Омарова М.А.

ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства России;
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Бойко А.Н.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства России

Возможность использования ассоциированных с рассеянным склерозом вариантов митохондриального генома для предсказания развития рассеянного склероза

Авторы:

Омарова М.А., Бойко А.Н.

Подробнее об авторах

Прочитано: 1160 раз


Как цитировать:

Омарова М.А., Бойко А.Н. Возможность использования ассоциированных с рассеянным склерозом вариантов митохондриального генома для предсказания развития рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2021;121(7‑2):62‑64.
Omarova MA, Boyko AN. The possibility of using multiple sclerosis-associated variants of the mitochondrial genome to predict the development of multiple sclerosis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2021;121(7‑2):62‑64. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202112107262

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ла­зер­ная те­ра­пия при рас­се­ян­ном скле­ро­зе: обос­но­ва­ние и оп­ти­ми­за­ция ме­то­дик при­ме­не­ния. (Об­зор ли­те­ра­ту­ры). Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(5):45-56
Гли­аль­ный фиб­рил­ляр­ный кис­лый бе­лок: есть ли связь с те­че­ни­ем рас­се­ян­но­го скле­ро­за и че­реп­но-моз­го­вой трав­мой до де­бю­та рас­се­ян­но­го скле­ро­за?. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(10):80-84
Ин­ди­ви­ду­аль­ный под­ход к ди­аг­нос­ти­ке и ле­че­нию ос­тро­го пси­хо­ти­чес­ко­го сос­то­яния у боль­но­го рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(10):97-102
Сов­ре­мен­ный взгляд на эти­оло­гию жел­чно­ка­мен­ной бо­лез­ни у де­тей. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(4):59-68
Хи­рур­ги­чес­кое ле­че­ние вто­рич­ной три­ге­ми­наль­ной нев­рал­гии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):203-209
Ка­чес­тво жиз­ни па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом в Смо­лен­ской об­лас­ти. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(12):36-40
Гор­мо­наль­ные ме­то­ды кон­тра­цеп­ции и рас­се­ян­ный скле­роз. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(1):24-30
Эпи­де­ми­оло­гия рас­се­ян­но­го скле­ро­за в Но­во­си­бир­ске. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(1):119-127
Срав­ни­тель­ная эф­фек­тив­ность ди­во­зи­ли­ма­ба и пре­па­ра­тов вто­рой ли­нии в те­ра­пии рас­се­ян­но­го скле­ро­за в Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции: сис­те­ма­ти­чес­кий об­зор и се­те­вой ме­та­ана­лиз. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(2):58-68
Кли­ни­чес­кий слу­чай X-сцеп­лен­ной ад­ре­но­лей­ко­дис­тро­фии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(4):102-107

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое на сегодняшний день остается одной из главных неврологических причин инвалидизации молодого населения трудоспособного возраста. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается около 2,5 млн пациентов, страдающих от РС. Несмотря на многолетние исследование, этиология РС, а также механизмы первичного запуска и поддержания аутоиммунного воспалительного и нейродегенеративного процессов на ранних стадиях РС остаются неясными.

В настоящее время считается, что РС следует относить к мультифакториальным заболеваниям, которые развиваются в результате действия факторов окружающей среды, на фоне предсуществующей генетической предрасположенности, на которую в свою очередь оказывают влияние механизмы эпигенетической регуляции. Показано, что для РС характерен полигенный тип наследования, т.е. существует множество независимых или взаимодействующих полиморфных вариантов генов, каждый из которых может лишь в малой степени оказывать влияние на риск развития заболевания.

В ходе исследований РС методом широкогеномного анализа ассоциаций (genome-wide association study, GWAS) найдено >200 независимых ядерных локусов, ассоциированных с развитием этого заболевания [1]. Однако суммарная вариабельность всех этих локусов не может объяснить >48% наблюдаемой наследуемости РС [1]. Этот феномен получил название недостающей наследуемости («missing heritability») [2].

Неучтенный вклад в предрасположенность к РС вариабельности митохондриального генома, а также взаимодействие митохондриального и ядерного геномов могут быть возможными источниками недостающей наследуемости. На сегодняшний день участие дисфункции митохондрий в развитии нейродегенерации при РС не вызывает сомнений [3], а связь вариабельности митохондриальной ДНК (мтДНК) с РС показана для нескольких этнических групп, однако данные, полученные на одних этнически гомогенных выборках, не всегда удается воспроизвести на других. В связи с этим актуальными представляются задача суммировать данные, касающиеся русской популяции, и определение возможности использования митохондриальных генетических маркеров для построения классификаторов.

Поиск статей по теме связи мтДНК с развитием РС в русской этнической группе осуществлялся при помощи ресурсов eLibrary.Ru, PubMed и sciencedirect.com. Для построения предиктивных моделей использовали метод логистической регрессии с пошаговым включением переменных (пакет stats v.3.3.1 for R). Прогностическую эффективность оценивали по площади под кривой (area under the curve, AUC) при ROC (receiver operat ing characteristic) анализе с использованием пакета pROC v.1.8 для языка R. Для оценки чувствительности и специфичности предиктивных моделей рассчитывали пороговый уровень вероятности [4]. В качестве набора данных для построения классификатора использовались данные выполненного ранее генотипирования [5, 6] в выборке, включающей русских по этнической принадлежности 501 больного РС и 344 представителей контрольной группы.

Ассоциация вариантов митохондриального генома с РС в русской этнической группе

В настоящее время опубликовано 5 статей [6—10], посвященных исследованию ассоциации вариабельности мтДНК с риском развития РС или вариантам его клинического течения в русской этнической группе. Данные суммированы в таблице. Единичными вариантами мтДНК, ассоциированными с РС, были аллель m.9055*G гена MT-ATP6 и гаплогруппа J мтДНК, они характеризовались значениями (p=0,027, ОШ=1,61 [95% ДИ 1,01—2,56]) и (p=0,0055, ОШ=2,00 [95% ДИ 1,21—3,41]) соответственно. Еще два единичных варианта мтДНК – аллель m.12308*G гена тРНКLeu (CUN) и гаплогруппа U были ассоциированы с наиболее злокачественным вариантом течения РС, первично-прогрессирующим РС (ППРС), и характеризовались значениями (p=0,024, ОШ=1,62 [95% ДИ 1,02—3,41]) и (p=0,0004, ОШ=2,40 [95% ДИ 1,50—3,84]) соответственно. Все остальные генетические маркеры, для которых показана ассоциация с РС, представляли собой сочетания, включающие митохондриальный и ядерный компоненты. В качестве первого выступали полиморфизмы m.4216 гена MT-ND1, m.4580 гена MT-ND2 и m.13708 гена MT-ND5; в качестве второго — полиморфизмы генов CCL5, PVT1, TNFSF14, IL4, CLEC16A, IL7R, CD6, и CD86.

Ассоциированные с РС в русской этнической группе варианты мтДНК и сочетания, включающие митохондриальный и ядерный компоненты

Варианты мтДНК или сочетания, включающие варианты митохондриального и ядерного генома

Число индивидов, участвующих в исследовании

Значение p

ОШ [95% ДИ]

Автор

больные РС

индивиды контрольной группы

Однонуклеотидные полиморфизмы мтДНК или митохондриальные гаплогруппы

Гаплогруппа J

283

290

0,0055

2,00 [1,21—3,41]

[7]

m.9055(rs193303045)*A

540

406

0,027

0,62 [0,39—0,99]

[6]

m.12308(rs2853498)*G#

110

406

0,024

1,62 [1,02—2,55]

[9]

Гаплогруппа U#

0,0004

2,40 [1,50—3,84]

Биаллельные сочетания, включающие митохондриальный и ядерный компоненты

Гаплогруппа J + CCL5(rs2107538)*A

283

290

0,00043

5,47 [1,85—16,15]

[7]

Гаплогруппа J + PVT1(rs2114358)*G

0,00093

2,78 [1,46—5,29]

Гаплогруппа J + TNFSF14(rs1077667)*C

0,0013

2,35 [1,35—4,07]

Гаплогруппа J + IL4(rs2243250)*C

0,0013

2,35 [1,35—4,07]

Гаплогруппа J + CLEC16A-SOCS1(rs1640923)*A/A

0,0011

2,56 [1,41—4,63]

m.4216(rs1599988)*T + IL7R(rs6897932)*T

540

406

0,0003

0,62 [0,48—0,82]

[6]

m.13708(rs28359178)*A + PVT1(rs4410871)*T

0,0007

3,92 [1,64—8,89]

m.4216(rs1599988)*C + PVT1(rs4410871)*T

0,0015

2,26 [1,31—3,80]

m.4216(rs1599988)*T + CLEC16A(rs6498169)*A

0,0014

0,64 [0,49—0,86]

m.4580(rs28357975)*G + CD6(rs17824933)*C

0,0021

0,44 [0,27—0,76]

m.4216(rs1599988)*T + CD86(rs2255214)*T

0,0036

0,69 [0,53—0,90]

m.4216(rs1599988)*C + PVT1(rs2114358)*G##

507

321

0,012

1,77 [1,10—2,84]

Примечание. # — в работе исследовалась ассоциация вариантов мтДНК с ППРС, ## — неопубликованные данные.

Модели для классификации больных РС и индивидов контрольной группы на основе данных о носительстве генетических маркеров

Для того, чтобы оценить прогностический потенциал выявленных маркеров митохондриального генома построен классификатор на базе логистической регрессии, в который в качестве независимых переменных включены данные о носительстве аллелей генома мтДНК или мито-ядерных сочетаний, ассоциированных с РС (см. рисунок на цв. вклейке).

ROC-анализ эффективности моделей, построенных на основе различных генетических маркеров индивидуального риска возникновения РС.

В качестве эталона для сравнения применялся классификатор, использующий данные о носительстве вариантов ядерных генов (HLA-DRB1, CD58, EVI5, CD86, IL7RA, IL6, IL2RA и CLEC16A), представленный в работе [5], на текущей выборке AUC (area under the curve) для него составил 71,6%. Классификатор, построенный с использованием данных о носительстве ассоциированных с РС митохондриальных генов и мито-ядерных сочетаний, характеризовался AUC, равной 61,3%. Объединение всех маркеров двух предыдущих классификаторов в единую модель характеризовалось AUC 73,2%. При этом наибольший вклад в классификацию вносили данные о варианте гена HLA-DRB1 и сочетания m.13708*A+PVT1(rs4410871)*T. Классификатор, построенный только с использованием этих двух маркеров, имел AUC 68,9%.

Обсуждение

В настоящей работе собраны имеющиеся данные об ассоциации вариантов мтДНК и сочетаний, включающих ядерный и митохондриальный компоненты, с РС в русской этнической группе. Предпринята попытка построить модель для предсказания развития РС у индивида на основе данных о носительстве маркеров в мтДНК, а также сравнение этой модели с моделью, предложенной в [5]. AUC для модели, построенной только на митохондриальных маркерах, равнялся 61,3%, что меньше AUC, построенной на ядерных маркерах, включающую главный ген предрасположенности к РС — HLA-DRB1. Объединение маркеров в единую модель позволило немного улучшить работу классификатора, AUC равнялся 73,2%. Таким образом, понятно, что использования исключительно митохондриальных маркеров явно недостаточно для предсказания развития РС, тем не менее их включение позволяет уточнить существующие в настоящее время модели и хоть немного, но улучшить прогностическую эффективность.

Интересным также является тот факт, что среди всех независимых переменных в объединенной модели наибольшую значимость, помимо HLA-DRB1, имело сочетание m.13708*A+PVT1(rs4410871)*T, что красноречиво свидетельствует о важности изучения мито-ядерных взаимодействий как возможных факторов риска развития заболевания.

Работа подготовлена в рамках ГЗ АААА-А19-119042590026-5.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.