Согласно данным Всемирной организации здравоохранения инсульт находится в тройке лидеров среди заболеваний, приводящих к смерти и инвалидности [1, 2]. Несмотря на то, что повышение качества диагностики позволило снизить уровень смертности в развитых странах, по сравнению со странами со средним и низким уровнями развития, частота инсульта растет с каждым годом, а средний возраст пациентов с инсультом прогредиентно уменьшается. При этом количество факторов риска (ФР) инсульта и уровень их влияния увеличивается пропорционально повышению уровня жизни. Причины подобного парадокса не вполне ясны, так как выявление конкретных ФР развития инсульта осложняется тем, что различные патогенетические варианты инсульта характеризуются сочетанием разных ФР [3]. Тем не менее принято выделять общие для всех инсультов основные ФР, систематизированные в обновляемом Фрамингемском профиле риска инсульта (FSRP) [4]. По данным, представленным в публикации A. Boehme и соавт. [3], ФР развития инсульта подразделяются на долгосрочные (генетическая предрасположенность, сахарный диабет (СД)), среднесрочные (артериальная гипертензия (АГ), гиперлипидемия, курение и другие) и краткосрочные или триггеры (инфекционные заболевания, сепсис, стресс и т.д.). Кроме того, среди ФР принято выделять немодифицируемые, к которым относится возраст, пол, раса/этническая принадлежность и модифицируемые, к которым относятся все прочие. Исключение представляет генетическая предрасположенность, которая занимает промежуточное положение между немодифицируемыми и модифицируемыми ФР [3]. Другие профили оценки риска развития инсульта используются для разных выборочных групп и помимо факторов, общих с FSRP, включают дополнительные показатели, такие как физические аномалии, депрессия и семейное положение [5, 6].
Модифицируемые ФР имеют первостепенное значение, так как стратегии профилактики и лечения, направленные на регулирование этих факторов, могут существенно снизить риск возникновения инсульта. При том, что многое известно о «классических» факторах долгосрочного и среднесрочного риска развития инсульта, таких как АГ, СД и атеросклероз, значительно меньше известно о потенциальных ФР и факторах краткосрочного риска, которые, по мнению M. Elkind [7], могут быть триггерами инсульта. За последнее время было выявлено несколько таких потенциальных триггеров. Например, было обнаружено, что острые инфекционные процессы, в частности — грипп, могут служить триггером инсульта [8], а вакцинация против гриппа, наоборот, достоверно снижает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [9].
Показано, что тяжелый сепсис может вызвать фибрилляцию предсердий, что увеличивает риск возникновения инсульта [10]. Выявление зависимости риска развития инсульта от острых инфекционных заболеваний позволяет своевременно применять соответствующую терапию для предотвращения негативных последствий. К другим потенциальным триггерам A. Boehme и соавт. [3] относят психосоциальный стресс, загрязнение окружающей среды и использование фармакологических препаратов, побочным эффектом действия которых может являться тромбообразование. Изучение и оценка наличия этих и многих других, пока неизвестных, ФР, может помочь ответить на вопрос: «почему сейчас?», поскольку данные ФР действуют в относительно коротком временном промежутке. В то же время знание основных ФР помогает ответить на другой вопрос: «почему я?», так как они чаще всего включают в себя индивидуальные врожденные ФР или факторы, оказывающие влияние в долгосрочной перспективе. На основании этих ФР можно заранее предсказать вероятность развития инсульта у конкретного человека. Подвергая анализу факторы краткосрочного риска и потенциальные ФР, можно перейти от определения статистической вероятности развития инсульта к предсказанию момента развития инсульта, что значительно повысит качество индивидуальной диагностики и терапии.
Цель обзора — анализ предполагаемых механизмов действия триггерных факторов, связанных с инфекционными заболеваниями и воспалительными процессами, в отношение риска развития инсульта.
Инфекции и воспаление как триггеры инсульта
В течение большей части XX века внимание исследователей при изучении предикторов инсульта уделялось преимущественно уровню холестерина и липопротеинов, как основным, с позиции того времени, ФР развития цереброваскулярной патологии. Однако в ходе накопления данных стало очевидно, что повышение уровня липопротеинов и холестерина не может полностью объяснить разнообразие механизмов развития атеросклероза и сопутствующих заболеваний. Изначально атеросклероз описывался как невоспалительный системный процесс, связанный с нарушением метаболизма липидов [11, 12]. Появление в 1980-х годах технологий применения моноклональных антител, позволивших фенотипировать клеточный состав атеросклеротических бляшек, показало наличие в них большого количества мононуклеарных фагоцитов и в меньшей степени Т-лимфоцитов, что, вероятно, указывало на воспалительную природу атеросклероза [13, 14].
Цитокины, белковые медиаторы воспаления, опосредуют обмен сигналами между лейкоцитами и эндотелиальными клетками в процессе атеросклеротического поражения [15]. Хемокины участвуют в рекрутировании лейкоцитов, их направленной миграции внутрь бляшки, а также могут стимулировать миграцию гладкомышечных клеток [16]. Воспалительные и иммунные медиаторы также влияют на прокоагулянтные факторы и фибринолиз [17]. Поэтому высокий уровень воспалительных маркеров довольно давно является надежным предиктором повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда и инсульта.
Так, например, С-реактивный белок (CRP), измеренный с использованием высокочувствительного анализа (hsCRP), является одним из наиболее хорошо изученных предикторов этих осложнениий. Показана связь повышения hsCRP с риском развития инфаркта миокарда, а также его прогностическое значение при остром коронарном синдроме [18]. Метаанализ 54 проспективных когортных исследований, в который были включены более 160 309 человек, выявил связь между уровнем hsCRP и ишемическим инсультом (ИИ). Относительный риск (RR) ишемического инсульта при увеличении Ln концентрации CRP составлял 1,27; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15—1,40) [19]. Аналогично, связь hsCRP и риска развития инсульта была показана в метаанализе 12 исследований [20].
В одном из последних исследований, целью которого было изучение связи между исходом инсульта и уровнем CRP, была обнаружена статистически значимая связь между концентрацией CRP при госпитализации и 3-месячным неблагоприятным исходом для пациентов без инфекционной нагрузки (CRP на 1 мг/л прироста, RR 1,04; 95% ДИ 1,01—1,07; p=0,008), что было подтверждено результатами метаанализа (CRP на 1 мг/дл прироста, RR 1,66; 95% ДИ 1,37—2,01; p<0,001) [21]. Однако в этом же исследовании было показано, что у пациентов с инфекцией на фоне инсульта такой связи нет.
Насколько повышенные уровни провоспалительных маркеров отражают степень атеросклеротического поражения, пока не ясно. В сравнении с вышеуказанными причинами для повышения маркеров воспаления при атеросклеротическом поражении инфекционный и аутоимунный процессы играют менее значимую роль [22—24]. Хотя непосредственная причинно-следственная связь бактериальной или вирусной инфекции и развития атеросклероза не показана, бактериальные эндотоксины, проникающие в системный кровоток из очагов хронической инфекции, могут вызывать острое и подострое воспаление, способствуя образованию атеросклеротических бляшек [25].
Последние данные свидетельствуют о том, что хроническое воздействие распространенных инфекций, с одной стороны, является потенциальным фактором риска развития инсульта, с другой — острые инфекционные процессы могут выступать в качестве его триггеров. Так, в исследовании NOMAS [26], проведенном в университете Колумбии, было оценено серологическими методами влияние распространенных бактериальных и вирусных инфекций (Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Herpes simplex virus, Cytomegalovirus) на риск развития инсульта. В результате была выявлена незначительная положительная связь между отдельными инфекциями и риском развития инсульта, в то время как одновременное влияние нескольких инфекционных агентов показало достоверное повышение риска возникновения инсульта.
В последнее время в качестве ФР развития инсульта рассматривают хронические инфекции полости рта (гингивит, пародонтит, кариес). Было предложено четыре основных механизма участия инфекционных процессов полости рта в патогенезе атеросклероза и инсульта: 1) умеренная бактериемия, при которой бактерии из слизистой попадают в кровоток и проникают в стенку артерии; 2) системное воспаление, вызванное провоспалительными медиаторами, высвобождаемыми из очагов воспаления в полости рта; 3) возникновение аутоиммунного ответа к собственным белкам за счет антигенной мимикрии бактериальных белков-мишеней; 4) проатерогенные эффекты, вызванные специфическими бактериальными эндотоксинами, которые вырабатываются патогенными бактериями в слизистой полости рта [27, 28].
Среди хронических системных инфекций заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) ассоциировано с повышенным риском как ИИ, так и геморрагического инсульта даже в эпоху высокоэффективной антиретровирусной терапии [29, 30]. Механизмы этого процесса до конца не понятны, однако некоторые исследователи полагают, что ВИЧ-инфекция инициирует развитие эндотелиита, негативно влияет на состояние и проницаемость стенок сосудов [31], другие считают, что это связано с побочным действием антиретровирусных препаратов [32]. Хронические инфекции относятся к факторам среднесрочного риска, так как представляют собой их сочетанное и относительно длительное влияние.
Острый инфекционный процесс относится к факторам краткосрочного риска развития инсульта. Недавнее обследование 121 947 пациентов с сепсисом показало не только значимую связь между эпизодом септического воспаления и инсультом, но и выявило предполагаемый патогенетический механизм — коагулопатию, при которой медиаторы острой фазы воспаления, например, фибриноген и ингибитор активатора плазминогена, могут способствовать тромбозу и препятствовать эндогенному фибринолизу [33].
В другом исследовании, в котором приняли участие 5888 больных, госпитализированных по поводу неуточненной инфекции, была обнаружена достоверная связь наличия инфекции с развитием инсульта во время пребывания в стационаре [8]. По данным обследования 669 пациентов, перенесших инсульт, после госпитализации по поводу инфекции вероятность развития цереброваскулярного события была выше в течение 90 дней (отношение рисков (HR) 3,4; 95% ДИ 1,8—6,5). Она увеличивалась соответственно уменьшению временного интервала после госпитализации: HR 7,3 (95% ДИ 1,9—40,9) для временного окна в 30 дней и HR 8,0 (95% ДИ 1,7—7,7,3) для 14-дневного временного промежутка. Риск возникновения ИИ сохранялся в течение следующих 30 дней (скорректированное HR 2,5; 95% ДИ 1,4—4,5). Аналогичные результаты были получены в исследовании S.Sebastian и соавт. [34], где была обнаружена значимая связь выявленных неуточненных инфекций, особенно — урогенитальных, с развитием инсульта. При этом число случаев было наибольшим в течение недели после установленного факта инфекции (отношение шансов (OR) 5,32; 95% ДИ 3,69—7,68), уменьшалось до OR 1,54 (1,23—1,94) в 120-дневный период. У больных с респираторными инфекциями инсульт может развиться в более отдаленном периоде: OR 3,67 (1,49—9,04) в 14-дневный период и 1,95 (1,44—2,64) в 120-дневный период. Низкие показатели в поздние временные интервалы указывают на то, что влияние острой инфекции, как триггера, со временем уменьшается.
Анализ данных 762 пациентов, обратившихся в больницы Шотландии по поводу инсульта, показал повышение частоты инсульта через неделю после заражения Streptococcus pneumoniae и вирусом гриппа [35]. При этом риск оставался достаточно высоким еще в течение 28 дней: на 1—3-й день скорректированные коэффициенты заболеваемости составили 12,3 (95% ДИ 5,48—27,7) и 7,82 (95% ДИ 1,07—56,9) для Streptococcus pneumoniae и вируса гриппа соответственно.
В экспериментальной модели эмболического инсульта у грызунов было показано, что инсульт, развившийся на фоне септической эмболии, после заражения Staphylococcus aureus характеризуется более высокой смертностью по сравнению с инсультом неинфекционной этиологии [36]. Хронические заболевания, например, сифилис и туберкулез, также могут лежать в основе возникновения инсульта [37].
Поскольку острые и хронические инфекции являются ФР развития инсульта, большинство исследователей считают вакцинацию эффективным средством его профилактики. Так, обзор 8 рандомизированных контролируемых исследований из Кокрановской базы данных с участием 12 029 пациентов свидетельствует о том, что проведение вакцинации против гриппа снижает риск ассоциированных с ним сердечно-сосудистых осложнений. Число случаев инсульта уменьшается и после вакцинации против пневмококковой инфекции [9, 38]. Однако при ее проведении необходимо учитывать существование таких иммунологических феноменов, как антигенный импринтинг и антителозависимое усиление инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE), когда предшествующая вакцинация против высокомутагенных вирусов может усилить последующую инфекцию. Связывание вируса с не полностью нейтрализующими его антителами облегчает его проникновение в иммунные клетки за счет рецепторов к Fc-фрагменту антител, что может инициировать возникновение иммунодефицита [39].
На данный момент описано достаточно много случаев ADE и для вирусов, и для бактерий. Так, ADE было обнаружено у вируса лихорадки денге [40, 41], вируса желтой лихорадки [42], клещевого и японского энцефалитов [43, 44], вируса Эбола [45], вируса Марбург [46], вируса гепатита C [47], ВИЧ [48], вирусов гриппа [49], коронавирусов (в том числе SARS-CoV) [50], Streptococcus pyogenus [51], Mycobacterium tuberculosis [52] и других. В настоящее время успешно используются новые типы вакцин — ДНК-вакцины на основе плазмидных векторов, которые позволяют избежать формирования феноменов антигенного импринтинга и ADE [53, 54].
При инфицировании больного два компонента играют решающую роль в повышении риска развития инсульта. Первый — фоновый, представляющий собой длительное системное воспаление, наблюдаемое при хронических инфекциях, которое само по себе может способствовать повышению риска развития инсульта [55]. Второй компонент — острофазовый, связанный с виремией/бактериемией, резким повышением концентрации провоспалительных цитокинов. Популяционное когортное исследование в Дании показало, что во время госпитализации возникало около 80% сердечно-сосудистых осложнений после бактериемии, при этом риск развития инсульта в первые 3—15 дней после заражения был самым высоким [8, 56, 57].
Связь между инфекцией/воспалением и инсультом двусторонняя: инфекционный агент может стать причиной развития эндотелиита/артериита, гиперкоагуляции, тромбообразования, аутоиммунных реакций. В свою очередь, инсульт провоцирует реорганизацию иммунитета, вызывает локальное или генерализованное воспаление со стороны других органов и систем в связи с активацией местной микрофлоры [58, 59]. Это двустороннее взаимодействие особенно актуально, если обратиться к представлению о том, что в патогенезе инсульта важную роль играют асептическое воспаление и аутоиммунное повреждение нервной ткани [58].
Известно, что мозг является иммуннопривилегированным органом, и нарушение функции гематоэнцефалического (ГЭБ) и гематолимфатического барьеров при инсульте способствует привлечению клеток иммунной системы, в результате чего возникает иммунное воспаление. При повреждении ГЭБ в мозг устремляются NK-клетки и моноциты, а затем Т-лимфоциты, увеличивается продукция провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-6, IL-15, интерферон гамма (INFγ), фактор некроза опухоли α (TNFα) и других, активируется перфорин-гранзимный механизм. Наряду с пролонгированием воспаления в мозге, вследствие реципрокных нейроиммунных взаимодействий, может возникать состояние иммунодепрессии, что, в свою очередь, способствует активации инфекции в организме больного [58, 59]. Было показано, что частота рецидива инсульта была выше у пациентов, перенесших инфекцию во время первого инсульта (65 против 32%; p=0,003) [60].
Таким образом, выявление повышенного риска инсульта после/во время острой инфекции имеет важное значение в его профилактике. Включение в алгоритм обследования количественного анализа маркеров воспаления и определения антител к NR2 — предиктору ИИ, может способствовать снижению частоты цереброваскулярных осложнений у инфекционных больных, благодаря своевременному назначению соответствующих препаратов [61].
COVID-19 и риск развития цереброваскулярной патологии
В свете событий 2020—2021 гг., связанных с пандемией COVID-19, отдельно следует остановиться на влиянии вируса SARS-CoV-2 на частоту инсульта во время инфицирования и в восстановительном периоде COVID-19. Негативное воздействие вируса SARS-CoV-2 на головной мозг и церебральные сосуды в эти сроки можно отнести к категории триггерных факторов [62].
Основными входными воротами вируса SARS-CoV-2 являются клетки, несущие рецептор ангиотензинпревращающего фермента-2 (ACE2). Этот рецептор часто встречается в клетках человека, включая эпителий дыхательных путей, ЖКТ, бронхолегочный эпителий и альвеолоциты, эндотелий других органов и систем, глиальные клетки и нейроны центральной и периферической нервной системы. Кроме того, недавно было показано, что помимо ACE2-опосредованного механизма, нейротропность SARS-CoV-2 обусловлена взаимодействием с белком нейропилином-1, также представленным на клетках ЦНС [63].
В экспериментах на животных и в патоморфологических исследованиях человека было показано, что SARS-CoV-2 проникает в головной мозг посредством ретроградного аксонального транспорта по черепным нервам. Также во время фазы виремии нарушение ГЭБ позволяет вирусу напрямую проникать в ЦНС [64]. Другим патогенетическим механизмом, обусловливающим цереброваскулярную патологию при COVID-19, является эндотелиальная дисфункция и следующая за ней гиперкоагуляция и образование тромбов, возникающие при системном поражении SARS-CoV-2 микрососудов. Третий патогенетический механизм поражения ЦНС связывают с выбросом провоспалительных цитокинов и развитием системных аутоиммунных реакций, опосредующих поражение нервной ткани аутоантителами и цитотоксическими лимфоцитами. И, наконец, четвертый патогенетический механизм поражения ЦНС при COVID-19 обусловлен гипоксемией и полиорганной недостаточностью — причинами развития энцефалопатии критических состояний [62, 64—66].
По данным F. Klok и соавт. [67], у больных, находящихся в отделении интенсивной терапии с доказанной вирусной пневмонией, осложнения в виде тромбоза легочной артерии, сосудов сердца, мозга, верхних и нижних конечностей в целом составляют 31%. На долю ИИ, геморрагического инсульта, тромбоза церебральных синусов и вен приходится 0,4—5,9% [68, 69], 0,2—0,9% [70, 71] и 0,3—0,5% [68] соответственно. Их развитие возможно до появления характерных признаков инфекции, во время прогрессирования дыхательной недостаточности, или на фоне ее регресса, при долечивании или лечении на дому, в поликлинике, реабилитационном центре [68, 71].
К ФР, которые могут приводить к развитию церебральных осложнений у больных с наличием симптомов COVID-19 и при бессимптомном течении заболевания, относятся высокий уровень нейтрофилов, цитокинов, ферритина в крови при наличии лимфопении и тромбоцитопении, а также повышенные показатели CRP и D-димера [72].
Таким образом, эндотелиальная дисфункция и повышенное тромбообразование на фоне сохраняющейся или латентно протекающей системной и локальной воспалительной реакции наряду с гипоксемией являются ключевыми механизмами реализации триггерного влияния COVID-19 на развитие инсульта. Выявление и предупреждение провоцирующих факторов, своевременное применение антикоагулянтов, оксигенотерапии, моноклональных антител против рецепторов IL-6 могут существенно снизить риск развития инсульта. Накопление данных о профилактике и лечении отдаленных последствий COVID-19 продолжается.
Инфекция как фактор риска инсульта: механизмы реализации
Воспалительная реакция. Общий воспалительный ответ опосредуется провоспалительными хемокинами, простагландинами и цитокинами — факторами, активирующими первичный иммунный ответ. При этом многие из указанных агентов принимают участие и в активации тромбообразования. В ответ на заражение толл-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR), распознающие консервативные липополисахаридные структуры клеточных стенок, запускают воспалительный ответ. TLR активируются различными лигандами, главным образом, структурными компонентами бактерий, вирусов и грибов. Так, например, липотейхоевые кислоты и пептидогликаны бактерий связываются с TLR2, вирусная и бактериальная ДНК взаимодействует с TLR9, а маннаны и бетагликаны грибов могут активировать TLR2 и TLR4 [25]. Однако лиганды для связи с TLR-типами располагаются не только на поверхности патогенных микроорганизмов, но и на поверхности клеток хозяина — на лимфоцитах, эндотелиоцитах, тромбоцитах [73—75]. В связи с этим активация врожденного иммунитета патогенными микроорганизмами может привести к запуску нежелательных протромботических реакций.
Системы комплемента и свертывания крови являются важными элементами гуморального иммунитета, имеют общее эволюционное происхождение. Под воздействием тканевого тромбопластина фактор X не только активирует процесс коагуляции, но и опосредует воспалительный ответ, влияя на рецепторы протеазы в эндотелии, лейкоцитах и тромбоцитах [76, 77]. Другие воспалительные цитокины, в том числе IL-1β, IL-6 и TNFα, могут оказывать такой же эффект, дополнительно ингибируя процесс фибринолиза.
Описанные воспалительные и внутрисосудистые реакции характерны для острой формы заболевания. Риск развития инсульта из-за повышенного тромбообразования при инфекции особенно высок в первые 7—14 дней после госпитализации (8 и 7,3 соответственно), к 90-му дню он заметно снижается до 2,4 [8]. Схожие результаты были получены и в другом исследовании по влиянию острой инфекции на развитие ИИ [78].
Влияние воспалительной реакции на сосуды мозга и организм в целом хорошо проиллюстрированы выше на примере COVID-19. Повышенное тромбообразование на фоне высокого уровня провоспалительных цитокинов при COVID-19 является универсальным патогенетическим триггером развития инсульта при острых инфекциях [79, 80].
При хроническом воспалении механизмы патогенеза инсульта имеют свои особенности. Продолжительная инфекционная нагрузка оказывает аддитивное влияние на риск развития сосудистых заболеваний [26]. Речь идет преимущественно об инфекционных агентах с продолжительным латентным периодом, таких как Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Herpes simplex virus, Cytomegalovirus, вирусы гриппа и Эпштейна—Барр [81—83]. При хроническом воспалении активируются системы CRP, IL-6, липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA2), анти Ro/SSA и молекул межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), которые могут повысить адгезию иммунных клеток к атеросклеротическим бляшкам и, соответственно, привести к развитию ассоциированных с бляшками тромботических наслоений, образованию флотирующих тромбов – предикторов риска артерио-артериальных эмболий.
CRP — белок плазмы крови, относящийся к группе белков острой фазы воспаления, может существовать в мономерной или пентамерной формах. Последняя вырабатывается в печени в ответ на повышение концентрации IL-6, мономерная локализуется в сосудистой стенке обладает атерогенными и тромбогенными свойствами, поскольку взаимодействует с другими иммунными медиаторами, активирующими дегрануляцию тромбоцитов и белки комплемента [84]. CRP часто обнаруживают на липопротеинах низкой плотности, на поврежденных и мертвых клетках [85]. Взаимосвязь между уровнем CRP в крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая инсульт, широко исследовалась во многих эпидемиологических исследованиях [18]. Полученные данные свидетельствуют о том, что у инфицированных людей с высокими уровнями CRP в 2–7 раз чаще развивается острый коронарный синдром, инсульт и другие сердечно-сосудистые осложнения, чем у людей с низким уровнем CRP [86]. Заслуживает внимания и то, что повышенный уровень CRP в плазме позволяет прогнозировать риск развития инфаркта миокарда и тромбоэмболического инсульта даже у практически здоровых мужчин и женщин, что дополнительно свидетельствует в пользу гипотезы о важной роли хронического воспаления в патогенезе атеротромбоза [87]. Более того, подобная корреляция сильнее всего выражена у здоровых людей младше 55 лет [88]. Исходя из этого, предположили, что в младшем возрасте у людей, не имеющих «классических» предикторов инсульта, наибольшую роль играют именно триггерные факторы, тогда как в более старшем возрасте они уступают по значимости факторам долгосрочного и среднесрочного риска [89]. Генетические исследования также выявили связь между CRP и риском развития ИИ. Было обнаружено, что однонуклеотидные полиморфизмы в гене CRP связаны с повышением уровня CRP в крови, у носителей вероятность возникновения ИИ увеличивается на 25% [90]. Также продемонстрирована взаимосвязь между повышенной концентрацией CRP и активностью генов, связанных с инсулинорезистентностью и атеротромбозом у женщин [91].
IL-6 является одним из важнейших медиаторов острой фазы воспаления, секретируется макрофагами, фибробластами, клетками сосудистого эндотелия, эпителиальными, глиальными, Т-клетками и кератиноцитами кожи после их активации патогенсвязанными молекулами, опосредованной TLR. Также выработка стимулируется другими медиаторами ответа острой фазы — IL-1 и TNFα. Как уже отмечалось, IL-6 стимулирует выработку CRP в печени, что может являться фактором риска тромбоза. Кроме того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что этот цитокин опосредует атерогенез, инициированный классическими ФР (старший возраст пациентов, АГ, курение, ожирение) [92]. В настоящее время недостаточно исследований, где показана взаимосвязь между уровнями IL-6 и вероятностью развития инсульта, однако имеются данные о линейной корреляции между уровнем IL-6 и возникновением ишемической болезни сердца (ИБС) [93, 94].
Пандемия COVID-19 показала, насколько разрушительным для органов и систем организма, в том числе для головного мозга и его сосудов [62], может быть «цитокиновый шторм», запускаемый IL-2 и IL-6 [95]. В этой связи коррекция активности IL-6 посредством моноклональных антител к его рецепторам может рассматриваться как метод патогенетической профилактики нейровоспаления и церебральных осложнений.
Lp-PLA2 — фосфолипаза А2, присутствующая в составе ЛПНП, самая нестабильная форма, часто связанная с развитием атеросклероза. Этот фермент вырабатывается при воспалительных реакциях в клетках, гидролизует окисленные фосфолипиды в ЛПНП. Lp-PLA2, накапливаясь в атеросклеротических бляшках, негативно влияет на эндотелиальные, гладкомышечные клетки и моноциты. Установлено также, что повышенное содержание в крови Lp-PLA2 и CRP положительно коррелирует с высоким риском развития ИБС и инсульта [96].
Белки теплового шока. Среди множества аутоантигенов, которые были предложены в качестве потенциальных мишеней для аутоиммунных реакций при атеросклерозе, особый интерес представляют белки теплового шока (HSP), поскольку аутореактивность к ним возникает и при некоторых инфекционных процессах, например, при парадонтите и при COVID-19 [62, 97]. HSP принадлежат к высококонсервативному семейству шаперонов, участвующих в защите от стресса [98]. Porphyromonas gingivalis и многие другие бактерии, вызывающие инфекции полости рта, содержат гомологи эпитопов белков шаперонов человека [99]. Гомолог HSP60 Porphyromonas gingivalis, который называется GroEL [100], может вызывать гуморальный и клеточный иммунный ответ у людей. Повышенные уровни антител и Т-клеток, направленных против перекрестной реакции GroEL с HSP60, наблюдаются в атеросклеротических бляшках и при парадонтите [27, 101].
Аутоиммунная реакция как следствие инфекции
Аутоиммунные заболевания — многофакторная патология со сложными этиопатогенетическими механизмами, включающими генетическую предрасположенность, в виде носительства определенных аллелей главного комплекса гистосовместимости (HLA), другие эпигенетические факторы. В настоящее время предложено несколько гипотез, объясняющих развитие аутосенсибилизации после инфекционного процесса (скрытых антигенов, эффекта адьюванта, антиидиотипических взаимодействий, молекулярной (антигенной) мимикрии, антигенной комплементарности) [102]. Ключевым механизмом развития аутосенсибилизации является сбой распознавания цитотоксическими иммунными клетками (CD8+ T-клетки и NK-клетки) антигенов собственных органов и тканей.
Согласно гипотезе скрытых антигенов, которая возникла одной из первых, инфекция приводит к их «обнажению» и активации аутореактивных клонов иммунных клеток. Эта гипотеза частично объясняет аутосенсибилизацию антигенами в иммуннопривилегированных органах, таких как ЦНС, но претендовать на универсальность не может. В экспериментах на животных установлено, что аутореактивные клоны клеток начинают появляться в крови еще до повреждения ткани инфекцией, что свидетельствует о прямой активации аутоиммунной реакции инфекционными агентами. Также было показано, что для запуска аутоиммунной реакции изолированного контакта иммунной системы с аутоантигенами недостаточно, требуются инфекционные адьюванты, активирующие клеточный иммунитет [103].
На основании этих данных возникла теория адьюванта, согласно которой иммунный ответ на внедрение возбудителя в организм запускается путем активации врожденных механизмов иммунитета, высвобождения провоспалительных цитокинов и других биоактивных веществ, которые, в свою очередь, могут воздействовать на уже существующие аутореактивные клоны [104]. Известно, что некоторые клеточные пептиды, например, сердечный миозин, способны активировать воспалительную реакцию через TLR2 и TLR4 [105]. Предполагается, что увеличение инфекционной нагрузки медленными вирусными агентами, например, вирусом Эпштейна-Барр, может вызвать более сильный эффект адьюванта и провоцировать развитие аутоиммунной реакции и нейровоспаления [104]. Поскольку при инсульте страдает проницаемость ГЭБ [106, 107], перечисленные механизмы аутосенсибилизации могут активно включаться в патогенетический процесс после возникновения заболевания, усугубляя нейровоспаление и поражение нервной ткани.
Молекулярная мимикрия и перекрестная реактивность
Концепция молекулярной мимикрии, впервые появившаяся в работе R. Damian [108] в 1964 г., описывает имитацию паразитами эпитопов белков организма-хозяина для избегания иммунной системы. Через два года было обнаружено совпадение мембранных структур стрептококка группы А с миоцитами млекопитающих [109]. А в 1983 г. R. Fujinami и соавт. [110] описали перекрестную реактивность между антителами мышей к вирусу кори и Herpes simplex virus и человеческими клетками. В настоящее время существует множество доказательств перекрестной реактивности между патогенами и аутоантигенами [111—113].
Определены два основных механизма реализации молекулярной мимикрии: а) сходство между эпитопами клеток хозяина и эпитопами инфекционного агента; б) наличие антитела или клонов Т-лимфоцитов, перекрестно реагирующих как с эпитопом инфекционного агента, так и с эпитопом клетки-хозяина. Одна из причин антигенной мимикрии заключается в том, что в реакции распознавания «чужака» молекулами HLA участвуют не более 20 аминокислотных остатка, поэтому вероятность перекрестного распознавания коротких пептидных последовательностей довольно высока. Для некоторых пептидов инфекционного происхождения была показана почти полная (до 99,7%) гомология с различными белками человека [114, 115]. Например, было показано сходство некоторых мембранных белков вируса гриппа со структурами миелиновой оболочки, что в 3 раза повышает риск развития синдрома Гийена—Барре после вакцинации против гриппа H1N1[116].
Хотя большинство исследований было сосредоточено на роли B-клеточной продукции аутоантител в развитии аутоиммунного ответа, недавние исследования показали, что аутореактивные клоны Т-лимфоцитов могут избегать отбора на аутотолерантность и, при воздействии внешних агентов, запускают аутоиммунную реакцию [117]. Было выдвинуто предположение, что одной из причин такого избегания отбора является наличие на Т-лимфоцитах двух типов Т-клеточных рецепторов, один из которых распознает вирусные и бактериальные пептиды, а второй реагирует на самостоятельные пептиды. Также предположили, что еще одна причина аутотолерантности кроется в разном сочетании альфа и бета-цепей в рецепторах [118, 119].
Несмотря на то что многие исследования и эксперименты на животных моделях подтверждают роль молекулярной мимикрии в развитии аутоиммунных заболеваний, у большинства пациентов с инфекционными заболеваниями аутоиммунный ответ не развивается, и наоборот, для многих аутоиммунных заболеваний какой-либо связи с инфекциями не обнаружено. Это свидетельствует о том, что патогенез аутосенсибилизации не описывается одним феноменом гомологичности инфекционных и собственных антигенов, а включает сложную взаимосвязь генетических факторов хозяина и других (неинфекционных) эпигенетических факторов. Так, было показано, что в качестве адьювантов, запускающих аутоиммунный процесс, могут выступать не только инфекционные агенты, но и некоторые химические косметические и пищевые добавки [120]. Кроме того, отсутствие связи между гомологией белков инфекционных возбудителей и аутоантигенов в ряде случаев может быть обусловлено тем, что в большинстве подобных исследований оценивается линейное сходство эпитопов, а не их пространственная конформация [121].
В исследовании G. Lucchese и соавт. [122] оценивали перекрестную реактивность антигенов некоторых патогенных организмов с человеческими белками и роль аутоиммунных факторов в развитии инсульта. В анализ вошли Tannerella forsythia, Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, вирусы гриппа A и Cytomegalovirus. Сравнение проводилось с эпитопами, которые, согласно базе данных UniProtKB, так или иначе связаны с развитием инсульта. Установлено, что из 74 эпитопов больных, перенесших инсульт, 49 совпадают по последовательности с антигенными эпитопами патогенных микроорганизмов и все они иммуннопозитивны. На основании полученных данных высказывается предположение, что сходство нативных эпитопов инфекционного агента и клетки хозяина может инициировать аутоиммунную реакцию, с которой связано развитие инсульта.
Заключение
Аналитическая оценка литературных данных свидетельствует о существенной роли аутосенсибилизации в развитии церебральных осложнений. Непосредственное инфицирование эндотелиоцитов инфекционными агентами, активация воспаления в области атеросклеротических бляшек, привлечение макрофагов и Т-клеток, могут сопровождаться аутоиммунными реакциями, повышать вероятность развития инсульта при инфекциях, в том числе и при COVID-19 [123].
В последние годы исследователи по всему миру достигли немалых успехов в понимании ФР и профилактики инсульта. Исследования ФР развития инсульта все чаще затрагивают конкретные патогенетические подтипы. Например, такой фактор долгосрочного риска, как гиперлипидемия, является ключевым ФР атеросклеротического инсульта, нарушения ритма сердца обусловливают кардиоэмболический инсульт и т.д.
Вместе с тем, все большее развитие получают исследования критического влияния факторов среднесрочного и краткосрочного риска, наиболее очевидным из которых является инфекционный процесс. В зависимости от типа инфекции и других факторов, триггер может активироваться как в пределах нескольких дней, так и в пределах нескольких лет. При этом многочисленные патогенетические механизмы, задействованные при хронической инфекции и воспалении, могут действовать продолжительное время, подготавливая почву для срабатывания триггера. Понимание роли этих факторов риска может быть критически важным для ответа на вопрос «почему сейчас?» и весьма существенным для ответов на вопросы «почему я?» и «как?», а следовательно, необходимым для эффективной профилактики инсульта.
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ 19-29-01090.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.