Введение

Папилломатоз гортани (ПГ) — это доброкачественное новообразование гортани, вызываемое вирусом папилломы человека (ВПЧ), чаще 6-го и 11-го типов, которое проявляется разрастаниями мелких образований с точечным сосудистым рисунком в дыхательных путях, что влияет на качество голоса и проходимость дыхательных путей [1—3]. Опасность заболевания заключается в возможности малигнизации. Основным и окончательным способом дифференциальной диагностики ПГ является проведение гистологического исследования удаленной ткани, при этом важно определить места прицельной биопсии и участки, требующие гистологического исследования, в общей массе удаляемых папиллом [3, 4].

ПГ может проявляться в детском возрасте, как правило до 5 лет, или впервые диагностироваться во взрослом возрасте. Пик заболеваемости у взрослых приходится на возраст 20—40 лет. Большинство авторов указывают, что папилломатозом взрослых в 2 раза чаще болеют мужчины [5, 6].

Течение заболевания непредсказуемо: оно может рецидивировать с различной частотой или может наступить выздоровление. Длительность ремиссии заболевания от нескольких недель до нескольких лет. Частота рецидивирования папилломатоза у взрослых оценивается как 65% одними авторами и как 40% другими авторами [7, 8].

За последние 5 лет эпидемиологические данные о распространенности ПГ у взрослых в Российской Федерации отсутствуют. При исследовании, проведенном в 2005—2014 гг. в Московской области, установлена распространенность ПГ 1,95 на 100 тыс. взрослых [9]. В зарубежных странах распространенность ПГ варьирует от 0,02 (Япония) до 1,8 (США) на 100 тыс. взрослого населения [10].

Ивестно, что ВПЧ диагностируется не только в тканях, пораженных папилломатозом, но и в клетках, внешне не пораженных вирусом [11]. Причины активации вируса обсуждаются. Ученые всего мира пытаются выявить предрасполагающие факторы развития ПГ и выдвигают разные версии. К причинам развития различной патологии гортани предположительно относят курение и твердую голосовую атаку, но в литературе нет сведений о влиянии этих факторов непосредственно на развитие ПГ. В работе S. Karatayli-Ozgursoy и соавт. утверждается, что на малигнизацию папиллом курение не оказывает влияния [12]. Прямых указаний на то, что на развитие ПГ влияют голосовые нагрузки, в литературе также нет, тем не менее большинство врачей рекомендуют избегать перенапряжения голоса и менять голосовую профессию на неголосовую. Эта проблема имеет большое социальное значение для пациента. Понятно, что если в результате повторных хирургических вмешательств у пациента развивается рубцовая деформация голосовых складок, очень хорошего качества голоса достигнуть бывает сложно, но вопрос, имеет ли смысл ограничивать профессиональную деятельность пациента с целью предупредить рецидив заболевания, остается открытым.

Другим важным фактором распространения папиллом и формирования рубцов на голосовых складках после их хирургического удаления считается гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). P.A. Benedict и соавт. описали когорту из 83 пациентов с ПГ, дебютировавшим во взрослом возрасте. Авторы отметили, что у пациентов, которые получали ранее лечение ингибиторами протонной помпы, в патологический процесс часто вовлекается подскладковый и задний отделы гортани, что говорит о потенциальном влиянии ларингофарингеального рефлюкса на течение ПГ [13]. M. Formánek и соавт. также исследовали связь между ларингофарингеальным рефлюксом и ПГ, изучив биоптаты тканей 20 человек с ПГ, а также 20 контрольных образцов на наличие пепсина в ткани. Они обнаружили, что у 40% пациентов с ПГ в биопсийной ткани обнаружен пепсин, тогда как в контрольной группе пепсин не выявлен. Эти данные свидетельствуют о том, что воспалительные и иммуносупрессивные эффекты ларингофарингеального рефлюкса могут вызывать или стимулировать рост папиллом [14]. Тем не менее следует отметить, что ларингофарингеальный рефлюкс является широко распространенной патологией.

Лечение больных ПГ включает в себя хирургические, медикаментозные и фонопедические методы, основным из которых остается хирургический. Целями хирургического лечения являются создание и поддержание адекватного просвета дыхательных путей и хорошего качества голоса без чрезмерного рубцевания. Большинство авторов указывают, что способы удаления папиллом — по Kleinsasser, с использованием лазера, микродебридора или другими методами — серьезного влияния на длительность ремиссии заболевания не оказывают, требуется только щадящее отношение к тканям гортани для сохранения голосовой функции пациента и предотвращения рубцовой деформации гортани [6].

В литературе постоянно обсуждается вопрос о значении адъювантной терапии в предотвращении рецидивов ПГ. Предложено более 50 способов адъювантной терапии. Наиболее распространенными из них являются применение противовирусных препаратов, индинол-3-карбинола, ретиноидов, генная терапия, фотодинамическая терапия (ФДТ) и вакцинация.

Чаще других для лечения ПГ применяют Cidofovir, Interferon, интраоперационные инъекции Bevacizumab в голосовые складки [15], PD-1 Inhibitor, Indole-3-carbinol. B.G. Leventhal и соавт. рекомендуют всем пациентам с РП, которым требуется хирургическое вмешательство каждые 2—3 мес, пройти шестимесячный курс интерферона альфа-n1 [16]. G.B. Healy и соавт. на основании проведенного метаанализа 123 клинических случаев РП указывают, что полученные ими данные не показывают, что интерферон является лечебным средством или имеет значительную ценность в качестве вспомогательного средства при долгосрочном лечении рецидивирующего респираторного папилломатоза. Достигнутый в первые 6 мес положительный лечебный эффект интерферона не сохраняется [17]. В литературе часто встречаются положительные отзывы об активности препарата Cidofovir против РП, несмотря на наличие различных побочных эффектов данного препарата [18].

C.A. Rosen и P.C. Bryson на основании 5-летнего наблюдения за 33 пациентами с РП, получавшими лечение индинолом, отметили его высокую, но не 100%-ную терапевтическую эффективность [19].

Еще одним методом адъювантной терапии можно считать вакцинацию против ВПЧ. Проведенный метанализ эффективности вакцинации против ВПЧ для снижения числа рецидивов ПГ показал ее эффективность и возможность применения ее как адъювантной терапии [5, 6]. Исследование G.R. Dion и соавт. доказало, что применение четырехвалентной вакцины против ВПЧ увеличивает время между операциями и снижает вероятность рецидива папилломы, несмотря на это, авторы отмечают, что распространения данный вид лечения не получил [20].

Несколько исследований показали, что инъекции Bevacizumab в голосовые связки безопасны и известен их положительный эффект при лечении папилломы [21]. Тем не менее в инструкции к препарату прямых показаний к его применению при папилломатозе гортани нет.

Многими авторами указывается, что ФДТ является эффективным методом лечения ПГ. ФДТ активно применяется для лечения онкологических заболеваний. В ее основе лежит воздействие света определенной длины волны на опухолевую ткань после предварительного местного или системного введения фотосенсибилизирующего вещества. Необходимым условием также является наличие достаточного количества кислорода в тканях. ФДТ может применяться как альтернативный способ по отношению к традиционному удалению ПГ и в послеоперационном периоде, после стихания воспалительных изменений. Авторы отмечают эффективность метода в отношении регресса папиллом до 80%, а также возможность увеличить длительность межрецидивного периода, который в 75% случаев составляет год и более. Однако и этот метод противорецидивного лечения имеет свои ограничения и побочные эффекты: болевой синдром, возможность отека тканей верхних дыхательных путей [22—25].

Мнение авторов исследований об эффективности адъювантной терапии различны, многие авторы не считают его эффективным. Существует точка зрения, что применение адъювантной терапии показано только пациентам с агресивным течением заболевания: оперативные вмешательства 4 раза в год, распространение папиллом в нижележащие дыхательные пути и быстрый рост папиллом со стенозом гортани [9].

Таким образом, предложенные методы профилактики и лечения рецидивирующего ПГ не решают полностью проблему лечения ПГ, и она остается актуальной из-за высокой частоты рецидивов заболевания, риска поражения нижележащих дыхательных путей, малигнизации и значительного снижения качества жизни пациентов [7]. В связи с этим на первый план выходит необходимость изучения распространенности и заболеваемости ПГ для проведения профилактических мероприятий.

Цель исследования — оценить частоту выявления ПГ и его рецидивов у взрослых, определить факторы риска развития рецидива ПГ у взрослых в Москве.

Материал и методы

В соответствии с целью исследования проведен ретроспективный анализ историй болезни 299 больных с ПГ, которые наблюдались и получали лечение на базе ГБУЗ «НИКИО им. Л.И. Свержевского» ДЗМ с января 2010 г. по декабрь 2020 г. В алгоритме обследования при ПГ использовали системный подход в исследовании всех дыхательных путей с применением эндоскопических методов (видеоларингоскопии, видеоларингостробоскопии, фиброринофаринголарингоскопии, узкоспектральной контактной эндоскопии и аутофлуоресцентной эндоскопии), компьютерной томографии гортани и органов грудной клетки, гистологического исследования. Провели анализ жалоб и анамнеза заболевания пациентов, результатов оториноларингологического осмотра гортани и результатов гистологического исследования.

В анамнезе жизни особое внимание уделяли выяснению условий труда, наличию вредных привычек (курение), характеру голосовых нагрузок, в анамнезе заболевания — дебюту заболевания, числу хирургических вмешательств, количеству рецидивов заболевания, длительности межрецидивного периода, выраженности дисфонии. Основным критерием установления диагноза ПГ было гистологическое исследование.

Для сбора данных создали электронную анкету, а полученные данные проанализированы с помощью программного обеспечения R-Studio 3.6.0.

Результаты

С 2010 по 2020 г. количество больных с ПГ по годам варьировало от 24 до 138 и составило в среднем 52 больных в год. Это значит, что среди пациентов, обратившихся в ГБУЗ «НИКИО им. Л.И. Свержевского» ДЗМ с жалобами на дисфонию, доля пациентов с ПГ составила 0,9%. Из 299 больных 147 (49,16%) — женщины и 152 (50,84%) — мужчины, то есть разницы по половому составу нет.

Возраст пациентов варьировал от 17 до 80 лет (медиана 46 лет), 28,8% пациентов были моложе 30 лет, 29,1% — старше 50 лет.

Рассчитана частота ПГ у пациентов с патологией гортани от общего числа больных, госпитализированных только в отдел микрохирургии гортани и фониатрии, независимо от диагноза.

В 2010 г. частота выявления ПГ составила 11,59%, тогда как в 2020 г. — 64,49%, отмечается значительный рост заболеваемости ПГ. В среднем за весь период исследования распространенность ПГ у пациентов, госпитализированных с патологией гортани, составила 17,80% (рисунок).

Распространенность папилломатоза гортани у пациентов с патологией гортани в 2010—2020 гг.

Основной жалобой была охриплость, которую отмечали 297 (99,3%) пациентов с ПГ. На одышку при физической нагрузке жаловались 4 (1,3%) больных. В анамнезе гастроэзофагеальный рефлюкс обнаружен у 8 пациентов, т.е. 2,7% выборки; 5,7% пациентов имели голосовую профессию.

У 208 (69,6%) из 299 больных имел место рецидив ПГ, при этом у 58,65% диагностировали часто рецидивирующий ПГ (частота рецидивов 1—3 раза в год). Распространенная форма ПГ обнаружена у 275 (92,0%) пациентов, при этом у 261 (87,3%) папилломы располагались только на уровне голосового отдела. У 3 (1%) пациентов помимо поражения гортани также выявлен папилломатоз другой локализации (в полости носа, полости рта и в просвете трахеостомы, вокруг трахеостомы).

У 94 (31,4%) из 299 пациентов выявляли рубцовую деформацию голосовых складок, чаще всего I типа по M. Remacle.

Хирургическое лечение за время наблюдения проведено 272 (91,0%) пациентам. В большинстве случаев проводили классическую операцию по Kleinsasser (98,2% больных), в 168 (62,9%) случаях — под общей анестезией. Из 299 больных с трахеостомией в анамнезе вследствие стеноза гортани операция выполнена 4 (1,3%) пациентам. Качество голоса после проведенной операции большинство пациентов (n=260, 95,7%) отмечали как удовлетворительное (охриплость I степени по Yanagihara).

У 189 (69,4%) больных послеоперационный воспалительный процесс был выражен в легкой степени (I—II) согласно разработанной нами визуальной аналоговой шкале, где 0 — гиперемия отсутствует, а 3 — сильно выраженная гиперемия слизистой оболочки голосовых складок и/или других отделов гортани. После операции большинству пациентов (n=247; 90,97%) проводили противовоспалительное лечение, включавшее в себя ингаляции с антисептиками, антибиотиками, увлажняющие ингаляции. Системную антибактериальную терапию применяли в случаях выраженного инфильтративного послеоперационного ларингита. Рецидив ПГ выявлен у 69,1% (n=188) прооперированных больных при этом возникновение рецидива заболевания не зависело от послеоперационного противовоспалительного лечения (p=0,825). Тем не менее проведение послеоперационного лечения оказывает влияние на интенсивность формирования рубцового процесса и сроки восстановления голосовой функции и является, таким образом, неотъемлемой частью комплексной терапии ПГ.

Адъювантную терапию (интерферон альфа, циклоферон, индол-3-карбинол и другое иммунологическое лечение) получали 168 (56,2%) пациентов, рецидив ПГ выявлен у 124 (73,8%) из них (p=0,071), что говорит о недостаточной ее эффективности. Всем пациентам рекомендовали консультацию у иммунолога, однако 131 пациент отказался от консультации и лечения у данного специалиста.

По результатам послеоперационного гистологического исследования неороговевающая эпидермоидная папиллома обнаружена в 92% (n=266) случаев.

В нашем исследовании мы изучали следующие возможные факторы риска рецидива ПГ: возраст, пол, курение, голосовая профессия, ГЭРБ и рубцевание голосовых складок (p<0,05), результаты представлены в таблице.

Факторы риска рецидива папилломатоза гортани

Из таблицы видно, что рецидив ПГ в исследуемой выборке чаще (p<0,001) выявлен у женщин и у пациентов с имеющимся рубцовым процессом в гортани. Частота рецидивов была выше у некурящих пациентов (73,5% по сравнению с 47,8%; p<0,001), у пациентов с неголосовой профессией (70,6% по сравнению с 52,9%), но не было статистически значимой связи между рецидивами и голосовой профессией (p=0,125).

Обсуждение

Частота выявления ПГ у пациентов с доброкачественной патологией гортани составила 17,80%. В литературе нет данных о доле ПГ в структуре хирургической патологии гортани.

На основании анализа полученных данных можно утверждать, что частота рецидива ПГ у прооперированных взрослых пациентов составила 73,8%. В США этот показатель составляет 71,4%, в Бразилии — 56%. ПГ болеют преимущественно пациенты трудоспособного возраста, что соответствует данным литературы. ПГ встречается как у мужчин, так и у женщин, в то время как большинство авторов указывают на более частую выявляемость ПГ у мужчин. В нашем исследовании рецидив ПГ чаще (p<0,001) выявляли у женщин и у пациентов с имеющимся рубцовым процессом в гортани, а также частота рецидивов была выше у некурящих пациентов (73,5% по сравнению с 47,8%; p<0,001).

Мы обнаружили, что наиболее часто пациенты обращаются с распространенной формой ПГ, то есть не на ранних стадиях заболевания. При этом отмечена низкая комплаентность пациентов, только 56,2% из них обследуются у врача-иммунолога.

У 94 (31,4%) из 299 пациентов выявляли рубцовую деформацию голосовых складок. Необходимо анализировать случаи рубцовых изменений голосовых складок после хирургических вмешательств по поводу ПГ, так как это влияет на частоту рецидивов (p<0,001).

В отичие от наших зарубежных коллег мы не получили подтверждения тому, что на частоту рециивов влияют наличие ГЭРБ и повышенные голосовые нагрузки. Частота рецидивов была выше у наших пациентов с неголосовой профессией (70,6% по сравнению с 52,9%), и не было статистически значимой связи между случаями рецидивов и голосовой профессией (p=0,125). Таким образом, не следует безоговорочно ставить вопрос перед пациентом с ПГ о смене голосовой профессии. Частота рацидивов не зависела от наличия ГЭРБ (p<0,407). Но при этом следует учесть, что ГЭРБ может неблагоприятно влиять на воспалительные процессы в гортани и на формирование рубцового процесса.

По нашим данным, проведение послеоперационной терапии не влияет на частоту рецидивов (p=0,825). Но надо помнить, что эта терапия влияет на формирование рубца.

Статистически значимой связи между возникновением рецидива заболевания и проводимой адъювантной терапией у пациентов исследуемой группы мы не получили, однако этот факт должен быть дополнительно изучен.

Заключение

В результате исследования выявлен ряд факторов риска рецидива папилломатоза гортани, их изучение должно быть продолжено.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.