1. Вакцинация и аутоиммунные заболевания

В настоящее время активно развивается изучение вакцинации у пациентов с хроническими заболеваниями. Особое внимание уделяется лицам, страдающим различными аутоиммунными заболеваниями (АИЗ), которые нередко получают иммуносупрессивную терапию, что делает их особенно восприимчивыми к инфекционным болезням. Несмотря на невысокую распространенность АИЗ в общей структуре заболеваемости, они оказывают значительное влияние на такие показатели здоровья населения, как смертность, инвалидизация, годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности (DALY, «Disability-adjusted life year») и годы жизни с поправкой на качество (QALY, «Quality-adjusted life year») [1—3]. Общее число больных увеличивается в последние десятилетия [4, 5]. В настоящее время около 3—5% людей страдают различными АИЗ. Наиболее распространенными являются аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет (СД) 1-го типа [5]. В целом возникновение заболеваний возможно в любом возрасте, однако существуют определенные закономерности для конкретных нозологий. Например, для СД 1-го типа более характерен дебют в возрасте 6—13 лет, для рассеянного склероза (РС) — в 20—40 лет, а для болезни Грейвса — в 50—60 лет. Женщины чаще подвержены риску развития АИЗ. Исключение составляет болезнь Крона, где в структуре заболеваемости в некоторых странах превалируют мужчины [4, 5]. Кроме того, существуют географические особенности распространения различных нозологий. Например, РС значительно чаще встречается в регионах с умеренным климатом (>200 случаев на 100 тыс.), нежели в тропических странах (<5 случаев на 100 тыс.). СД 1-го типа наиболее распространен в США (10—20 случаев на 100 тыс.), однако крайне редко диагностируется в Китае (<1 случая на 100 тыс.) [5].

Риск развития АИЗ напрямую связан с генетической предрасположенностью [6]. Тем не менее для дебюта заболевания всегда необходимы триггерные факторы, наиболее распространенными из которых являются инфекции. Различные микробные агенты способны стимулировать перекрестную иммунную реакцию с собственными антигенами человека [7]. Это может быть как антигенспецифическое, так и неспецифическое взаимодействие. Кроме того, оба механизма могут развиваться одновременно. Одним из наиболее изученных вариантов является молекулярная мимикрия, когда антигенные детерминанты различных микроорганизмов могут быть схожи с антигенами организма хозяина. Нередко молекулярная мимикрия в структуре липополисахаридов приводит к развитию различных нейропатий. Например, около ¹/₃ случаев синдрома Гийена—Барре ассоциирована с инфекцией, вызванной Campylobacter jejuni [8]. Данная бактерия содержит липополисахарид, который схож по структуре с ганглиозидами периферических нервных волокон. Кроме того, существуют более сложные механизмы молекулярной мимикрии с вовлечением T-лимфоцитов [8].

Неспецифический механизм развития АИЗ включает в себя способность инфекционных агентов вызывать гиперстимуляцию иммунного ответа [7]). Это может приводить как к резкому высвобождению клеток с аутоиммуной активностью (в частности, T-лимфоцитов), которые в норме выбраковываются в результате естественной селекции, так и гиперстимуляции врожденного иммунного ответа с чрезмерной активацией антиген-презентирующих клеток. В опыте на мышах подтверждено развитие СД в результате инфицирования вирусом Коксаки B4 [8].

На фоне быстрых темпов развития массовой вакцинации наиболее актуальными стали вопросы о целесообразности ее применения у лиц с АИЗ, а также о безопасности прививок [9]. Так как по сути активная иммунизация является значительным иммуностимулятором, а использование адъювантов способствует еще большему усилению иммунного ответа, всегда существует настороженность в отношении потенциального риска возникновения АИЗ при разработке новых вакцин. Из-за низкой распространенности вышеуказанных нозологий вероятность их развития часто невозможно адекватно оценить на этапе клинических исследований. В связи с этим особую важность имеет постмаркетинговое наблюдение [10].

2. Безопасность проведения вакцинации при АИЗ

Безопасность массовой вакцинации является приоритетной задачей во всем мире. Мониторинг заболеваний в поствакцинальном периоде — это система слежения за безопасностью вакцин в условиях их практического применения [11]. Для оценки возможных нежелательных реакций, возникающих в результате иммунизации, в 1999 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) создала рабочую группу: Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (The Global Advisory Committee on Vaccine Safety) [12]. Кроме того, в европейских странах существует проект под названием the ADVANCE Project, задачей которого является изучение эпидемиологии 9 АИЗ (острый диссеминированный энцефаломиелит, паралич Белла, синдром Гийена—Барре, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Кавасаки, ретробульбарный неврит, нарколепсия, системная красная волчанка и поперечный миелит), а также отслеживание потенциальных связей их развития с вакцинацией [10]. В Российской Федерации сбор данных о возникновении нежелательных реакций вследствие иммунизации производится в территориальном органе (учреждение) Роспотребнадзора и Центральном аппарате Росздравнадзора. Кроме того, сведения вносятся в подсистему «Фармаконадзор» Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора (АИС Росздравнадзора) [11].

3. Вакцинация пациентов с РС

В настоящее время не существует официальных рекомендаций касательно вакцинации пациентов, страдающих РС. Решение об иммунизации больных зависит в основном от таких факторов, как эпидемиологическая обстановка и лечение с использованием иммуномодулирующей или иммуносупрессивной терапии [13]. В целом вакцинация у иммунокомпрометированных лиц, а также у больных на иммуносупрессивной терапии не противопоказана. Существует ряд ключевых рекомендаций, которые являются универсальными и не зависят от основного заболевания. В частности, инактивированные вакцины могут применяться практически без ограничений. Однако существует определенная настороженность в отношении живых вакцин [14]. При плановом проведении иммуносупрессивной терапии активная иммунизация должна быть организована до начала лечения. Необходимо ввести живые вакцины не менее чем за 4 нед до старта терапии, а инактивированные — за 2 нед. Ежегодная иммунизация против гриппа рекомендована пациентам старше 6 мес, за исключением тех, у кого крайне низкая вероятность иммунного ответа. Вакцинация против ветряной оспы и опоясывающего лишая не проводится у пациентов с тяжелым иммунодефицитом [15]. Кроме того, существуют отдельные показания для активной иммунизации в зависимости от нозологии, сопровождающейся иммунокомпрометированным состоянием. В настоящее время опыт вакцинации пациентов, страдающих РС, значительно ограничен. В целом нет данных, которые бы подтверждали связь прививки с обострением РС. Однако любой невакцинированный пациент находится в группе риска развития соответствующего инфекционного заболевания, особенно на фоне иммуносупрессивной терапии [16].

Учитывая средний возраст дебюта РС, большинство пациентов, вероятнее всего, являются привитыми, согласно Национальному календарю. В связи с этим предметом особого интереса является именно догоняющая вакцинация, а также вакцинопрофилактика взрослых [17]. Догоняющая вакцинация — это процесс вакцинации лиц, не привитых в календарные сроки [18]. Кроме того, существует новая стратегия ВОЗ, концепцией которой является «вакцинация на протяжении всей жизни» [19]. Она нацелена на достижение успехов от эффективной профилактической технологии независимо от возраста [20].

В настоящее время не установлена связь между развитием РС и вакцинацией [21]. Ранее в одном из исследований по изучению безопасности прививки против гепатита B было отмечено увеличение частоты случаев РС. Данная кампания проводилась во Франции в период с 1995 по 1997 г. с использованием рекомбинантной вакцины [22]. Позднее множество клинических исследований во всем миру опровергло эту связь [21]. Изучалась безопасность в отношении развития РС таких вакцин, как противостолбнячная, противогриппозная и папилломавирусная, однако связи не было установлено [23].

Несмотря на отсутствие специальных рекомендаций и практики массовой вакцинации пациентов с РС, нередко вопрос о проведении иммунизации у такого больного решается индивидуально. В каждом конкретном случае необходимо взвесить риски от возможного развития заболевания и пользу от прививки. Например, у больных, получающих финголимод, рекомендовано рассмотреть вопрос о вакцинации против ветряной оспы при отсутствии специфических антител. В этом случае риск развития тяжелого течения болезни значительно перевешивает потенциальные нежелательные явления активной иммунизации [14, 15, 24]. По результатам проведенных исследований, применение живой вакцины против вируса ветряной оспы является безопасным у пациентов с РС. На фоне проведения иммунизации развивается адекватный иммунный ответ. Уровень защитных антител в результате вакцинации не зависит от возраста больного, стажа основного заболевания и степени инвалидизации [25].

В настоящее время известно, что существует высокая вероятность низкого ответа на вакцинацию против гриппа у пациентов с РС по сравнению с группой контроля [26]. Тем не менее у больных, получающих интерферон бета, не отмечено снижение протективного уровня антител по сравнению с контролем [27]. Кроме того, сам препарат обладает противовирусным действием, что обеспечивает дополнительный защитный эффект [27]. Снижение иммунного ответа на введение противогриппозных вакцин возможно на фоне терапии глатирамера ацетатом, финголимодом, терифлуномидом, натализумабом и митоксантроном. Однако проведенные исследования не позволяют сделать однозначные выводы. Снижение защитного уровня антител наблюдалось в разные временные промежутки (через 3, 6 мес и т.д.) на фоне применения различных лекарственных препаратов. Кроме того, в проведенных исследованиях состав использованных вакцин значительно отличался. В связи с этим в настоящее время невозможно сделать однозначные выводы о том, какой вакцинальный препарат является предпочтительным при конкретной схеме лечения [26, 28].

У пациентов, получающих окрелизумаб, отмечается снижение уровня защитных антител через 12 нед при активной иммунизации против гриппа, столбняка и пневмококковой инфекции по сравнению с группой пациентов, получавших интерферон бета. На фоне применения финголимода возможно снижение иммунного ответа через 3 нед при введении бустерной дозы противостолбнячной вакцины [29]. Тем не менее не исключена возможность достижения адекватного уровня антител [16].

Однако не все варианты терапии РС могут приводить к снижению иммунного ответа на вакцинацию. Например, в пилотном исследовании с использованием алемтузумаба был выявлен достаточный уровень антител после иммунизации против дифтерии, столбняка, полиомиелита, гемофильной палочки, менингококка (конъюгированной вакцины) и пневмококка (полисахаридной вакцины). Таким образом, было подтверждено, что пациенты, получающие данный препарат, имеют сохранный иммунный ответ. В связи с этим вакцинация может быть дополнительным инструментом для профилактики инфекционных болезней у данной категории больных [30].

Кроме того, в ходе постмаркетингового наблюдения за такими препаратами, как финголимод и алемтузумаб, был выявлен рост заболеваемости вирусными бородавками, а также повышение частоты дисплазии шейки матки [31, 32]. В группе пациентов, получавших терапию алемтузумабом, распространенность вируса папилломы человека в цервикальном канале составила 2%. В данном случае существует риск развития злокачественных новообразований шейки матки [33]. По этой причине женщинам, получающим терапию, рекомендовано проведение ежегодного скрининга [33]. Кроме этого, пациентам может быть дополнительно рекомендована вакцинация против папилломавирусной инфекции [31].

4. Вакцинация против новой коронавирусной инфекции и РС

В современном мире актуальным является вопрос о вакцинации против новой коронавирусной инфекции. В настоящее время в различных странах в клинической фазе исследований находится 69 вакцин. Дополнительно 181 препарат проходит доклиническую фазу испытаний [34]. Некоторые прививки уже применяются у пациентов с РС. В первую очередь это вакцины на основе матричной РНК производства компаний «Moderna» и «Pfizer-BioNTech», а также векторные вакцины от «Oxford-AstraZeneca» и «Janssen». Согласно американским рекомендациям Национального общества РС, вакцины производства «Moderna», «Pfizer-BioNTech» и «Janssen» являются безопасным и рекомендованы для применения у больных. В целом их использование возможно независимо от получаемой патогенетической терапии, однако некоторые препараты могут снижать эффективность вакцинации [35].

В Великобритании пациенты, страдающие РС, также являются приоритетной группой и рекомендованы к вакцинации в первую очередь. Проведение активной иммунизации возможно без прерывания основного курса терапии, за исключением определенных частных случаев. Рекомендовано использование вакцин производства компаний «Pfizer-BioNTech» и «Oxford-AstraZeneca». Важно отметить, что рекомендация по применению конкретных иммунопрепаратов в настоящее время зависит в первую очередь от их доступности в странах [36].

В Российской Федерации зарегистрированы и доступны к использованию 3 иммунопрепарата. Гам-КОВИД-Вак является векторной двухкомпонентной вакциной. Первая доза включает в себя рекомбинантные аденовирусные частицы 26-го серотипа, а вторая — 5-го серотипа. Оба компонента содержат ген белка S вируса SARS-CoV-2¹. Второй доступной вакциной является ЭпиВакКорона, которая представляет собой химически синтезированные пептидные антигены трех фрагментов S-белка вируса SARS-CoV-2, конъюгированные с белком-носителем. Данная прививка содержит адъювант (гидроксид алюминия) для усиления иммунного ответа². Третьей разработанной вакциной является КовиВак Центра им. М.П. Чумакова, которая представляет собой инактивированный цельновирионный иммунопрепарат [34]. Важным является вопрос безопасности вакцинации для пациентов, страдающих РС и получающих таргетную терапию. Выбор прививки будет напрямую зависеть от уровня ее эффективности [37]. Все зарегистрированные в настоящий момент в РФ вакцины являются перспективными кандидатами для вакцинопрофилактики пациентов, страдающих РС. Данное заболевание не является абсолютным противопоказанием для проведения вакцинации. Тем не менее в настоящее время все существующие вакцины против новой коронавирусной инфекции следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями центральной нервной системы^{1, 2}.

Заключение

Таким образом, не установлено связи между возникновением и/или обострением РС и вакцинацией. Пациенты, страдающие РС, в целом имеют хорошую переносимость иммунизации независимо от используемого вакцинального препарата. Больные РС могут иметь сниженный ответ на вакцинацию, тем не менее часто достигают достаточного уровня защитных антител. Пациентам, получающим финголимод, может быть рекомендована вакцинация против ветряной оспы из-за высокого риска тяжелого течения заболевания. Пациентам с обострением РС рекомендуется отложить вакцинацию до купирования обострения заболевания и стабилизации неврологического статуса не менее 30 дней. Для введения инактивированной вакцины пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, прерывать ее не рекомендуется. Для оптимизации иммуногенности живой аттенуированной вакцины против опоясывающего герпеса у наивных пациентов иммунизацию следует проводить не менее чем за 2—4 нед до начала иммуносупрессивной терапии. Для определения времени начала иммуносупрессивной терапии наивным пациентам, вакцинированным живыми аттенуированными вакцинами, необходимо учитывать продолжительность виремии после иммунизации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Инструкция по применению. Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2.

² Инструкция по применению. ЭпиВакКорона Вакцина на основе пептидных антигенов для профилактики COVID-19. 2021.