Всемирная организация здравоохранения 11 марта 2020 г. объявила вспышку COVID-19 пандемией. С этого момента, пожалуй, самой актуальной проблемой стало изменение образа жизни жителей России и всего мира на длительное время из-за коронавирусной инфекции, повлекшей за собой соматические, психологические и поведенческие последствия. Страх перед болезнью, самоизоляция/карантин, снижение качества жизни резко повысили уровень стресс-связанных расстройств среди населения.

Для понимания влияния пандемии (как мощного хронического стрессора) на здоровье необходимо помнить, что в ответ на любое стрессорное воздействие развиваются четыре основных общебиологических эффекта:

1. Кровоток перераспределяется от кожи, кишечника и других органов к мышцам и мозгу.

2. Глюкоза и жирные кислоты мобилизуются из депо в кровеносное русло для обеспечения доступной энергии.

3. Повышается уровень бдительности через обострение сенсорных процессов, таких как зрение и слух.

4. Уменьшается эффективность работы иммунной системы и восстановительных процессов, а также изменяется работа внутренних органов.

Перечисленные эффекты играют важную положительную роль во время экстренных стрессовых ситуаций, когда требуется мобилизация ресурсов, чтобы справиться с воздействием стрессоров. Но данные эффекты начинают представлять риск для здоровья, если они поддерживаются в течение длительного периода, как в случае с пандемией, случаются часто или с высокой интенсивностью, приводя к развитию соматических, поведенческих и психологических расстройств [1].

В ситуациях острого стресса, когда развивается адекватная адаптация и происходит поддержание гомеостаза, реализуется аллостатическое регулирование (аллостаз). Длительно сохраняющийся стресс повреждает механизмы саморегуляции организма, что приводит к нарушениям биоритмов (сон и бодрствование, суточные колебания уровня гормонов, ритмов дыхания и сердцебиения, проницаемости различных тканевых барьеров), угнетению иммунной системы и подавлению неспецифических защитных реакций. Дистресс и последующая депрессия и тревога ослабляют иммунитет и осложняют течение и прогноз любых соматических заболеваний, включая инфекционные [2, 3].

Кроме внутренних механизмов адаптации к стрессу огромное значение имеет поведение человека и психологическая реакция на болезнь. В результате пандемии COVID-19 была актуализирована так называемая поведенческая иммунная система (the behavioral immune system), которая играет важную роль как в развитии, так и при выходе из пандемии. Поведенческая иммунная система может срабатывать неправильно в условиях «инфодемии» (переизбыток информации в социальных сетях и СМИ) и представляет серьезный риск для психического здоровья населения во время эпидемии. Поэтому ключевым моментом снижения уровня психосоциального напряжения населения в условиях самоизоляции/карантина или более мягких ограничительных мероприятий было и есть донесение достоверной информации о короновирусной инфекции [4]. Поведенческая иммунная система — это набор психологических и поведенческих механизмов, позволяющих организму человека, с одной стороны, опознавать инфекции, вредные вещества или среды, где могут быть болезнетворные микроорганизмы, с другой, проявить профилактическое поведение для предотвращения заболеваний, в частности, избежать контакта с этими объектами. Люди могут испытывать отрицательные эмоции (например, брезгливость, отвращение, беспокойство и др.) и демонстрировать негативную когнитивную оценку для самозащиты. Столкнувшись с потенциальной угрозой заболевания, люди склонны развивать избегающее поведение (например, прекращать контакты с теми лицами, симптомы которых, напоминают пневмонию) и строго соблюдать социальные нормы (например, социальное дистанцирование) [5].

Психологическая реакция человека с подтвержденным диагнозом или подозрением на COVID-19 может проявляться в том, что люди могут испытывать [6]:

— страх перед тяжестью и последствиями болезни;

— одиночество, отрицание, беспокойство, депрессию, бессонницу и отчаяние, что может снизить приверженность лечению;

— повышенный уровень агрессии и риск самоубийства;

— беспокойство из-за неуверенности в состоянии их здоровья и страдать от развития обсессивно-компульсивных симптомов, таких как повторная проверка температуры и стерилизация.

На социальном уровне строгий карантин и обязательная политика отслеживания контактов со стороны органов здравоохранения вызывает социальное неприятие, финансовые потери, дискриминацию и стигматизацию, а ограниченные знания о COVID-19 и тревожные новости вызывают беспокойство и страх в обществе [6]. По результатам анализа ранних последствий эпидемии COVID-19 установлено, что отрицательные эмоции (например, тревога, депрессия и возмущение) усиливались с течением времени, повышалась чувствительность к социальным рискам, в то время как количество положительных эмоций (например, ощущение счастья) и удовлетворенность жизнью уменьшились. Люди больше заботились о своем здоровье и семье, но меньше об отдыхе [7].

Основные психические нарушения, возникающие при стрессе [8], включают:

— тревожные расстройства, в том числе посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), паническое расстройство, агорафобию, социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство;

— депрессии различной степени выраженности;

— «синдром выгорания», в том числе и профессионального с эмоциональным истощением и редукцией персональных достижений;

— конверсионные реакции, которые могут проявляться, например, в виде острой слепоты, паралича конечности.

Из всех представленных нарушений, необходимо особо выделить тревожные расстройства. В целом на тревогу и неврастению приходится одно из трех обращений в общетерапевтической практике. В России у пациентов общесоматической выборки превалируют соматоформные, аффективные и тревожно-фобические состояния (28,1, 26,2 и 20,2% соответственно [9]).

Значимое увеличение тревожных расстройств в последние полвека обусловлены двумя причинами:

— увеличением социальной угрозы (гражданские преступления, внутренние региональные конфликты и террористическая активность);

— снижением социальной зависимости и межличностной привязанности среди населения, о чем свидетельствует социальная изоляция пожилых людей и одиночество детей, в семьях которых оба родителя на работе, отсутствие «живого» контакта среди людей (замена его социальными сетями).

Тревога является наиболее частым последствием как экстремальных, так и затянувшихся хронических стрессов. Чувство тревоги в период стресса могут испытывать и здоровые люди. При этом нормальная (физиологическая) тревога обусловлена внешними факторами, связана с угрожающей ситуацией и усиливается адекватно ей в условиях субъективной значимости выбора, при недостатке информации или дефиците времени.

В КНР при ситуации пандемии COVID-19 симптомы выраженной тревоги отмечались у 30% населения, депрессии — у 17%, а травматические стрессовые симптомы — у 35% [10] и чаще наблюдались у женщин и учащейся молодежи [11].

Хронический или экстремальный стрессы способствуют формированию патологической тревоги, которая всегда приводит к подавлению (истощению), а не усилению адаптационных возможностей организма.

Перманентная тревога представляет собой стойкую и чрезмерную тревогу и беспокойство, сопровождается жалобами, характерными для психовегетативного синдрома, а также может быть пароксизмальной, проявляясь паническими атаками. Паническая атака — это необъяснимый мучительный для больного приступ страха или тревоги в сочетании с различными вегетативными (соматическими) симптомами. Это частый вариант эпизодической патологической тревоги, который может появляться на фоне перманентной тревоги.

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) возникает как отсроченный или затянувшийся ответ на стрессовое событие (краткое или продолжительное) исключительно угрожающего или катастрофического характера, которое может вызвать глубокий стресс почти у каждого.

Предрасполагающие факторы, такие как личностные особенности (компульсивность, астеничность) или нервное заболевание в анамнезе, могут снизить порог для развития синдрома или усугубить его течение, но они никогда не являются необходимыми или достаточными для объяснения его возникновения.

Введенный в США карантин привел к существенному стрессу среди населения, и его длительность коррелировала с развитием симптомов ПТСР [12]. Симптомы фрустрации, страха, чувство одиночества, социальная отгороженность и отчуждение, разочарование и бесперспективность, ожидание угрозы, оживление негативных переживаний из прошлой жизни (флэшбеки), яркие образные представления о собственном заражении коронавирусной инфекцией, ночные кошмары, бессонница, раздражительность и вспышки гнева, домашнее насилие, поведение избегания, иррациональные поступки, включая покупку оружия и военной амуниции и импульсивные решения бегства из находящихся на карантине населенных пунктов — вот неполный список симптомов ПТСР, массово наблюдающихся в США в период эпидемии COVID-19 [13] и являющихся значимыми факторами риска для развития хронического ПТСР [14].

Онлайн-скрининг по нескольким специальным шкалам и опросникам среди более 18 000 человек в Италии в период эпидемического пика COVID-19 с 26 марта по 5 апреля 2020 г., т.е. уже находящихся на карантине в течение 3—4 нед, обнаружил, что клинически значимые симптомы ПТСР наблюдались у 37% опрошенных, выраженного стресса — у 22,8%, расстройства адаптации — у 21,8%, тревоги — у 20,8%, депрессии — у 17,3% и бессонницы — у 7,3% респондентов [15].

Для установления нефизиологической стрессорной реакции необходимо выявлять в жалобах пациента ранние предупредительные сигналы тревоги, которые по своей природе могут быть хроническими (из-за неразрешенных эмоций и чувств, связанных со стрессовыми событиями или психотравмами, произошедшими ранее за несколько месяцев или лет) либо эпизодическими (более свежие и специфические стрессорные события или психотравмы). К ним относятся: нарушения сна (инсомния), снижение способности к сосредоточению и концентрации внимания, общая слабость и раздражительность, мышечное напряжение и боль, учащенное сердцебиение, проблемы с желудочно-кишечным трактом.

Среди указанных симптомов определющим является сон — жизненно важный процесс для поддержания гомеостаза и качества жизни человека. Хорошее качество сна влияет на самочувствие и психическое здоровье. Исследования последнего десятилетия подтверждают, что нарушения сна оказывают выраженное влияние на риск инфекционных заболеваний, возникновение и прогрессирование ряда соматических заболеваний, а также частоту депрессии [16].

Сон значительно влияет на регуляцию настроения, концентрацию внимания, память, температуру тела и другие процессы, а также является важным регулятором иммунных реакций. Таким образом, недостаток сна может негативно сказаться на иммунитете, увеличивая вероятность заболеваний. Было показано, что более высокая восприимчивость к простуде связана с более короткой продолжительностью сна [17]. Недостаточный сон также может иметь сильное негативное влияние на повседневное поведение и, как следствие, на психическое здоровье [18]. Однако избыточный сон тоже вреден. Помимо того, что он связан с метаболическими расстройствами, избыточный сон (более 10 ч в день) приводит к недостаточному воздействию солнечного света и связан с более низкими уровнями циркулирующего запаса 25-гидроксивитамина D (25OHD) [19]. Витамин D и его метаболиты активно связаны с иммунной регуляцией, а его дефицит связан с увеличением патологии, такой как инфекции, аутоиммунные, аллергические заболевания [20].

Изменения в распорядке дня, которые встречались повсеместно на самоизоляции и/или карантине, способствуют изменению продолжительности сна, повышая вероятность ухудшения качества сна. Кроме того, расхождения между системой эндогенного циркадного ритма и 24-часовым циклом окружающей среды, которые очень часто встречаются у тех, кто работает посменно или часто меняет распорядок дня, что в период изоляции коснулось большей части населения, является фактором риска сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний, связан с повышением уровня артериального давления и маркеров воспаления [21].

Проблемы со сном сопутствуют ограничительным мерам в период пандемии. Так, в исследовании, проведенном ранее с участием американских солдат в Западной Африке в 2014 г. во время вспышки лихорадки Эбола, помещенных на карантин, 29,8% сообщили о проблемах со сном [22].

Сон играет уникальную роль в поддержании иммунитета, и при снижении качества сна снижается реакция на вакцины и повышается уязвимость к инфекционным заболеваниям [16]. Пандемия COVID-19 способствовала усилению беспокойства и стресса в социуме, что также влияло на качество сна, нарушая его, тем самым приводя к дезрегуляции воспалительных и противовирусных реакций.

Так, установлено, что у лиц, страдающих синдромом хронической усталости с плохим качеством сна, более высокий уровень утомляемости, нарушение повседневной деятельности, повышение уровня провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1 TN, TNF-α и ИЛ-6) [23]. Исследования с малым количеством сна (<6 ч) выявили снижение в их крови числа T-лимфоцитов, более низкую активность естественных киллеров, более короткую длину теломер T-клеток и увеличение уровня воспалительных маркеров (C-реактивный белок и ИЛ-6) [24]. По сравнению с людьми, которые спали от семи до восьми часов в день, те, кто спал менее пяти часов, чаще сообщали о ринофарингите и остром бронхите [25].

Качество сна у лиц, которые были на самоизоляции, в значительной степени пострадало. Исследования свидетельствуют о том, что тревога связана со стрессом и снижением качества сна, а тревога и стресс людей на изоляции были на высоком уровне, при этом качество сна низким [26]. Исследователи в Китае, изучающие состояние психического здоровья около 1250 медицинских работников, лечивших пациентов с коронавирусом, выявили, что у 50,4% была депрессия, у 44,6% — тревога, 34,0% страдали от инсомнии и 71,5% сообщили о высоком уровне стресса [27]. Кроме того, нарушения сна связаны с суицидальным поведением и являются самостоятельным фактором риска суицидальных мыслей, попыток и самоубийств. Коррекция нарушений сна имеет жизненно важное значение и снижает симптомы психических расстройств и суицидальности. Распознавание и лечение инсомнии особенно важно во время стрессовых ситуаций, таких как эпидемия COVID-19, поскольку это может значительно снизить количество самоубийств [28].

Стресс-связанные расстройства корректируются при помощи современной психотропной терапии, которая направлена на восстановление баланса нейромедиаторов на разных уровнях структурно-функциональной организации головного мозга. Бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ноотропы, метаболики, сосудистые препараты, витамины оказались малоэффективными для купирования последствий стресса — тревоги и/или депрессии. Однако они используются для симптоматического лечения и создают условия для лучшей реализации эффекта основной психотропной терапии.

К современным эффективным средствам относятся: анксиолитики, антидепрессанты, нейролептики, препараты, определяющие работу NMDA-рецептора.

Хотелось бы остановиться на антидепрессантах как на психотропных препаратах с широким спектром не только антидепрессивной, но и противотревожной активности (в отличие от анксиолитиков и транквилизаторов, которые не влияют на симптомы депрессии). Антидепрессанты могут эффективно купировать симптомы стресс-связанных расстройств, особенно если их применять в комбинации с психотерапией.

В настоящее время известно, что наиболее мощное влияние оказывают трициклические антидепрессанты (ТЦА), однако они характеризуются негативным лекарственным взаимодействием и широким спектром побочных эффектов, включающих снижение секреции бронхиальных желез, угнетение кроветворения, эозинофилию, ортостатическую гипотензию, проаритмогенный эффект, нарушение проводимости, синусовую тахикардию, снижение сократимости миокарда, гиперсекрецию пролактина, гипогликемию, сексуальные расстройства, атонию мочевого пузыря, увеличение веса, снижение секреции слюнных желез, ослабление перистальтики кишечника, гепатотоксическое действие, снижение активности кислотно-пептического действия. Поэтому ТЦА не рекомендуются к назначению пациентам с цереброваскулярными и нейродегенеративными заболеваниями, а также пациентам с соматической патологией (сердечно-сосудистыми заболеваниями, болезнями печени и почек, сахарным диабетом). При необходимости назначения ТЦА интернист должен обсудить тактику лечения с психиатром.

К современным средствам первого выбора для лечения как патологической тревоги, так и депрессии относятся СИОЗС [29]. Они рекомендованы к широкому применению и имеют преимущества перед ТЦА, обладая клиническим эффектом (противотревожный, антидепрессивный, антипанический, анальгетический), и лишены большинства побочных эффектов ТЦА. Спектр побочных эффектов СИОЗС ограничивается гипогликемией, сексуальными расстройствами, снижением веса, снижением секреции слюнных желез. Есть риск обострения тревоги, усиления перистальтики кишечника, тошноты, других диспептических расстройств в течение первых нескольких недель лечения, нивелировать которые можно приемом препарата после полноценного приема пищи и назначением противотревожных препаратов коротким курсом.

Если говорить о применении антидепрессантов в период пандемии коронавирусной инфекции, необходимо отметить СИОЗС флувоксамин. Он обладает выраженной лизосомотропной активностью, а также способностью ингибировать функциональную активность кислой сфингомиелиназы, которые признаются потенциально полезными для лечения инфекции COVID-19 [30]. Кроме того, применение флувоксамина для лечения инфекции COVID-19 объясняется тем, что вирус SARS-CoV-2 способен проникать в различные клетки организма, особенно в нейроны и глиальные клетки ЦНС, при помощи связывания с поверхностными сигма-1 рецепторами (механизма, альтернативного связыванию с его «обычным» сайтом проникновения — белком ангиотензин-превращающего фермента изотипа 2 (ACE2) [31], а флувоксамин является самым мощным из клинически доступных агонистов сигма-1 рецепторов [32, 33]. Кроме того, показано, что в экспериментах на животных сигма-1 агонисты, и в первую очередь флувоксамин, эффективно уменьшают системное и местное воспаление, ограничивают секрецию воспалительных цитокинов и предотвращают развитие «цитокинового шторма», уменьшая тем самым вероятность неблагоприятного исхода при экспериментальном сепсисе. Потенциальная эффективность флувоксамина в лечении инфекции COVID-19 может объясняться также тем, что он клинически значимо ингибирует катаболизм в печени как эндогенного, так и экзогенного (принимаемого перорально) мелатонина и значительно повышает концентрацию мелатонина в плазме крови [34]. Положительное влияние перорально назначаемого мелатонина на течение и COVID-19, и ряда других вирусных инфекций, например гриппа, связывают с мощными антиоксидантными, антисвободнорадикальными, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами этого вещества. Поэтому способность флувоксамина значительно повышать концентрацию эндогенного мелатонина в плазме крови и увеличивать биодоступность экзогенного перорально принимаемого мелатонина может быть выгодным свойством именно этого препарата при лечении пациентов с COVID-19 [35—37].

Первое пилотное исследование эффективности и безопасности флувоксамина в лечении коронавирусной инфекции было проведено в США [38]. Это двойное слепое плацебо-контролируемое, рандомизированное клиническое исследование (РКИ), задачей которого было выяснить, может ли флувоксамин, назначаемый в качестве раннего средства лечения пациентам с легким течением инфекции COVID-19, уменьшить вероятность перехода этого заболевания в более тяжелую форму. В это РКИ включались взрослые амбулаторные пациенты обоего пола (от 18 лет, без ограничения сверху по возрасту) с подтвержденной методом ПЦР инфекцией вирусом SARS-CoV-2, у которых наблюдались легкие симптомы COVID-19 в течение как минимум 7 дней, предшествующих рандомизации. В этом РКИ приняли участие 152 взрослых амбулаторных пациента, средний возраст участников составлял 46 лет. В общей сложности 80 пациентов попали в группу флувоксамина, и 72 пациента — в группу плацебо. Желаемая конечная доза флувоксамина 300 мг/сут была выбрана, исходя из доступных в литературе данных об аффинности флувоксамина in vitro к человеческим сигма-1 рецепторам и о степени занятости этих рецепторов in vivo при приеме различных доз флувоксамина, по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Прием флувоксамина в дозе 300 мг в сутки продолжался 15 дней. Клиническое ухудшение определялось как проявление одышки, вынужденная госпитализация пациента по поводу одышки или по поводу развития пневмонии, снижение насыщения артериальной крови кислородом при дыхании атмосферным воздухом ниже 92% или появление необходимости в дополнительной кислородной поддержке для обеспечения насыщения крови кислородом на уровне 92% и выше. Авторы показали, что ухудшение клинического течения COVID-19 не наблюдалось ни у одного из 80 пациентов в группе флувоксамина (0%). В то же время оно отмечалось у 6 (8,3%) из 72 пациентов в группе плацебо.

И еще одно недавнее исследование подтверждает эффективность флувоксамина в лечении коронавирусной инфекции. В него вошли 65 пациентов, получавшие флувоксамин (50 мг два раза в день), и 48 контрольной группы. Частота госпитализации ИВЛ или смертности составила 0% при приеме флувоксамина и 12,5% (6 из 48) в группе контроля. Через 14 дней симптомов не было ни у одного пациента основной группы, остаточные симптомы сохранялись и через 14 дней заболевания у 60% (29 из 48) группы контроля [39]. Таким образом, малые дозы флувоксамина оказались столь же эффективны в лечении COVID-19 (100 мг в сутки), также как и большие его дозы — 300 мг в сутки (см. рисунок).

Исследование эффективности и безопасности флувоксамина в лечении коронавирусной инфекции.

Study of the efficacy and safety of fluvoxamine in the treatment of coronavirus infection.

Авторы исследований подчеркивают значительную экономическую выгоду от предлагаемого метода терапии, поскольку в исследовании использовались дженерики флувоксамина.

В России зарегистрировано 2 флувоксамина, наиболее доступным является препарат «Рокона». Препарат производится из субстанции компании «Синтон», производимой в Чехии.

Наш опыт применения препарата «Рокона» позволяет говорить о сопоставимой клинической эффективности и переносимости в сравнении с оригинальным препаратом.

Но упоминая флувоксамин при лечении коронавирусной инфекции, нельзя также забывать его основное клиническое действие — антидепрессивное, противотревожное, антистрессовое, поскольку показано, что депрессия, тревога и хронический стресс сами по себе являются независимыми факторами риска тяжелого течения инфекции COVID-19.

До сих пор определение продолжительности курсового лечения стресс-связанных расстройств не теряет своей актуальности. Это связано с недостатком информации об оптимальном сроке лечения и отсутствием стандартов длительности терапии пациентов с проявлениями хронического стресса и его последствий. Важно, что короткие курсы длительностью 1—3 месяца чаще приводят к последующему обострению, чем длительные (6 и более мес). Учитывая подобные сложности, для практикующего врача рекомендована следующая схема терапии:

— через 2 нед от начала использования полноценной терапевтической дозы СИОЗС необходимо оценить начальную эффективность и наличие побочных эффектов от лечения. В этот период возможно применение «бензодиазепинового» или «нейролептического моста», а также препаратов, модулирующих активность NMDA-рецепторов;

— при хорошей и умеренной переносимости, а также при признаках положительной динамики в состоянии пациента необходимо продолжить терапию до 12 нед. В этот период обязательно обучение базовым навыкам стрессоустойчивости;

— через 12 нед следует решать вопрос о продолжении терапии или поиске альтернативных методов.

Целью терапии является достижение ремиссии с отсутствием симптомов тревоги (и/или депрессии) и возвращением к состоянию до начала заболевания. Например, в большинстве рандомизированных контролируемых исследований за абсолютный критерий ремиссии принят балл по шкале Гамильтона ≤7. В свою очередь, для пациента наиболее важным критерием ремиссии является субъективное улучшение настроения, появление оптимистического настроя, уверенности в себе и возвращение к нормальному уровню социального и личностного функционирования, свойственному данному человеку до начала заболевания. Таким образом, если пациент все еще отмечает остаточные симптомы тревоги или депрессии, врачу необходимо приложить дополнительные усилия для достижения поставленной задачи.

Отмена базисного психотропного препарата зависит в первую очередь от психологического настроя пациента. Она может происходить резко, так называемый «обрыв» лечения. Однако при наличии у больного страха перед прекращением длительной терапии сам факт отмены препарата может вызвать ухудшение состояния. В подобных ситуациях рекомендуют постепенную отмену (градуированная отмена) или перевод пациента на «мягкие» анксиолитики [29].

Таким образом, пандемия COVID-19 значимо повлияла на количество стресс-связанных расстройств среди населения через нарастание уровня тревоги, хронического стресса, ухудшение качества сна, что повлекло за собой ухудшение психического и соматического здоровья в целом и качества жизни населения [40]. В условиях пандемии SARS-CoV-2 флувоксамин следует рассматривать как антидепрессант первого выбора у пациентов с депрессией или невротическими расстройствами, поскольку потенциальная польза от его применения может распространяться дальше лечения основного заболевания, в связи с его способностью предупреждать осложнения COVID-19 при ранней терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.