Экстрапирамидные нарушения и рассеянный склероз (РС) — достаточно редкое сочетание. Чаще всего в литературе встречается описание различных вариантов гиперкинезов на фоне текущего демиелинизирующего процесса в результате локального поражения базальных ганглиев [1]. Наиболее частым вариантом является фокальная дистония (цервикальная дистония), реже встречаются хорея (гемихорея), баллизм (гемибаллизм), хореоатетоз, различные варианты тремора. D. Bachman и соавт. [2] описали случай тяжелой генерализованной дистонии у 35-летнего пациента, которая развилась через 11 лет после выставления диагноза РС. Во всех случаях вторичный характер гиперкинезов был подтвержден на МРТ, где выявляли одно/двусторонние очаги демиелинизации в области хвостатых ядер, таламуса или субталамического ядра. Все описанные клинические случаи наблюдались у пациентов молодого возраста [1]. Симптоматический эффект в отношении гиперкинезов отмечался при назначении тиаприда, биперидена, клоназепама, локального введения ботулотоксина (в случае дистонии), а также на фоне применения курса кортикостероидов.
Сочетание болезни Паркинсона (БП) и РС встречается в клинической практике еще реже. Если учесть, что средняя распространенность РС в Центральной Европе составляет примерно 100:100 000, а БП — 160:100 000, то вероятность комбинации РС и БП составляет <1 случая на 12,5 млн [3—5]. Всего в литературе описано 42 случая совместного развития данной патологии [6]. В части этих клинических наблюдений паркинсонизм носил вторичный характер и обусловлен локализацией бляшек РС в области дофаминергических путей [5, 7—11]. Симптомы паркинсонизма развивались подостро или постепенно и были представлены преимущественно акинетико-ригидной симптоматикой, тремором, нарушением походки, вегетативными симптомами типичного тремора покоя по типу «счета монет» [1, 12]. Назначение пульс-терапии кортикостероидами приводило к уменьшению симптомов заболевания, в том числе экстрапирамидных нарушений [7]. Есть описания полного исчезновения симптомов паркинсонизма после пульс-терапии кортикостероидами [12]. У ряда пациентов отмечен ремиттирующий характер течения паркинсонизма [12]. Дофаминергическая терапия оказывала положительный эффект в случае вовлечения черной субстанции. При поражении таламуса или бледного шара эффекта не отмечалось [7, 10].
Развитие РС на фоне уже текущего нейродегенеративного процесса описано в 15 случаях [5, 13]. Во всех этих случаях дебют БП приходился на молодой возраст — до 40 лет. Развитие БП в таком возрасте встречается достаточно редко, не более 5—10% от всех случаев БП [14]. Поэтому каждый подобный случай является действительно эксклюзивным. У всех описанных больных отсутствовали первоначальные изменения базальных ганглиев на МРТ, а развитие РС отмечалось через 1—8 лет. Диагноз БП подтверждался клиническими критериями, положительной реакцией на противопаркинсоническую терапию, а в отдельных исследованиях — методами функциональной нейровизуализации (ПЭТ с флюродопой, ДАТ-скан с иофлупаном) [15, 16], диагноз РС — изменениями на МРТ и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Назначение кортикостероидов, как правило, не влияло на динамику экстрапирамидной симптоматики, но описаны эпизоды как ухудшения, так и улучшения. Во всех случаях продолжалось лечение противопаркинсоническими препаратами [5, 15]. В зависимости от локализации очагов демиелинизации отмечалось различное влияние РС на прогрессирование БП. A. Kreisler и соавт. [15] описали случай резкого нарастания односторонних симптомов паркинсонизма на фоне очага, локализующегося в ножке мозга, в средней части черной субстанции. При отсутствии очагового поражения базальных ганглиев 2 заболевания развивались независимо [5, 17].
Вместе с тем обсуждаются возможные общие звенья патогенеза нейродегенеративного заболевания и РС, а также кумулятивный эффект двух заболеваний на выраженность аксональной дегенерации и нейрональных потерь. Не случайно присоединение РС наблюдается у пациентов с ранним дебютом БП, при котором возрастает роль генетических мутаций. Чаще всего раннее начало БП ассоциируется с аутосомно-рецессивным типом наследования и мутациями в генах белка паркина, PINK1, DJ-1 [14].
DJ-1 является маркером оксидативного стресса, повышение его уровня в ЦСЖ отмечено у больных с БП, а также при целом ряде других заболеваний — сепсисе, ишемии миокарда, раке [18—20]. DJ-1 можно рассматривать как универсальный маркер воспаления и клеточной гибели. С мутациями в гене паркина и PINK1 связывают развитие митохондриальной дисфункции. PINK1 — фермент, экспрессирующийся в ЦНС как в нейронах, так и в глии серого и белого вещества головного мозга. PINK1 защищает клетки от стресс-индуцированной митохондриальной дисфункции, оксидативного стресса и апоптоза [21, 22]. Белок паркин также вовлечен в механизмы нейропротекции через влияние на системы клеточной элиминации — убиквитина, протеасомные механизмы, а также митофагию (удаление поврежденных митохондрий) [22]. В недавних иммунохимических исследованиях было показано, что при РС в зоне активных бляшек отмечается увеличение иммунореактивности астроцитарного PINK1 и паркина. Более того, в эксперименте выявлено увеличение экспрессии паркина в астроцитах, подвергшихся действию свободных радикалов, что подтверждает роль паркина и PINK1 в реализации внутренних механизмов антиоксидантной защиты и противовоспалительного эффекта [23, 24]. Можно предположить, что мутации в соответствующих генах могут создавать благоприятный фон для развития иммунного воспаления, ключевого звена патогенеза РС. Вместе с тем исследований, посвященных влиянию мутаций в обсуждаемых генах на развитие РС, пока нет [17]. Однако недавно было показано, что другой генетический локус, HLA-DRB5, ассоциированный с РС, может играть роль в развитии идиопатической БП [25]. Таким образом воспалительные механизмы, митохондриальная дисфункция, оксидативный стресс — общие механизмы как нейродегенерации, так и РС. Более того, РС и аутосомно-рецессивные формы БП сближают и особенности клинической картины паркинсонизма с ранним началом. Для ранних форм характерно наличие пирамидных знаков, увеличение времени центрального моторного проведения, симметричный дебют симптомов, отсутствие классического тремора покоя [17, 26].
Классические формы БП связаны с накоплением олигомеров альфа-синуклеина, составляющего основу телец Леви. Альфа-синуклеин — белок, физиологическая функция которого уточняется, играет важную роль в синаптической пластичности, работе митохондрий, а также выполнять роль потенциального белка-шаперона. Протофибриллы альфа-синуклена оказывают нейротоксический эффект, запуская механизмы синаптической дисфункции, оксидативного стресса, нейроимунного воспаления, апоптоза [14]. Возможно, что альфа-синуклеин может быть вовлечен в механизмы развития РС при наличии текущего нейродегенеративного процесса. В единственном исследовании на экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита, индуцированного олигодентроцитарным гиликопротеином, было выявлено увеличение экспрессии альфа-синуклеина в спинном мозге крыс. Авторами отмечено повышение экспрессии альфа-синуклеина в нейронах и глии не только в зонах демиелинизации, но и в рядом расположенных интактных. Важно отметить, что в отличие от БП, где накопление альфа-синуклеина происходит постепенно, в данной острой модели демиелинизации повышение продукции белка наблюдалось быстро и коррелировало с выраженность процесса [27]. В другом единичном исследовании показано, что у больных с обострением РС в сравнении с больными БП определялся повышенный уровень альфа-синуклеина в ЦСЖ. Выявленные изменения интерпретировались как следствие аксонального повреждения вокруг очагов демиелинизации [28]. Более того, уровень повышения альфа-синукленина в ликворе коррелировал со степенью инвалидизации при РС по шкале EDSS [28].
Клинический случай
Больная А., 58 лет. Со слов пациентки, первые симптомы паркинсонизма появились в возасте 37 лет в виде периодически появляющегося тремора правой руки в состоянии покоя. Родители здоровы, но родной дядя по материнской линии страдает БП. Пациентка не курит, контакта с химическими соединениями не было. Через 1,5—2 года тремор правой руки приобрел постоянный характер, отмечался в покое и при движении рукой, а также присоединился тремор правой ноги. Кроме того, появилась замедленность движений в правых конечностях, элементы общей брадикинезии. Был выставлен диагноз БП и назначена терапия агонистами дофаминовых рецепторов (пирибедил, прамипексол), циклодолом с положительным эффектом. Через 2 года была добавлена леводопа в малой дозировке (леводопа-бенсеразид 125 мг 3 раза в день). На фоне терапии состояние значительно улучшилось и оставалось стабильным на протяжении 7—8 лет. В последние 2—3 года отмечает недостаточный период действия леводопы — моторные флюктуации по типу «истощения» дозы. Противопаркинсоническая терапия включает прием леводопы-бенсеразида 250 мг 4 раза в день, амантадин-сульфата 200 мг утром и 100 мг днем, прамипексола 1 мг 3 раза в день. Пациентка находится на данной схеме терапии в течение последних 2 лет.
В 2002 г. впервые возник эпизод неловкости в правой руке, который самостоятельно регрессировал в течение 1 мес. В 2003 г. был эпизод слабости в правой ноге, который также регрессировал на фоне метаболической терапии через 2 нед. В 2015 г., в возрасте 50 лет, возник эпизод нарушения речи, онемения лица, а также, по данным медицинской документации, нарушения функции тазовых органов. При проведении МРТ головного мозга выявлены очаги повышенной интенсивности на T2-взвешенных изображениях и пониженной — на T1-взвешенных изображениях, причем один из очагов — с накоплением контраста. Было проведено комплексное обследование, исключившее системное заболевание с васкулитом. При исследовании ЦСЖ были выявлены олигоклональные иммуноглобулины класса G (IgG), которые отсутствовали в сыворотке крови (2-й тип синтеза). Отсутствие сосудистого и инфекционного анамнеза, наличие трех эпизодов неврологических нарушений с разной локализацией очагов, изменения на МРТ и наличие олигоклональных IgG позволили поставить диагноз РС (по критериям МакДональда 2017 г.). Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном с положительным эффектом. После чего назначена патогенетическая терапия препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза ( ПИТРС), первой линии — глатирамера ацетатом.
Пациентка была госпитализирована в ФГБУ «ФЦМН» в плановом порядке для дообследования и уточнения дальнейшей тактики лечения.
При осмотре: пациентка в ясном сознании, контактна, ориентирована в месте и времени, собственной личности полностью. Легкие когнитивные нарушения: расстройства памяти, зрительно-пространственной ориентации, внимания, регуляторных функций, брадифрения (24 балла по Монреальской шкале оценки когнитивных функций). Выраженный уровень тревоги и депрессии (21 балл по Госпитальной шкале тревоги и депрессии).
Менингеальных симптомов нет. ЧН: поля зрения при ориентировочном исследовании относительно сохранны, конвергенция ослаблена с 2-х сторон, количество мигательных движений уменьшено, диплопию отрицает, глазные щели несколько сужены, зрачки округлой формы, прямая и содружественная фотореакция живые. Апраксии взора нет. Физиологическая асимметрия лица, небольшая гипомимия. Двусторонняя гипоакузия. Диспросодии, легкая брадилалия, гипофония. Парезов в конечностях нет. Общая брадикинезия. Гипокинезия при выполнении моторных проб: минимально в левой руке, замедление и снижение амплитуды в правой руке. Повышение мышечного тонуса по типу «зубчатого колеса» в правой руке в лучезапястном суставе, периодически в проксимальных отделах. В левой руке минимальные изменения мышечного тонуса по пластическому типу. Непостоянный тремор покоя и кинетический тремор в правой руке. Тенденция к формированию согбенной позы. Оживлен глабеллярный рефлекс, рефлекс Маринеску—Радовичи с двух сторон, подошвенные рефлексы не вызываются. Глубокие рефлексы вызываются без четкой разницы сторон. Небольшое снижение высоты и длины шага, стартовая задержка при ходьбе, топтание при поворотах, ахейрокинез. Чувствительная сфера: четких нарушений нет. Пальценосовые пробы выполняет с гипометрией и мимопопаданием, пяточно-коленные пробы — с мимопопаданием и невыраженной атаксией. В пробе Ромберга с закрытыми глазами — минимальное пошатывание. Постуральной неустойчивости нет. Нарушения функции тазовых органов: запоры бывают до 1 нед, ургентные позывы на мочеиспускание, недержание. Колебания артериального давления.
По данным МРТ головного мозга (март 2020 г.), выявлено многоочаговое поражение белого вещества больших полушарий, мозолистого тела, левого зрительного нерва демиелинизирующего характера (см. рисунок). МР-признаков активности патологического процесса не выявлено. При исследовании спинного мозга очагов демиелинизации не выявлено.
МРТ головного мозга больной А.
а, б — T2-режим; в — T1-режим; г — режим FLAIR.
По данным исследования зрительных вызванных потенциалов на шахматный паттерн, выявлены признаки выраженного нарушения проведения зрительной афферентации в кору на прехиазмальном уровне слева.
Проведена дифференциальная диагностика с системными заболеваниями: антитела к цитоплазме нейтрофилов класса IgA (ANCA), антитела к ядерным антигенам (ANA) и волчаночный антикоагулянт отрицательные. Исследование церрулоплазмина в крови в рамках референсных значений — 240 мг/л.
Клинический диагноз: (G20) болезнь Паркинсона. Акинетико-ригидно-дрожательная форма. Вторая стадия по Хен и Яру. Правосторонний дебют. Моторные флюктуации по типу «истощения» дозы. (G35) Рассеянный склероз, ремиттирующее течение, ремиссия.
Таким образом, наше клиническое наблюдение относится к вариантам развития РС на фоне БП. Как и ранее описанные в литературе случаи, БП у нашей пациентки развилась в молодом возрасте (раннее начало). С учетом имеющейся наследственности по БП можно предположить наличие мутаций и аутосомно-рецессивный вариант развития заболевания. В отличие от представленных в литературе наблюдений дебют РС у пациентки развился значительно позже, через 10 лет от момента появления первых признаков паркинсонизма. Оба заболевания имеют медленный темп прогрессирования, пациентка полностью независима, справляется с обязанностями по дому. В заключение надо отметить, что эта пациентка получает два вида терапии — антипаркинсонические средства для лечения БП и ПИТРС для лечения РС.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.