отметить, что исход инсульта, связанного с COVID-19, был значительно хуже, чем в случаях инсульта, не связанного с COVID-19, что было показано в 2 различных исследованиях, выполненных в Италии и США [25, 26]. Смертность была особенно высока в случаях инсульта, развившегося в связи с тяжелым острым респираторным синдромом, требующим госпитализации в ОРИТ [15]. При инсульте, ассоциированном с новой коронавирусной инфекцией, некоторые из предикторов неблагоприятного исхода соответствовали таковым при инсульте, не связанном с COVID-19, например пожилой возраст, высокие показатели NIHSS при поступлении, высокие уровни глюкозы и креатинина при поступлении. В то же время другие предикторы оказались более высокоспецифичными для пациентов с COVID-19 (например, тромбоцитопения, лимфоцитопения, повышенные уровни D-димера и ЛДГ) [15, 19, 20].

На данный момент предполагают наличие 2 потенциальных путей инвазии вируса SARS-CoV-2 в ЦНС: гематогенное распространение через системный кровоток и проникновение вирусных частиц через обонятельный эпителий и решетчатую пластинку к обонятельной луковице [27]. Так как вирус циркулирует в системном кровотоке, включая сосуды головного мозга, медленная церебральная микроциркуляция усиливает взаимодействие между вирусным спайковым белком и ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2) в эндотелиальных клетках сосудов мозга [28, 29]. Распространение вируса и его высвобождение из эндотелиоцитов могут привести к повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и обеспечить свободное проникновение вирусных частиц в головной мозг [28]. Также рецепторы АПФ2 были обнаружены на нейронах и глиальных клетках, что делает их потенциальной мишенью для вируса SARS-CoV-2 [30]. Хотя точный механизм его инвазии ЦНС не до конца изучен, в исследовании, где на грызунах было смоделировано заражение SARS-CoV-1, имеющим высокое сходство с SARS-CoV-2, после трансназального воздействия вирусных частиц их наличие было выявлено в областях мозга, связанных с обонятельными луковицами. Воздействие вируса было связано с гибелью нейронов [30], этим можно объяснить наличие аносмии, гипогевзии и других неврологических расстройств у пациентов с COVID-19, что поддерживает предположение о прямом воздействии вируса на головной мозг [28]. Однако точная роль, которую вирус SARS-CoV-2 играет в развитии инсульта, все еще не до конца выяснена.

Возникновение ИИ при COVID-19, по-видимому, обусловлено тремя ключевыми механизмами [17]. К ним относятся гиперкоагуляционный синдром (ГКС), васкулит и кардиомиопатия.

S. Yaghi и соавт. [31] выявили, что высокие уровни D-димера распространены у пациентов с инсультом, ассоциированным с COVID-19. Авторы предположили, что в основе инсульта при COVID-19 может лежать ГКС [31].

Антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые и анти-β-гликопротеиновые антитела I типа) были выявлены у пациентов с COVID-19 и множественными инфарктами полушарий головного мозга, кроме того, наблюдалось сопутствующее повышение протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), уровней фибриногена, D-димера и C-реактивного белка [32]. Волчаночный антикоагулянт присутствовал в крови у 45% пациентов с COVID-19, тогда как антикардиолипиновые антитела — только у 10%, по данным исследования, проведенного во Франции (n=50) [33]. В другом исследовании волчаночный антикоагулянт был выявлен у 31 (91%) из 34 пациентов с COVID-19 с повышенным АЧТВ, однако в этой группе наблюдалась низкая частота венозных тромбозов (2 (6%) пациента) [34]. Эти результаты недостаточно ясны, так как у пациентов присутствовали антифосфолипидные антитела в совокупности с множеством других признаков ГКС, а изолированное обнаружение волчаночного антикоагулянта не было связано с высоким риском тромбоза.

У некоторых пациентов наблюдалось сочетание тромбоцитопении, удлиненного протромбинового времени, повышенного уровня D-димера и ЛДГ [35], а также снижение уровня фибриногена, соответствующее коагулопатии потребления, что обычно наблюдается при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Патолого-анатомические исследования пациентов, скончавшихся от COVID-19, показывают наличие богатых фибрином тромботических отложений в сосудах микроциркуляторного русла в легких, а также в других органах [32, 36]. Было высказано предположение, что вирусная инвазия в эндотелий сосудов запускает активацию систем контакта и комплемента, которые в свою очередь инициируют систему свертывания крови и воспалительный каскад, ведущие к повреждению паренхимы внутренних органов [32, 37].

Вирус SARS-CoV-2 вызывает клинические проявления COVID-19 из-за своей аффинности к рецепторам АПФ2, которые экспрессируются в легких, сердце, почках и тонкой кишке. Эти рецепторы также в большом количестве находятся в эндотелии сосудов [38], где COVID-19 вызывает мощную воспалительную реакцию (лимфоцитарный эндотелиит) [36], которую многие исследователи обозначают как один из субстратов тромботических осложнений этого заболевания.

В недавнем патологоанатомическом исследовании пациентов с COVID-19 (2 вскрытия и 1 хирургическая биопсия) Z. Varga и соавт. [36] обнаружили вирусные включения в эндотелиальных клетках почек, сердца, легких и тонкой кишки с широко распространенной эндотелиальной дисфункцией и апоптозом. Авторы предположили, что вызванное вирусом SARS-CoV-2 системное нарушение функций сосудов микроциркуляторного русла может быть основой полиорганной недостаточности, характерной для тяжелого течения COVID-19 [36]. Васкулит может возникать не только в результате прямого местного воздействия вируса на рецепторы АПФ2 эндотелия сосудов, но также за счет системного иммунного ответа на вирусные частицы («цитокиновый шторм»). При COVID-19 было выявлено заметное повышение уровней нескольких цитокинов, включая интерлейкин (IL)-1β, интерферон гамма (IFN-γ), индуцибельный белок (IP-10) и моноцитарный хемотаксический фактор-1 (MCP1), особенно у пациентов с тяжелым течением болезни [39].

M. Ackermann и соавт. [40] описали серию вскрытий 7 пациентов с COVID-19 и 7 — с вирусом гриппа. Они отметили, что отличительные особенности легких при COVID-19 включают их диффузное альвеолярное поражение с периваскулярной инфильтрацией T-лимфоцитами, тяжелые повреждения эндотелия, связанные с проникновением вирусных частиц в клетку и разрушением цитоплазматической мембраны, распространенный тромбоз с микроангиопатией и усиленный ангиогенез [40].

У пациентов с COVID-19 имеется несколько патогенетических механизмов поражения сердца [39, 41]. Прямое проникновение вируса в кардиомиоциты вызывает миокардит, повреждение и даже гибель кардиомиоцитов. Это может быть связано со сродством вируса SARS-CoV-2 к рецепторам АПФ2; мембранно-связанная аминопептидаза обеспечивает проникновение вируса в клетки, что ведет к подавлению экспрессии АПФ2 и развитию дальнейшей дисфункции [40]. Сердце, как и другие органы-мишени, также может быть косвенно затронуто системным воспалительным процессом, связанным с «цитокиновым штормом», при тяжелом течении COVID-19 [41].

Хотя патогенез ГИ, ассоциированного с COVID-19, полностью не выяснен, возможно, что сродство вируса SARS-CoV-2 с рецепторами АПФ2, которые экспрессируются в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках артериальных сосудов головного мозга, позволяет вирусу проникать в стенки внутричерепных артерий, вызывая их разрыв [42, 43]. Кроме того, возможно, что «цитокиновый шторм», который сопровождает новую коронавирусную инфекцию, также может быть причиной ГИ, об этом сообщалось при обследовании пациента с COVID-19, у которого развилась острая некротическая энцефалопатия, связанная с поздним паренхиматозным кровоизлиянием в головной мозг [44]. Массивный выброс цитокинов может также привести к повреждению ГЭБ, нарушению кровообращения и развитию синдрома задней обратимой энцефалопатии [42]. Также сообщается о возможности геморрагической трансформации ИИ у пациентов с COVID-19 [44, 45]. Такое преобразование может произойти на фоне повреждения эндотелия или коагулопатии потребления, сопровождающих COVID-19 [45].

Крайне сложным представляются ведение пациентов с инсультом в условиях пандемии, это связано с потенциальным воздействием COVID-19 на нервную систему, необходимостью изоляции и относительной нехваткой ресурсов здравоохранения. Если пациенты не могут предоставить важную анамнестическую информацию из-за измененного психического статуса, афазии или отсутствия свидетелей их болезни, скрининг COVID-19 может быть затруднен из-за неполных данных истории болезни. В этом случае пациенты с инсультом должны рассматриваться как потенциально зараженные, а персоналу необходимо использовать все средства индивидуальной защиты [46].

Несмотря на своевременное лечение с помощью реваскуляризации, при ИИ продолжает наблюдаться высокий уровень смертности. В одном исследовании уровень смертности достигал 31%, в то время как метаанализ выявил высокую смертность — 50% — у пациентов с COVID-19, осложненным ИИ [47].

Телемедицина является оптимальным вариантом для максимального социального дистанцирования и физической изоляции, поэтому телемедицинские технологии должны быть широкодоступными. Оценка степени тяжести инсульта по шкале NIHSS также может эффективно проводиться с помощью телемедицины [48]. Это сокращает время, необходимое для первоначальной оценки симптомов и немедленного начала их устранения.

В работе Н.С. Брынзы и соавт. [49] было показано, что визуализированная дистанционно-контролируемая медицинская реабилитация с применением технологий бережливого производства при инсульте позволяет обеспечить своевременное, непрерывное проведение комплексных мероприятий, а также повысить уровень мотивации и приверженности пациентов лечению в условиях распространения COVID-19 [49].

Пациенты с COVID-19 с инсультом должны пройти полное обследование, включая КТ головного мозга. Следует назначить анализ коагуляционного профиля для оценки таких показателей, как уровень D-димера, фибриногена, цитокинов и C-реактивного белка [45]. У госпитализированных пациентов с COVID-19 с высоким уровнем D-димера, указывающим на гиперкоагуляцию, может быть применена антикоагулянтная терапия для предотвращения возникновения тромботических осложнений, в том числе ИИ [31]. Отдельным пациентам может быть проведено внутривенное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) в соответствии с рекомендациями [50], так как гиперкоагуляция предрасполагает к более высокому уровню инвалидизации и смертности пациентов [51]. Механическая тромбэктомия рекомендуется при окклюзии крупных сосудов в течение 6 ч после появления симптомов. Сложность заключается в переходе от первичного обследования к ангиографическому с соблюдением всех мероприятий санитарно-эпидемиологического режима.

Экзогенный АПФ2 с человеческим рекомбинантным растворимым АПФ2 представляет собой новый вариант лечения пациентов с COVID-19, перенесших инсульт. Препарат конкурирует со спайковым белком SARS-CoV-2 и подавляет распространение инфекции в кровеносных сосудах, препятствует истощению эндотелиальных рецепторов к АПФ2 и сохраняет его защитную функцию. Таким образом, экзогенный АПФ2 может предотвратить или прекратить прямое нарушение функций эндотелия, вызванное вирусом SARS-CoV-2 [52]. Другие методы лечения, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему, также изучаются как перспективное средство профилактики инсульта у пациентов с COVID-19.

Многочисленные исследования показали, что COVID-19 может вызывать тромбоэмболические осложнения, которые приводят к развитию многих сосудистых заболеваний, в том числе инсульта. Быстрорастущее число пациентов с COVID-19 демонстрирует необходимость более детального медицинского обследования больных, особенно с тяжелыми формами течения заболевания. Гипоксия, вызванная COVID-19, наряду с выбросом цитокинов и хемокинов, миграцией в очаги поражения иммунных клеток и их взаимодействием с эндотелиоцитами, активацией системы свертывания крови приводит к множеству тромботических осложнений. Патофизиология инсульта при COVID-19, по-видимому, связана с гиперкоагуляционным синдромом. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования в области патогенеза COVID-19 и влияния вируса SARS-CoV-2 на развитие инсульта.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.