Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Омарова М.А.

ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства России;
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Бойко А.Н.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства России

Возможность использования ассоциированных с рассеянным склерозом вариантов митохондриального генома для предсказания развития рассеянного склероза

Авторы:

Омарова М.А., Бойко А.Н.

Подробнее об авторах

Прочитано: 1054 раза


Как цитировать:

Омарова М.А., Бойко А.Н. Возможность использования ассоциированных с рассеянным склерозом вариантов митохондриального генома для предсказания развития рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2021;121(7‑2):62‑64.
Omarova MA, Boyko AN. The possibility of using multiple sclerosis-associated variants of the mitochondrial genome to predict the development of multiple sclerosis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2021;121(7‑2):62‑64. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202112107262

Рекомендуем статьи по данной теме:
Биобан­ки­ро­ва­ние в кли­ни­чес­ких ис­сле­до­ва­ни­ях с учас­ти­ем па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):7-15
Диаг­нос­ти­чес­кая эф­фек­тив­ность кри­те­ри­ев за­бо­ле­ва­ний спек­тра оп­ти­ко­ней­ро­ми­ели­та в рос­сий­ской кли­ни­чес­кой прак­ти­ке. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):16-25
При­вер­жен­ность ле­че­нию в ве­де­нии па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):26-32
Оп­ти­маль­ный про­филь па­ци­ен­та для ле­че­ния офа­ту­му­ма­бом: ана­лиз рос­сий­ских дан­ных из ис­сле­до­ва­ния 3-й фа­зы. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):37-42
Вли­яние бе­ре­мен­нос­ти на рас­се­ян­ный скле­роз. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):43-49
Сим­птом цен­траль­ной ве­ны в диф­фе­рен­ци­аль­ной ди­аг­нос­ти­ке рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):58-65
Оп­ти­чес­кая ко­ге­рен­тная то­мог­ра­фия в ди­аг­нос­ти­ке рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(3):59-68
Оп­рос­ни­ки для оцен­ки фун­кции ру­ки у па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):36-42
Осо­бен­нос­ти пер­вич­ных форм го­лов­ной бо­ли при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):70-73
Ней­ро­фи­ла­мент лег­ких це­пей: ди­аг­нос­ти­чес­кие воз­мож­нос­ти при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):115-119

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое на сегодняшний день остается одной из главных неврологических причин инвалидизации молодого населения трудоспособного возраста. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается около 2,5 млн пациентов, страдающих от РС. Несмотря на многолетние исследование, этиология РС, а также механизмы первичного запуска и поддержания аутоиммунного воспалительного и нейродегенеративного процессов на ранних стадиях РС остаются неясными.

В настоящее время считается, что РС следует относить к мультифакториальным заболеваниям, которые развиваются в результате действия факторов окружающей среды, на фоне предсуществующей генетической предрасположенности, на которую в свою очередь оказывают влияние механизмы эпигенетической регуляции. Показано, что для РС характерен полигенный тип наследования, т.е. существует множество независимых или взаимодействующих полиморфных вариантов генов, каждый из которых может лишь в малой степени оказывать влияние на риск развития заболевания.

В ходе исследований РС методом широкогеномного анализа ассоциаций (genome-wide association study, GWAS) найдено >200 независимых ядерных локусов, ассоциированных с развитием этого заболевания [1]. Однако суммарная вариабельность всех этих локусов не может объяснить >48% наблюдаемой наследуемости РС [1]. Этот феномен получил название недостающей наследуемости («missing heritability») [2].

Неучтенный вклад в предрасположенность к РС вариабельности митохондриального генома, а также взаимодействие митохондриального и ядерного геномов могут быть возможными источниками недостающей наследуемости. На сегодняшний день участие дисфункции митохондрий в развитии нейродегенерации при РС не вызывает сомнений [3], а связь вариабельности митохондриальной ДНК (мтДНК) с РС показана для нескольких этнических групп, однако данные, полученные на одних этнически гомогенных выборках, не всегда удается воспроизвести на других. В связи с этим актуальными представляются задача суммировать данные, касающиеся русской популяции, и определение возможности использования митохондриальных генетических маркеров для построения классификаторов.

Поиск статей по теме связи мтДНК с развитием РС в русской этнической группе осуществлялся при помощи ресурсов eLibrary.Ru, PubMed и sciencedirect.com. Для построения предиктивных моделей использовали метод логистической регрессии с пошаговым включением переменных (пакет stats v.3.3.1 for R). Прогностическую эффективность оценивали по площади под кривой (area under the curve, AUC) при ROC (receiver operat ing characteristic) анализе с использованием пакета pROC v.1.8 для языка R. Для оценки чувствительности и специфичности предиктивных моделей рассчитывали пороговый уровень вероятности [4]. В качестве набора данных для построения классификатора использовались данные выполненного ранее генотипирования [5, 6] в выборке, включающей русских по этнической принадлежности 501 больного РС и 344 представителей контрольной группы.

Ассоциация вариантов митохондриального генома с РС в русской этнической группе

В настоящее время опубликовано 5 статей [6—10], посвященных исследованию ассоциации вариабельности мтДНК с риском развития РС или вариантам его клинического течения в русской этнической группе. Данные суммированы в таблице. Единичными вариантами мтДНК, ассоциированными с РС, были аллель m.9055*G гена MT-ATP6 и гаплогруппа J мтДНК, они характеризовались значениями (p=0,027, ОШ=1,61 [95% ДИ 1,01—2,56]) и (p=0,0055, ОШ=2,00 [95% ДИ 1,21—3,41]) соответственно. Еще два единичных варианта мтДНК – аллель m.12308*G гена тРНКLeu (CUN) и гаплогруппа U были ассоциированы с наиболее злокачественным вариантом течения РС, первично-прогрессирующим РС (ППРС), и характеризовались значениями (p=0,024, ОШ=1,62 [95% ДИ 1,02—3,41]) и (p=0,0004, ОШ=2,40 [95% ДИ 1,50—3,84]) соответственно. Все остальные генетические маркеры, для которых показана ассоциация с РС, представляли собой сочетания, включающие митохондриальный и ядерный компоненты. В качестве первого выступали полиморфизмы m.4216 гена MT-ND1, m.4580 гена MT-ND2 и m.13708 гена MT-ND5; в качестве второго — полиморфизмы генов CCL5, PVT1, TNFSF14, IL4, CLEC16A, IL7R, CD6, и CD86.

Ассоциированные с РС в русской этнической группе варианты мтДНК и сочетания, включающие митохондриальный и ядерный компоненты

Варианты мтДНК или сочетания, включающие варианты митохондриального и ядерного генома

Число индивидов, участвующих в исследовании

Значение p

ОШ [95% ДИ]

Автор

больные РС

индивиды контрольной группы

Однонуклеотидные полиморфизмы мтДНК или митохондриальные гаплогруппы

Гаплогруппа J

283

290

0,0055

2,00 [1,21—3,41]

[7]

m.9055(rs193303045)*A

540

406

0,027

0,62 [0,39—0,99]

[6]

m.12308(rs2853498)*G#

110

406

0,024

1,62 [1,02—2,55]

[9]

Гаплогруппа U#

0,0004

2,40 [1,50—3,84]

Биаллельные сочетания, включающие митохондриальный и ядерный компоненты

Гаплогруппа J + CCL5(rs2107538)*A

283

290

0,00043

5,47 [1,85—16,15]

[7]

Гаплогруппа J + PVT1(rs2114358)*G

0,00093

2,78 [1,46—5,29]

Гаплогруппа J + TNFSF14(rs1077667)*C

0,0013

2,35 [1,35—4,07]

Гаплогруппа J + IL4(rs2243250)*C

0,0013

2,35 [1,35—4,07]

Гаплогруппа J + CLEC16A-SOCS1(rs1640923)*A/A

0,0011

2,56 [1,41—4,63]

m.4216(rs1599988)*T + IL7R(rs6897932)*T

540

406

0,0003

0,62 [0,48—0,82]

[6]

m.13708(rs28359178)*A + PVT1(rs4410871)*T

0,0007

3,92 [1,64—8,89]

m.4216(rs1599988)*C + PVT1(rs4410871)*T

0,0015

2,26 [1,31—3,80]

m.4216(rs1599988)*T + CLEC16A(rs6498169)*A

0,0014

0,64 [0,49—0,86]

m.4580(rs28357975)*G + CD6(rs17824933)*C

0,0021

0,44 [0,27—0,76]

m.4216(rs1599988)*T + CD86(rs2255214)*T

0,0036

0,69 [0,53—0,90]

m.4216(rs1599988)*C + PVT1(rs2114358)*G##

507

321

0,012

1,77 [1,10—2,84]

Примечание. # — в работе исследовалась ассоциация вариантов мтДНК с ППРС, ## — неопубликованные данные.

Модели для классификации больных РС и индивидов контрольной группы на основе данных о носительстве генетических маркеров

Для того, чтобы оценить прогностический потенциал выявленных маркеров митохондриального генома построен классификатор на базе логистической регрессии, в который в качестве независимых переменных включены данные о носительстве аллелей генома мтДНК или мито-ядерных сочетаний, ассоциированных с РС (см. рисунок на цв. вклейке).

ROC-анализ эффективности моделей, построенных на основе различных генетических маркеров индивидуального риска возникновения РС.

В качестве эталона для сравнения применялся классификатор, использующий данные о носительстве вариантов ядерных генов (HLA-DRB1, CD58, EVI5, CD86, IL7RA, IL6, IL2RA и CLEC16A), представленный в работе [5], на текущей выборке AUC (area under the curve) для него составил 71,6%. Классификатор, построенный с использованием данных о носительстве ассоциированных с РС митохондриальных генов и мито-ядерных сочетаний, характеризовался AUC, равной 61,3%. Объединение всех маркеров двух предыдущих классификаторов в единую модель характеризовалось AUC 73,2%. При этом наибольший вклад в классификацию вносили данные о варианте гена HLA-DRB1 и сочетания m.13708*A+PVT1(rs4410871)*T. Классификатор, построенный только с использованием этих двух маркеров, имел AUC 68,9%.

Обсуждение

В настоящей работе собраны имеющиеся данные об ассоциации вариантов мтДНК и сочетаний, включающих ядерный и митохондриальный компоненты, с РС в русской этнической группе. Предпринята попытка построить модель для предсказания развития РС у индивида на основе данных о носительстве маркеров в мтДНК, а также сравнение этой модели с моделью, предложенной в [5]. AUC для модели, построенной только на митохондриальных маркерах, равнялся 61,3%, что меньше AUC, построенной на ядерных маркерах, включающую главный ген предрасположенности к РС — HLA-DRB1. Объединение маркеров в единую модель позволило немного улучшить работу классификатора, AUC равнялся 73,2%. Таким образом, понятно, что использования исключительно митохондриальных маркеров явно недостаточно для предсказания развития РС, тем не менее их включение позволяет уточнить существующие в настоящее время модели и хоть немного, но улучшить прогностическую эффективность.

Интересным также является тот факт, что среди всех независимых переменных в объединенной модели наибольшую значимость, помимо HLA-DRB1, имело сочетание m.13708*A+PVT1(rs4410871)*T, что красноречиво свидетельствует о важности изучения мито-ядерных взаимодействий как возможных факторов риска развития заболевания.

Работа подготовлена в рамках ГЗ АААА-А19-119042590026-5.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.