В настоящее время цереброваскулярные заболевания остаются одной из ведущих причин инвалидности и смерти. По данным официальной статистики, в РФ ежегодно происходит более 400 тыс. случаев инсульта [1]. При хронических цереброваскулярных заболеваниях, традиционно обозначаемых как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП), ядром клинической картины, как правило, являются когнитивные нарушения (КН) дизрегуляторного и нейродинамического характера. Менее очевидным симптомом ДЭП являются расстройства зрительно-пространственных функций, которые часто не выявляются в полной мере из-за неяркого клинического проявления и отсутствия общепринятых диагностических алгоритмов. Другим облигатным проявлением ДЭП являются расстройства равновесия, по степени выраженности варьирующие от субъективной неустойчивости до астазии. Связь когнитивных, в частности зрительно-пространственных нарушений, а также расстройств равновесия при ДЭП остается во многом неизученной.
Еще одна форма цереброваскулярной патологии, ишемический инсульт, проявляется, как правило, острыми двигательными, чувствительными расстройствами, поражениями черепных нервов, тогда как КН могут оставаться нераспознанными вопреки очевидному влиянию, которое они оказывают как на ход постинсультной реабилитации, так и на качество жизни пациентов и их родственников. Распространенность КН при цереброваскулярных заболеваниях весьма велика. Так, по данным литературы, частота постинсультных КН разной степени выраженности может достигать 70% [2]. В некоторых случаях КН развиваются в одной сфере в результате поражения стратегически важных зон мозга, в других — становятся следствием постепенного повреждения связей между различными церебральными структурами, принимающими участие в обеспечении памяти, внимания, восприятия пространства и других форм когнитивной деятельности. Считается, что течение КН, связанных с цереброваскулярными заболеваниями, включая ДЭП, обычно ступенчатое, медленно-прогрессирующее и характеризуется в основном замедлением скорости обработки информации, снижением внимания и регуляторными нарушениями [3].
Среди различных КН у больных с цереброваскулярными заболеваниями зрительно-пространственные нарушения остаются едва ли не самыми труднодиагностируемыми, а их вклад в ограничение повседневной активности — недооцененным. При этом они могут затруднять реабилитационные мероприятия и ухудшать прогноз у таких пациентов. Причиной этого, по-видимому, является сложная взаимосвязь зрительно-пространственных нарушений с расстройствами равновесия и ухудшением навигационных навыков, основанная на тесном взаимодействии вестибулярной системы и корковых центров, участвующих в восприятии пространства.
Поддержание равновесия — сложный многоуровневый процесс, который включает вестибулярные, зрительные, соматосенсорные сигналы с периферии и их центральную обработку на уровне ствола, таламуса и коры головного мозга. Расстройства равновесия при цереброваскулярных заболеваниях развиваются в результате либо очагового поражения (при инсультах) стратегически важных структур головного мозга, таких как ствол мозга, мозжечок, либо диффузного или мелкоочагового поражения (при ДЭП) коры, подкоркового белого вещества, базальных ганглиев и их связей с пирамидной системой, мозжечком и стволом головного мозга.
Нарушения ходьбы и постуральной устойчивости при ДЭП отмечаются, как правило, на развернутых стадиях и характеризуются лобной дисбазией, апраксией ходьбы или сосудистым паркинсонизмом. Имеется положительная связь между выраженностью расстройства равновесия и ходьбы и выраженностью КН, что свидетельствует о патогенетической общности двигательных и когнитивных расстройств при ДЭП [4]. Среди разнородных КН при цереброваскулярных заболеваниях главная роль в развитии расстройств равновесия, возможно, принадлежит зрительно-пространственным нарушениям.
Исследования последних лет показали, что поддержание равновесия требует активного участия когнитивной сферы [5—7]. Было показано, что постуральный контроль связан с пространственной рабочей памятью [8—10]. Одним из возможных объяснений этой связи является то, что в поддержание равновесия и в решение когнитивных, в частности пространственных, задач вовлечены общие зоны мозга [11]. Установлено, что лобно-теменная кора может принимать участие как в постуральном контроле, так и в процессах реализации рабочей памяти [12—14]. Однако в настоящее время проведено недостаточно исследований в этой области, и точные механизмы участия зрительно-пространственных функций в поддержании равновесия пока не установлены.
Анатомо-физиологические основы зрительно-пространственных нарушений
Зрительно-пространственное восприятие относится к высшим мозговым функциям, представляющим сложный системный психофизиологический процесс, обеспечивающий возможность воспринимать, анализировать, сохранять, извлекать зрительно-пространственные образы, способствуя ориентации человека в двух- и трехмерном пространстве. В настоящее время отсутствует общепринятое определение зрительно-пространственных функций. Известно, что они включают пространственную рабочую память, пространственное восприятие, пространственную визуализацию, ментальное вращение, соматогнозию, квазипространственный анализ и навигационные способности.
Зрительно-пространственные функции обеспечиваются в первую очередь правым полушарием головного мозга (пространственная рабочая память, соматогнозия, метрические и топологические данные) [15—18]. Тем не менее имеются сведения, что у лиц с повреждением доминантного полушария также наблюдаются дефицит пространственной рабочей памяти и затруднения в решении пространственных задач [19—21]. Результаты исследований указывают на участие лобно-теменной области доминантного полушария в общем контроле внимания и процессах рабочей памяти [22, 23].
Пространственное внимание способствует динамическому удержанию объектов в памяти [24]. В обеспечении этой функции участвуют несколько областей мозга, в первую очередь задняя теменная кора, преимущественно правого полушария, объединяемая лобно-теменной зрительно-пространственной сетью [25—28]. Пространственное восприятие обеспечивает понимание ориентации и взаиморасположения человека по отношению к окружающим объектам. Показано, что пространственное восприятие задействует области задней теменной коры, в первую очередь правую нижнюю теменную дольку, среднюю и нижнюю лобные и верхнюю височную извилины [29—31].
Пространственная рабочая память — это вариант рабочей памяти, который запечатлевает информацию об окружающей среде и пространственной ориентации. Она позволяет человеку запоминать различные пространственные отношения между объектами и взаиморасположение их по отношению друг к другу. Известно, что дорсолатеральная префронтальная кора принимает участие в обеспечении пространственной памяти благодаря связям между несколькими корковыми областями, включая заднюю теменную кору, дополнительную моторную область, премоторную кору, переднюю поясную кору, затылочную кору и гиппокамп. Нарушения пространственной рабочей памяти часто развиваются при повреждении как левого, так и правого полушарий головного мозга, но носят более выраженный характер при поражении именно правой гемисферы. При этом дефицит пространственной рабочей памяти обычно не связан с общим нарушением памяти или атрофией мозга.
Мысленное (ментальное) вращение представляет собой мысленные пространственные преобразования объектов вокруг одной или нескольких осей вращения. Основная задача мысленного вращения включает сравнение двух трехмерных объектов [32]. Исследование областей повреждений методами функциональной нейровизуализации показало важность теменной коры в мысленном вращении, при этом, по некоторым данным, преобладает правая сторона [33—36].
Пространственная визуализация включает пространственное внимание и восприятие, а иногда и мысленное вращение, но расширяет эти процессы до многоэтапных процедур (например, складывания фигур из бумаги) с несколькими аналитическими стратегиями, которые можно использовать для принятия решения. В обеспечение пространственной визуализации вовлечена широкая сеть функционально связанных областей мозга, в частности зоны, обеспечивающие рабочую память (например, передняя поясная кора), а также отделы, участвующие в пространственном восприятии, внимании и мысленном вращении (например, задняя и верхняя теменная кора) [37, 38]. Соматогнозия — восприятие собственного тела — обеспечивается работой теменной доли, преимущественно правого полушария головного мозга.
Пространственная навигация — фундаментальный навык всех видов животных, который позволяет ориентироваться в пространстве, прокладывать маршрут и возвращаться в исходное положение. Эта способность зависит от целостности специальной медиальной височно-теменной нейронной сети, которая соединяет ключевые структуры медиальной височной доли, включая гиппокамп, с ретроспленальной и задней поясной корой [39]. При этом ведущим компонентом для обеспечения навигации является память, реализуемая гиппокампом. Квазипространственный анализ — это оценка пространственно-временных свойств, величины, формы и относительного расположения объектов. Данная функция обеспечивается в основном височно-теменно-затылочной областью, преимущественно доминантного полушария, являющейся зоной перекрытия отделов, связанных с обработкой информации разной модальности (зрительной, слуховой и тактильной). Данная область является ключевой в обеспечении сложных форм симультанного синтеза и преимущественно отвечает за пространственные представления.
Таким образом, ориентировка в пространстве, проекционные представления и выработка стратегий осуществляются в результате сложного взаимодействия между полушариями головного мозга.
Поток информации от первичной зрительной коры осуществляется по двум путям — вентральному и дорсальному. Вентральный путь следует к нижневисочной коре, а дорсальный — к задней теменной коре. Вентральный путь участвует в восприятии сигналов о свойствах объектов (отвечает на вопрос «что?»), а дорсальный поток обрабатывает информацию о пространственном расположении объектов (отвечает на вопрос «где?») [40]. При поражении вентрального пути могут развиваться предметная агнозия, ахроматопсия, прозопагнозия, топографоагнозия и алексия. Поражение дорсального пути может приводить к акинетопсии, симультантной агнозии и оптической атаксии.
Дорсальный путь можно разделить на дорсомедиальную и дорсолатеральную части [41]. Дорсомедиальный путь проходит через медиальную внутритеменную борозду к дорсальной премоторной коре. Дорсолатеральный путь включает переднюю внутритеменную борозду и вентральную часть премоторной коры. Дорсомедиальные области участвуют в планировании движения, а дорсолатеральные интегрируют информацию и способствуют непосредственной реализации действия. Кроме того, установлены многочисленные связи между дорсальными и вентральными путями. В настоящее время продолжаются исследования анатомических и функциональных связей между областями головного мозга, участвующими в реализации зрительно-пространственных функций и обеспечении навигации.
Расстройства равновесия, вестибулярные и когнитивные нарушения
Поддержание равновесия обеспечивается сложным взаимодействием вестибулярной, зрительной, соматосенсорной систем и их центральных связей. При нарушении функций сенсорной триады на любом уровне возникают неприятные ощущения в виде головокружения, нечеткости зрения при движениях головой, тошноты и неустойчивости.
Вестибулярная система играет ключевую роль в обеспечении функции равновесия и образует обширные связи с различными областями головного мозга. Известно, что вестибулярный аппарат не имеет четкого коркового представительства. Так называемая вестибулярная кора представляет собой мультисенсорную область, поскольку получает не только вестибулярные, но и соматосенсорные и зрительные сигналы. Если по существующим ранее представлениям роль вестибулярной системы сводилась лишь к поддержанию равновесия, то в настоящее время установлено, что она вносит важный вклад также в высокоуровневые когнитивные процессы, включая пространственное восприятие [42], соматогнозию [43], внимание [44], память [45], мысленное вращение [46] и даже социальный интеллект [47].
Двумя ключевыми анатомическими областями, обеспечивающими связь между вестибулярной системой и нейронными сетями, задействованными в когнитивной сфере, являются парабрахиальное ядро и гиппокамп [48]. Островковая кора также играет важную роль в получении информации от вестибулярных ядер и обеспечении сложных когнитивных функций [49]. Префронтальная область опосредованно, через моторную ассоциативную кору и переднюю поясную извилину, оказывает регулирующее влияние на вестибулярные сенсорные области [50]. Тем не менее полагают, что теменная кора, в частности оперкулярная область, является основной корковой зоной вестибулярной системы [51].
С учетом всех этих обстоятельств становится очевидным, что вестибулярные нарушения вполне могут сопровождаться и развитием КН. Экспериментальные и клинические исследования показали, что повреждение вестибулярной системы приводит к нарушениям пространственного обучения, памяти, навигации, мысленного вращения и ориентации в трехмерном пространстве при относительной компенсации в отношении функции равновесия [52—54], особенно у пожилых [55]. G. Guidetti и соавт. [56] выявили расстройства пространственной рабочей памяти, а также навигационные нарушения у пациентов даже с односторонней периферической вестибулопатией. Однако, по данным исследования, проведенного T. Brandt и соавт. [57], нарушения навигационных способностей выявлялись лишь у больных с двусторонней вестибулопатией.
С анатомо-физиологической точки зрения существование когнитивно-вестибулярного взаимодействия подтверждается наличием проекций нейронов между вестибулярными центрами в стволе головного мозга, мозжечком и корой больших полушарий. Кроме того, многие корковые области, имеющие отношение к вестибулярной системе, также задействованы в обеспечении зрительно-пространственных функций. При этом характер КН при повреждении центральных отделов вестибулярной системы на уровне ствола мозга и связей вестибулярных ядер с другими отделами центральной нервной системы остается малоизученным.
Зрительно-пространственные и вестибулярные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях
Зрительно-пространственные нарушения возникают главным образом при дисциркуляции в каротидном бассейне и обычно связываются с поражением правого полушария, они являются следствием разрушения обширных анатомических связей между различными областями мозга, включая теменные доли, латеральную префронтальную кору, медиальные височные доли, нижнюю височную кору, затылочную кору, базальные ганглии, участки белого вещества, а также гиппокамп и лимбическую систему [58]. Реже некоторые конструктивные нарушения развиваются и при поражении доминантного полушария [59, 60]. Наконец, инсульты в вертебрально-базилярной системе также могут приводить к расстройству зрительно-пространственных функций. В таких случаях они бывают обусловлены, по всей видимости, поражением сложных нейронных сетей, которые связывают ствол мозга, мозжечок и кору больших полушарий [61, 62].
Зрительно-пространственное игнорирование (игнорирование противоположной половины пространства), по данным зарубежных авторов, встречается примерно у 50% пациентов с правополушарным инсультом и у 30% пациентов при поражении левого полушария [63]. Распространенность таких нарушений при ДЭП не исследовалась. Игнорирование противоположной половины пространства характеризуется асимметричным пространственным поведением в виде невосприимчивости стимулов, противоположных очагу поражения. Поля зрения при этом не ограничиваются. Высказывается предположение, что одностороннее пространственное игнорирование является результатом нарушения пространственной памяти и планирования двигательного акта, в реализации которых важную роль также играет вестибулярная система [64]. Зачастую вестибулярная дисфункция при цереброваскулярных заболеваниях бывает слабо выражена, маскируется другими симптомами и соответственно несвоевременно выявляется. Тем не менее эти нарушения, особенно в сочетании с когнитивными (в частности, зрительно-пространственными) расстройствами, затрудняют проведение у таких больных лечебно-реабилитационных мероприятий и снижают их качество жизни.
Таким образом, зрительно-пространственные и вестибулярные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях являются результатом поражения различных областей головного мозга, обеспечивающих сложную взаимосвязь вестибулярной системы с когнитивными функциями.
Диагностика и методы коррекции зрительно-пространственных и вестибулярных нарушений у больных с цереброваскулярными заболеваниями
Оценка когнитивных функций играет важную роль при обследовании и лечении больных с цереброваскулярными заболеваниями. Нейропсихологическое тестирование, являющееся «золотым стандартом» диагностики КН и дающее наиболее полную картину о состоянии высших мозговых функций, используется обычно при развернутом обследовании пациента. Однако в условиях дефицита времени в современной клинической практике широко распространены скрининговые нейропсихологические шкалы для выявления наиболее грубых КН (например, тест MoCA, шкалы MMSE, mini-COG, тест 3-КТ) [65].
В имеющихся на сегодняшний день валидизированных психометрических шкалах мало внимания уделяется оценке зрительно-пространственных функций. Тем не менее есть инструменты, с помощью которых возможно провести скрининг наличия у пациентов зрительно-пространственных расстройств. С этой целью можно применять специальные тесты и пробы, такие как тест прокладывания пути, часть В; тест ориентации линий Бентона; проба Йеркса; тест Рея—Остеррица; тест узнавания времени на схематических часах; тест Корси; тест кодирования; тест поворота фигур на 180°; тест «зашумленные изображения»; проба Поппельрейтера (узнавание наложенных друг на друга изображений) [66—68]. Большое разнообразие зрительно-пространственных функций делает необходимым применение комплексных подходов для их оценки. С этой целью за рубежом часто используется компьютерная Кембриджская батарея нейропсихологических тестов (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery — CANTAB) [69].
Оценку вестибулярной функции у больных с цереброваскулярными заболеваниями проводят в ходе клинического нейровестибулярного обследования, включающего оценку нистагма, позиционные пробы, пробу Хальмаги, тест Фукуды, тест на субъективную зрительную вертикаль, оценку динамической остроты зрения [70]. Субклиническую вестибулярную дисфункцию можно выявить с помощью методов инструментальной диагностики, включающих видеонистагмографию с проведением калорического и вращательного тестов и видеоимпульсный тест. Постуральные нарушения позволяет объективизировать компьютерная стабилометрия.
Возможности коррекции зрительно-пространственных нарушений
Улучшению нейропсихологических функций могут способствовать лекарственные средства с нейротрофическим действием, прежде всего церебролизин, эффект которого аналогичен действию эндогенных нейротрофических факторов. Первые публикации о клиническом применении гидролизатов мозговой ткани при нарколепсии и гипергликемической коме относятся к середине 50-х годов прошлого века. В 1975 г. проведены фармакологические исследования биодоступности и первые клинические испытания препарата, позволившие предположить у него нейропротективные свойства. В серии экспериментальных работ с 1990 по 2006 г. подтверждены нейротрофические эффекты препарата, его способность проникать через гематоэнцефалический барьер, раскрыты некоторые молекулярные механизмы его действия. В исследованиях in vitro показано, что препарат повышает выживаемость и поддерживает структурную целостность нейронов [71].
В эксперименте отмечено активирующее влияние церебролизина на клетки-предшественники нейронов и процессы нейрогенеза, а также его способность предотвращать дегенерацию холинергических нейронов. Учитывая, что по крайней мере у части больных с сосудистой деменцией развитие когнитивных нарушений связано с нарушением метаболизма амилоида, среди механизмов действия церебролизина особенно важной представляется его способность влиять на амилоидогенез, которая показана в эксперименте на трансгенных мышах с гиперэкспрессией белка-предшественника амилоида. На этой модели было показано, что церебролизин уменьшает отложение амилоида и, что особенно существенно, снижает размер амилоидных бляшек в лобной коре и гиппокампе, что коррелировало с уменьшением поведенческих нарушений у экспериментальных животных. Молекулярный механизм действия церебролизина может быть связан с модуляцией киназ GSK3β и CDK5 и тем самым с уменьшением фосфорилирование белка-предшественника амилоида и продукции бета-амилоидного пептида. В эксперименте показано, что церебролизин может также ослаблять воспалительные процессы в мозге, связанные с нейродегенеративным процессом, тормозя активацию микроглии и высвобождение интерлейкина-1β [71].
В серии контролируемых испытаний показан клинический эффект препарата при болезни Альцгеймера (БА) и цереброваскулярной патологии [71, 72]. Так, M. Panisset и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом 28-недельном исследовании показали, что церебролизин, вводимый в дозе 30 мл в/в капельно в течение 20 дней, достоверно (по сравнению с плацебо) улучшает как когнитивный, так и функциональный статус пациентов с умеренной и легкой стадиями БА, причем после курса лечения данный эффект стабильно сохраняется по крайней мере в течение 3 мес [72]. В некоторых исследованиях была показана способность церебролизина уменьшать выраженность поведенческих нарушений у больных дегенеративной деменцией. Н.Н. Яхно и соавт. в рамках открытого исследования показали, что проведение аналогичного курса лечения церебролизином пациентов с различными вариантами сосудистого повреждения мозга приводит к достоверному улучшению когнитивных, поведенческих и двигательных функций, а также к нормализации биоэлектрической активности головного мозга [73]. Анализ нейропсихологических и двигательных изменений, произошедших на фоне лечения церебролизином, показал, что положительное действие препарата может быть связано с влиянием на фронтостриарные и/или таламокортикальные связи [39, 72]. Эффективность церебролизина при сосудистой деменции была подтверждена в крупном плацебо-контролируемом 24-недельном исследовании, продемонстрировавшем достоверное улучшение как когнитивных, так и функциональных показателей, а также благоприятное общее клиническое впечатление по сравнению с эффектом плацебо [74]. Перспективна комбинация церебролизина с другими средствами, улучшающими когнитивные функции: в крупном рандомизированном 28-недельном исследовании церебролизина, донепезила и их комбинации показано, что эффективность комбинации может быть выше, чем эффективность каждого из этих препаратов в отдельности [75].
Условиями эффективности церебролизина могут быть возможно более раннее начало лечения, адекватная разовая доза (в большинстве исследований эффективность церебролизина показана в разовой дозе не ниже 20 мл), введение путем внутривенной инфузии, адекватная длительность курса (не менее 20 инфузий на курс), повторение курса лечения (с интервалами в 3—6 мес), комбинация с препаратами с иным механизмом действия, активные реабилитирующие мероприятия, коррекция сопутствующих аффективных нарушений, прежде всего депрессии. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость церебролизина. К относительно частым нежелательным явлениям относятся головокружение, головная боль, потоотделение, тошнота, инсомния, анорексия, возбуждение, психотические нарушения, однако они крайне редко достигают выраженности, требующей отмены препарата.
Положительные клинические результаты по восстановлению ранней двигательной активности и общего функционирования, восполнению неврологического дефицита послужили основанием тому, что церебролизин был включен в руководство по нейрореабилитации Европейской академии неврологии [76]. Для коррекции зрительно-пространственных нарушений и расстройств равновесия используют индивидуально подобранные когнитивные тренинги и программы вестибулярной реабилитации, в том числе с использованием специальных компьютерных программ и технологий виртуальной реальности [66, 77, 78]. Кроме того, было показано, что периферическая вестибулярная стимуляция, в частности гальваническая или калорическая, способна временно уменьшать выраженность зрительно-пространственных нарушений, что, возможно, открывает новые перспективы в коррекции КН при цереброваскулярных заболеваниях [79—81].
Еще одним способом коррекции когнитивных, в частности зрительно-пространственных, нарушений при цереброваскулярных заболеваниях может стать транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС). Показано, что низкочастотная повторяющаяся ТМС неповрежденного полушария может уменьшать зрительно-пространственное игнорирование после инсульта [82]. Конкретные протоколы применения ТМС еще не разработаны. Значительная неоднородность доступных исследований, особенно с точки зрения применяемых методик, затрудняет сравнение различных подходов и ожидаемых результатов.
Заключение
Зрительно-пространственные и вестибулярные нарушения у больных с цереброваскулярными заболеваниями часто не выявляются на фоне более очевидных когнитивных нарушений других модальностей и явных очаговых неврологических симптомов, при этом затрудняя реабилитацию таких пациентов и ухудшая их качество жизни. Данные расстройства могут иметь разную степень выраженности (от субклинической до очевидных проявлений) и сочетаться между собой в различных комбинациях, что требует особого внимания к этой категории пациентов. Зрительно-пространственные функции обеспечиваются различными областями головного мозга, многие из которых принимают участие также в центральной обработке сигналов от вестибулярной, зрительной и соматосенсорной систем.
Своевременное выявление и коррекция зрительно-пространственных и вестибулярных нарушений будет способствовать повышению эффективности лечения пациентов, перенесших инсульт или страдающих хронической цереброваскулярной патологией.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.