Геморрагический инсульт (ГИ) в настоящее время остается заболеванием, сопровождающимся очень высокими цифрами инвалидизации пациентов и внутригоспитальной летальности [1, 2]. Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие венозный тромбоз (ВТ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), выявляются часто и являются одними из основных фатальных осложнений при развитии внутримозговой гематомы [3—5].

Сочетание спонтанного внутримозгового кровоизлияния (ВМК) и ВТ является проблемой, при которой диагностические подходы, методы профилактики и лечебная тактика в настоящий момент далеки от решения. С одной стороны, задержка или отказ от назначения антикоагулянтов повышает риски развития ВТ и ТЭЛА, с другой стороны, антикоагулянтная терапия может сопровождаться более высоким риском увеличения объема исходного кровоизлияния в головном мозге. В связи с этим оптимальная схема профилактики, тактика лечения ВТ и тромбоэмболических осложнений должна балансировать между безопасностью назначения антикоагулянтов и риском повторных внутримозговых или других геморрагических осложнений [6, 7].

Рекомендуемые сроки назначения антикоагулянтной профилактики ВТЭО при ГИ сильно разнятся и колеблются от 24 ч до 4 суток [2, 8, 9], поэтому своевременная диагностика ВТ остается важной задачей в лечении пациентов с ГИ, основной целью которой является предотвращение ТЭЛА [10, 11].

В нашей работе отражены данные клинического опыта в диагностике, профилактике и лечении ВТЭО у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) по геморрагическому типу.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности и безопасности различных режимов гепаринопрофилактики ВТЭО у пациентов с ОНМК по геморрагическому типу.

Материал и методы

Всего в ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.М. Буянова» за период с января по декабрь 2020 г. поступили 96 больных с диагнозом ОНМК по геморрагическому типу. После оценки соответствия больных критериям включения/невключения в одноцентровое проспективное исследование было включено 62 пациента с ВМК. Средний возраст пациентов составил 65,9±12,9 года. Пациентов мужчин было 34 (55%), женщин — 28 (45%).

Критерий включения: больной с гипертензивной гематомой головного мозга различной локализации. Критерии невключения: сосудистая мальформация головного мозга (артериальная аневризма, артериовенозная мальформация и другие), разрыв которой явился причиной ВМК; любое оперативное вмешательство на головном мозге по поводу внутримозговой гематомы; пациенты, умершие в течение первых двух суток от момента развития ГИ; прием пациентами антикоагулянтов до развития ВМК; выявление ВТ в системе нижней полой вены до начала проведения антикоагулянтной профилактики (эта когорта больных будет обсуждена отдельно).

Среди сопутствующих заболеваний у всех больных имелась гипертоническая болезнь (100%), реже — сахарный диабет (27%), хронические болезни почек (32%) и хронические легочные заболевания (10%). Ишемическая болезнь сердца встречалась в 19% случаев, а перенесенный инфаркт миокарда имелся у 9,6% пациентов.

Неврологический дефицит по шкале оценки тяжести инсульта Национального института здоровья США (NIHSS) при поступлении колебался от 2 до 30 баллов (средний балл 15,1±7,5), от 3 до 5 баллов (средний балл 4,5±0,6) по модифицированной шкале Рэнкин (mRs) и от 6 до 15 (средний балл 13,4±2,4) по шкале комы Глазго (GCS). Индекс мобильности Ривермид (RMI) ни у одного пациента не превышал 2 баллов.

Локализация внутримозговых гематом была различна. Среди них встречались супратенториальные: путаменальная 24 (38,7%), таламическая — 19 (30,6%), лобарная — 9 (14,6%), субкортикальная — 4 (6,5%) и субтенториальные: мозжечок — 3 (4,8%), ствол — 3 (4,8%). Объем внутримозговой гематомы колебался от 1 до 90 мл (в среднем 17,3 мл).

Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей выполняли на 1-е сутки от момента поступления, затем его повторяли каждые 7 дней. В случае клинической необходимости (появление отека или изменение цвета кожных покровов нижней конечности, одышка, инструментальные признаки легочной гипертензии) исследование выполняли раньше указанного срока.

КТ головного мозга выполнялась при поступлении, на 2-е и 5-е сутки от момента поступления; далее — на основании клинической необходимости, т.е. при ухудшении неврологического статуса.

В зависимости от неврологического статуса, показателей гемодинамики, данных КТ головного мозга, показателей коагулограммы и клинического анализа крови пациентам назначался нефракционированный или низкомолекулярный гепарин в рекомендуемых профилактических дозах и в различные сроки от момента развития ВМК. До введения антикоагулянтов явлений гипокоагуляции не было диагностировано ни в одном случае.

Эластическая компрессия нижних конечностей применялась у всех пациентов.

Сроки назначения профилактических доз прямых антикоагулянтов были различными: 1-е сутки — 5 (8%) пациентам, 2-е сутки — 30 (48,4%), 3-и сутки — 15 (24,2%), 4-е сутки — 8 (12,9%), 5-е сутки — 4 (6,5%).

Сроки назначения профилактических доз прямых антикоагулянтов определялись индивидуальными особенностями течения острейшей стадии ВМК. В связи с этим антикоагулянты наиболее рано назначались с конца первых суток, а наиболее поздно — на 5-й день от момента заболевания, что также было обусловлено индивидуальными рисками рецидива ВМК.

Все 62 пациента были разделены на две сопоставимые группы в зависимости от сроков назначения гепаринопрофилактики: группа «очень ранней» профилактики (первые 48 ч от момента кровоизлияния) и группа «ранней» профилактики (более 48 ч от момент кровоизлияния). Группы состояли из 35 и 27 пациентов соответственно (табл. 1).

Таблица 1. Клинические характеристики двух групп пациентов с различными режимами антикоагулянтной профилактики

Основными конечными точками исследования явились: ВТ, фатальная и нефатальная ТЭЛА, рецидив ВМК, другие клинически значимые геморрагические осложнения и внутригоспитальная летальность.

Статистический анализ проведен при помощи пакета программ Microsoft Office Excel с выявлением достоверности различий при помощи критерия Стьюдента или критерия согласия χ². Результаты считались значимыми при p<0,05. Данные представлялись в виде абсолютных значений и процентов.

Результаты

В общей группе у 20 (32,3%) пациентов регистрировались ВТЭО: ВТ развились у 16 (25,8%) пациентов, а ТЭЛА у 4 (6,5%). Причиной смерти ТЭЛА была у 2 (3,2%) больных, в остальных 2 (3,2%) случаях она была нефатальной, имела не массивный характер и была выявлена на секции у обоих пациентов. Общая летальность — 32 (51,6%) из 62 пациентов с ГИ.

Наиболее часто ВТ развивался в глубоких венах голени (чаще суральные синусы мышц голени): 14 (22,6%) пациентов. Реже тромбоз имел проксимальный характер (подколенная и общая бедренная вены): 2 (3,2%) пациента.

У всех пациентов тромбоз имел окклюзивный или неокклюзивный характер (флотирующих тромбозов не выявлено) и чаще локализовался на одной конечности, при этом данная конечность в более чем половине случаев у 9 (56%) пациентов была контрлатеральной по отношениюк локализации внутримозговой гематомы, т.е. с наличием двигательных и чувствительных нарушений.

Отдельно были проанализированы результаты антикоагулянтной профилактики в зависимости от сроков ее назначения: нами были выделены две группы гепаринопрофилактики (табл. 2).

Таблица 2. Результаты применения различных схем гепаринопрофилактики у пациентов с ГИ

Как видно из табл. 2, в группе «очень ранней» гепаринопрофилактики частота ВТ и тромбоэмболических осложнений были ниже, чем в группе более позднего назначения прямых антикоагулянтов. Однако достоверная разница была достигнута лишь для частоты нефатальной ТЭЛА и общего числа тромбоэмболических осложнений. Внутригоспитальная летальность была примерно одинакова в обеих группах и в большинстве случаев была обусловлена прогрессированием внутри- и внечерепных осложнений (нарастание отека и дислокации головного мозга, системные инфекционные осложнения, полиорганная недостаточность).

Наиболее часто ВТ развивался на 2-й неделе госпитализации (13 из 16 пациентов), реже на 3-й (n=2) и 4-й неделях (n=1).

Как было указано выше, тромбозы глубоких вен нижних конечностей развились у 16 пациентов. Лечебную дозу антикоагулянтов в связи с его развитием назначили всем 16 больным. Средние сроки назначения лечебной дозы прямых антикоагулянтов составили 14,5±9 дней (от 7 до 24 суток) от момента кровоизлияния, при этом ни в одном случае ухудшения в неврологическом статусе не наступило. Несмотря на достижение адекватной гипокоагуляции у 4 пациентов из этой группы развилась ТЭЛА: 2 фатальные и 2 нефатальные ТЭЛА.

Обсуждение

В мировой литературе продолжает активно обсуждаться тема профилактики и лечения ВТЭО у пациентов с ВМК. Это больные с ГИ, нетравматическими субарахноидальными кровоизлияниями, пациенты с внутричерепными гематомами при черепно-мозговых травмах и больные с кровоизлияниями в опухоли центральной нервной системы [5, 12—14].

Основной причиной интереса к данной проблеме является то, что ВТЭО у этих больных остаются одними из основных в структуре внутригоспитальных осложнений и причин смертности в стационаре [3, 15, 16]. Несмотря на то что однозначных сроков назначения антикоагулянтной профилактики ВТЭО у этой группы пациентов в настоящее время нет, большинство мнений и рекомендаций склоняются к более «раннему» их назначению. Например, рекомендации Американской ассоциации инсульта (ASA) от 2015 г. указывают на сроки 1—4 суток как рекомендованные у пациентов с ГИ и подтвержденной остановкой внутримозгового кровотечения [2]. По данным The Neurocritical Care Society (2016), начинать профилактику ВТЭО целесообразно в течение первых 48 ч от момента поступления [9]. В рекомендациях Европейской организации по борьбе с инсультом (ESO) от 2014 г. указано, что на сегодняшний день нет однозначных данных и рекомендаций, кому и как назначать антикоагулянтную профилактику ВТЭО [17]. В Российских клинических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО от 2015 г. говорится, что при ГИ решение о начале медикаментозной профилактики должно приниматься после прекращения внутримозгового кровотечения и начинаться со 2-х суток [8].

Частота ВТ у пациентов с ГИ колеблется в широких пределах — от 3 до 74%, и во многом зависит от методики и режима их диагностики. ТЭЛА может выявляться в 22% случаев и приводить к летальному исходу у 7,4% пациентов [1, 5, 18, 19].

В нашей работе частота выявления ВТ составила 25,8%, при этом наиболее часто тромбоз выявлялся на 2 нед от момента госпитализации. Хотя, по данным ряда авторов, первая неделя от момента заболевания является периодом, когда наиболее часто выявляется ВТ и в большинстве случаев он диагностируется на стороне двигательных и чувствительных нарушений [1]. В наших случаях наиболее часто ВТ локализовался в глубоких венах голени (суральные вены) и на стороне, противоположной внутримозговой гематоме. В большинстве случаев тромбоз был асимптомный, т.е. не сопровождался жалобами, отеком, изменением цвета кожных покровов конечности и был лишь находкой при ультразвуковом исследовании.

Разнятся схемы и режимы выполнения ультразвуковых исследований вен нижних конечностей у пациентов с ГИ [19, 20].

D. Ding и соавт. [20], проанализировавшие результаты профилактики и лечения ВТЭО пациентов с ГИ ряда клинических центров, показали, что одни из них выполняли ультразвуковую скрининг-диагностику этих осложнений рутинно, в других учреждениях только при развитии отека конечности и наличия лихорадки. Наконец, в третьих, диагностика осуществлялась только у пациентов с клинико-инструментальной картиной гипоксии и тахикардии [20].

Ряд авторов не выполняют ультразвуковое исследование вен нижних конечностей у пациентов с ГИ при поступлении, а ориентируются на показатели D-димера и клинические данные состояния нижней конечности [3, 19, 20].

В нашей работе ультразвуковое исследование вен проводили на 1-е сутки от момента поступления и повторяли его каждые 7 дней. При подозрении на развитие тромбоэмболического осложнения — ультразвукое исследование и ряд других манипуляций (эхокардиография, КТ-ангиопульмонография) выполняли в этот же день.

Y. Kato и соавт. [10] продемонстрировали опыт лечения 250 пациентов с ГИ. Авторы еженедельно оценивали уровень D-димера; при его повышении или достижении уровня 10 мкг/мл выполнялось ультразвуковое исследование вен нижних конечностей. ВТ был диагностирован у 35 (14%) пациентов; из них антикоагулянтная терапия была назначена 29 (11,6%) больным. Авторы начинали назначать антикоагулянты при стабилизации систолического артериального давления (АД) на уровне не более 140 мм рт.ст. Геморрагическое осложнение (желудочно-кишечное кровотечение) и ТЭЛА, развившаяся до назначения антикоагулянтов, произошли в 1 случае. Повторного ВМК или увеличения исходного объема гематомы выявлено не было. По мнению авторов, при строгом контроле АД, назначение антикоагулянтной терапии является безопасным у такой группы больных [10].

По результатам работы S. Yamada и соавт. [19], которые изучали у пациентов с ВМК содержание в крови D-димера на 1-е и 7-е сутки, а также данные ультразвукового исследования на 7-й день от момента поступления, было показано, что частота ВТ у этой когорты больных составила 66,7%.

X. Cheng и соавт. [3] выполняли в еще более поздние сроки (на 15-е сутки от момента поступления) ультразвуковое исследование или же ориентировались на клинические данные. По данным авторов, уровень D-димера был достоверно выше у пациентов с внутримозговой гематомой и ВТ, а этот маркер оказался независимым предиктором развития тромботических осложнений [3].

Два режима — ранний (в течение 48 ч) и поздний (более 48 ч) — назначения эноксипарина натрия у пациентов с ВМК сравнили B. Ianosi и соавт. [21]. По данным авторов, антикоагулянтная профилактика в течение первых 48 ч не ухудшала прогноз и может быть безопасной у тщательно отобранных пациентов с ВМК. Авторы указывают, что назначают антикоагулянты в профилактической дозе настолько рано, насколько позволяют клинические критерии у пациентов с кровоизлиянием: стабилизация неврологического статуса, отсутствие значимого прогрессирования внутримозговой гематомы, отсутствие по данным нейровизуализации возможного источника кровотечения из сосуда, отсутствие необходимости в нейрохирургическом вмешательстве, отсутствие коагулопатии, а также основные противопоказания к назначению гепарина [21].

N. Shah и соавт. [5] выявили ВТ у 11,8% пациентов с изолированным внутрижелудочковым кровоизлиянием. По мнению авторов, задержка с назначением антикоагулянтной профилактики и инфекционные осложнения играют значительную роль в развитии ВТЭО [5].

В ряде работ указываются независимые предикторы риска развития ВТЭО у пациентов с ГИ: женский пол, длительная иммобилизация, объем внутримозговой гематомы более 30 мл, неврологический дефицит 5 баллов по mRs или более 12 баллов по шкале NIHHS, инфекционные осложнения, повышение уровня D-димера, ВТЭО в анамнезе, оперативное пособие, интубация пациента и внутрижелудочковое кровоизлияние [1, 5, 10, 19, 20, 22].

В нашей работе внутрижелудочковое кровоизлияние также оказывало негативное влияние на результаты лечения. Это осложнение ГИ развилось у 22 (35,5%) пациентов, в оставшихся 40 случаях его не было. Сравнивая частоту венозного тромбоза, ТЭЛА и летальности мы получили следующие данные: ВТ — 31,8% в группе с кровоизлиянием против 22,5% у пациентов без него (p=0,2); ТЭЛА 13,6 против 2,5% (p=0,006); внутригоспитальная летальность составила 72,7 против 40% (p=0,002). Обе фатальные ТЭЛА осложнили течение заболевания в группе пациентов с внутрижелудочковым кровоизлиянием.

В заключении нам хотелось бы обратить внимание на отдельную группу пациентов с ГИ: это больные с внутримозговой гематомой, у которых тромбоз глубоких вен нижних конечностей диагностирован при поступлении, т.е. до начала антикоагулянтной профилактики. Таких пациентов было 12 из 96, и они были исключены из основной группы исследования. Остается открытым вопрос о том, какая лечебная тактика наиболее эффективна и в первую очередь безопасна в данной конкретной клинической ситуации. Возможно ли назначение лечебных доз антикоагулянтов или же этих пациентов необходимо рассматривать как кандидатов на хирургическую профилактику ТЭЛА? В рекомендациях не указаны сроки возможного безопасного назначения лечебных доз антикоагулянтов у пациентов с ВМК и сопутствующим ВТ.

С одной стороны, назначение адекватной лечебной дозы прямых антикоагулянтов на ранних сроках развития кровоизлияния может быть небезопасно. С другой стороны, согласно последним Европейским рекомендациям по диагностике и лечению ТЭЛА, имплантация кава-фильтра показана только пациентам с ТЭЛА и абсолютными противопоказаниями к антикоагулянтной терапии [23].

В 12 из вышеуказанных нами случаев кава-фильтр был установлен у 1 больного (пациент с тромбозом суральных вен и желудочно-кишечным кровотечением из множественных язв желудка на фоне лечебных доз прямых антикоагулянтов).

Лечебные дозы прямых антикоагулянтов были назначены в сроки от 2 до 8 суток (средние сроки 4±1,9 дня) от момента ВМК. Нефатальная ТЭЛА выявлена на секции у 1 (8,3%) больного. Общая внутригоспитальная летальность в этой группе составила 83,3% (10 пациентов), основная причина смерти — прогрессирование внутричерепных осложнений. Ухудшение неврологического статуса у 2 выживших пациентов после назначения лечебных доз антикоагулянтов не отмечено, прогрессирование тромбоза диагностировано у 1 из этих 2 больных.

Заключение

Частота ВТ и ТЭЛА у пациентов с ГИ составила 25,8 и 6,5% соответственно. Причиной летального исхода ТЭЛА послужила в 3,2% случаев.

В отличие от гепаринопрофилактики, назначенной после 48 ч, максимально раннее (первые 48 ч от момента кровоизлияния) проведение антикоагулянтной профилактики у пациентов с ГИ приводит к снижению частоты ВТ (22,9 против 29,6%, p=0,36) и тромбоэмболических осложнений (2,9 против 11,1%, p=0,03), не сопровождаясь увеличением объема внутримозговой гематомы и развитием других геморрагических осложнений.

Необходим дальнейший набор и анализ клинического материала относительно пациентов с развившимся ВТ до начала гепаринопрофилактики. На наш взгляд, необходимо для определения оптимальных и безопасных сроков назначение лечебных доз антикоагулянтов, а также для разработки лечебной тактики при ВТЭО у пациентов с ГИ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.